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Método de ação:
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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 05.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
Comprimidos revestidos por película, de libertação imediata em quatro potências : 12,5 mg, 25 mg, 50 mg e 100 mg de cloridrato de milnacipran.
Os comprimidos de 12,5 mg são redondos, azuis, "F" em um lado, "L" no verso;
Os comprimidos de 25 mg são redondos, brancos, "FL" em um lado, "25" no verso;
Os comprimidos de 50 mg são ovais, brancos, "FL" em um lado, "50" no verso ;
Os comprimidos de 100 mg são ovais, rosa, "FL" em um lado, "100" no verso.
Armazenamento e manuseio
Comprimidos de 12,5 mg
Comprimidos revestidos por película, azuis, redondos, com a gravação "F" um lado e "L" no verso
Garrafas de 60 : NDC 0456-1512-60
Dose da unidade 10X10 : NDC 0456-1512-63
Comprimidos de 25 mg
Comprimidos brancos, redondos e revestidos por película, com a gravação “FL” um lado e "25" no verso
Garrafas de 60 : NDC 0456-1525-60
Dose da unidade 10X10 : NDC 0456-1525-63
Comprimidos de 50 mg
Comprimidos brancos, de forma oval, revestidos por película, com a gravação "FL" de um lado e "50" no verso
Garrafas de 60 : NDC 0456-1550-60
Dose da unidade 10X10 : NDC 0456-1550-63
Comprimidos de 100 mg
Comprimidos revestidos por película, cor de rosa, de forma oval, com a gravação "FL" de um lado e "100" no verso
Garrafas de 60 : NDC 0456-1510-60
Dose da unidade 10X10 : NDC 0456-1510-63
Pacote de titulação
Pacote de titulação de 4 semanas: NDC 0456-1500-55
Embalagem blister contendo 55 comprimidos: 5 x 12,5 mg comprimidos, comprimidos de 8 x 25 mg e comprimidos de 42 x 50 mg.
Armazenamento
Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (entre 59 ° F e 86 ° F).
Distribuído por: Forest Pharmaceuticals, Inc. Subsidiária of Forest Laboratories, LLC. St. Louis, MO 63045 EUA. Revisado: janeiro de 2015
Savella é indicado para o manejo da fibromialgia. Savella não é aprovado para uso em pacientes pediátricos.
Savella é administrado por via oral com ou sem alimentos. Tomando Savella com alimentos pode melhorar a tolerabilidade do medicamento.
Dosagem recomendada
A dose recomendada de Savella é de 100 mg / dia (50 mg duas vezes ao dia).
Com base na eficácia e tolerabilidade, a dosagem pode ser titulada de acordo com o seguinte cronograma :
Dia 1 : 12,5 mg uma vez
Dias 2-3 : 25 mg / dia (12,5 mg duas vezes ao dia)
Dias 4-7 : 50 mg / dia (25 mg duas vezes ao dia)
Após o dia 7 : 100 mg / dia (50 mg duas vezes ao dia)
Com base na resposta individual do paciente, a dose pode ser aumentado para 200 mg / dia (100 mg duas vezes ao dia).
Doses acima de 200 mg / dia não foram estudadas.
Savella deve ser afunilado e não interrompido abruptamente após uso prolongado.
Pacientes com Insuficiência Renal
Nenhum ajuste posológico é necessário em pacientes com leveza insuficiência renal.
Savella deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada.
Para pacientes com insuficiência renal grave (indicada por uma depuração estimada de creatinina de 5-29 mL / min), a dose de manutenção deve ser reduzido em 50% para 50 mg / dia (25 mg duas vezes ao dia).
Com base na resposta individual do paciente, a dose pode ser aumentado para 100 mg / dia (50 mg duas vezes ao dia).
Savella não é recomendado para pacientes com estágio final doença renal.
Pacientes com Insuficiência Hepática
Nenhum ajuste posológico é necessário para pacientes com compromisso hepático. Como em qualquer medicamento, deve-se ter cautela nos pacientes com compromisso hepático grave.
Interrompendo Savella
Sintomas de abstinência foram observados em ensaios clínicos após a descontinuação do milnacipran, como acontece com outras serotoninas e inibidores da recaptação de noradrenalina (SNRIs) e recaptação seletiva de serotonina inibidores (ISRS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a esses sintomas quando interrupção do tratamento. Savella deve ser cônica e não abruptamente descontinuado após uso prolongado.
Mudando um paciente para ou de uma monoamina oxidase Inibidor (MAOI) pretendia tratar distúrbios psiquiátricos
Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar distúrbios psiquiátricos e iniciar o tratamento Savella. Por outro lado, pelo menos 5 dias devem ser permitidos após a parada de Savella antes de iniciar um MAOI destinado a tratar distúrbios psiquiátricos.
Uso de Savella com outros MAOIs, como Linezolid ou Methylene Azul
Não inicie Savella em um paciente em tratamento azul de metileno linezolida ou intravenosa porque há um risco aumentado de síndrome da serotonina. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de a condição psiquiátrica, outras intervenções, incluindo hospitalização, deveriam ser considerado.
Em alguns casos, um paciente já está recebendo Savella a terapia pode exigir tratamento urgente com metileno linezolida ou intravenoso azul. Se alternativas aceitáveis ao azul de metileno linezolida ou intravenoso o tratamento não está disponível e os benefícios potenciais do linezolida ou o tratamento intravenoso de azul de metileno supera os riscos de síndrome da serotonina em um paciente em particular, Savella deve ser interrompida imediatamente e azul de metileno linezolida ou intravenoso podem ser administrados. O paciente deve ser monitorado quanto a sintomas da síndrome da serotonina por 5 dias ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que for vem primeiro. A terapia com Savella pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenoso.
O risco de administrar azul de metileno por rotas não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg / kg com Savella não são claras. O o clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de sintomas emergentes da síndrome da serotonina com esse uso.
Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)
O uso de MAOIs destinados a tratar distúrbios psiquiátricos com Savella ou dentro de 5 dias após a interrupção do tratamento com Savella contra-indicado devido a um risco aumentado de síndrome da serotonina. O uso de Savella dentro de 14 dias após a interrupção de um MAOI destinado a tratar psiquiátricos distúrbios também são contra-indicados.
Iniciando Savella em um paciente que está sendo tratado MAOIs como linezolida ou azul de metileno intravenoso também são contra-indicados devido a um risco aumentado de síndrome da serotonina.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Risco de suicídio
Savella é uma serotonina seletiva e noradrenalina inibidor de recaptação (SNRI), semelhante a alguns medicamentos utilizados no tratamento de depressão e outros distúrbios psiquiátricos.
Pacientes, adultos e pediátricos, com depressão ou outros distúrbios psiquiátricos podem sofrer agravamento da depressão e / ou o surgimento de ideação e comportamento suicidas (suicidalidade) ou incomum mudanças de comportamento, estejam ou não tomando esses medicamentos, e isso o risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios eles mesmos são os preditores mais fortes de suicídio. Houve um preocupação de longa data, no entanto, que antidepressivos, incluindo medicamentos que inibir a recaptação de noradrenalina e / ou serotonina, pode ter um papel induzindo agravamento da depressão e o surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento.
Nos ensaios clínicos controlados por placebo de adultos com fibromialgia, entre os pacientes que tiveram histórico de depressão no tratamento iniciação, a incidência de ideação suicida foi de 0,5% nos pacientes tratados com placebo, 0% em pacientes tratados com Savella 100 mg / dia e 1,3% em pacientes tratado com Savella 200 mg / dia. Nenhum suicídio ocorreu a curto prazo ou ensaios de fibromialgia a longo prazo (até 1 ano).
Análises combinadas de ensaios controlados por placebo a curto prazo de medicamentos usados para tratar a depressão (ISRSs e outros) mostraram que esses medicamentos aumentar o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças adolescentes e adultos jovens (18 a 24 anos) com transtorno depressivo maior (MDD) e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram aumento o risco de suicídio com esses medicamentos em comparação com o placebo em adultos além 24 anos; houve uma redução no risco de suicídio com antidepressivos em comparação placebo em adultos com 65 anos ou mais.
As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de 9 medicamentos usado para tratar a depressão em mais de 4400 pacientes. As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluiu um total de 295 ensaios de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes.
Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas uma tendência a um aumento nos pacientes mais jovens quase todas as drogas estudadas. Havia diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com maior incidência em MDD. O risco de diferenças (droga versus placebo), no entanto, foi relativamente estável dentro dos estratos etários e através das indicações. Essas diferenças de risco (drug-placebo diferença no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados) são fornecido na tabela 1.
Tabela 1: Diferenças de risco (medicamento - placebo) no
número de casos de suicídio, por 1000 pacientes tratados
Faixa etária | Diferença de medicamento-Placebo no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados |
<18 | 14 casos adicionais |
18-24 | 5 casos adicionais |
Diminui em comparação com o placebo | |
25-64 | 1 caso a menos |
≥ 65 | 6 casos a menos |
Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos julgamentos de adultos, mas o número não foi suficiente chegar a qualquer conclusão sobre o efeito das drogas no suicídio.
Não se sabe se o risco de suicídio se estende uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses.
No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão que o uso de antidepressivos podem atrasar a recorrência da depressão.
Todos os pacientes em tratamento com drogas inibindo a deve ser a recaptação de noradrenalina e / ou serotonina para qualquer indicação monitorou adequadamente e observou de perto o agravamento clínico suicídio e mudanças incomuns no comportamento, especialmente durante os poucos iniciais meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose aumenta ou diminui.
Os seguintes sintomas, ansiedade, agitação, pânico ataques, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade acatisia (inquietação psicomotora), hipomania, mania, foram relatadas pacientes adultos e pediátricos em tratamento com medicamentos inibindo a recaptação de noradrenalina e / ou serotonina para transtorno depressivo maior, bem como para outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas. Embora um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas não foi estabelecido, existe preocupação de que tais sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.
Deve-se considerar a alteração da terapêutica regime, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes que possam experiência agravando os sintomas depressivos ou que estão experimentando emergentes suicídio ou sintomas que podem ser precursores do agravamento da depressão ou suicídio especialmente se esses sintomas forem graves ou abruptos no início ou não fizerem parte o paciente está apresentando sintomas.
Se foi tomada a decisão de interromper o tratamento devido ao agravamento dos sintomas depressivos ou suicídio emergente, a medicação deve ser afunilado, o mais rápido possível, mas com reconhecimento abrupto a descontinuação pode produzir sintomas de abstinência.
Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento medicamentos que inibem a recaptação de noradrenalina e / ou serotonina para maior transtorno depressivo ou outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar os pacientes para o surgimento de agitação, irritabilidade, alterações incomuns no comportamento e outros sintomas descrito acima, bem como o surgimento de suicídio, e para denunciá-lo sintomas imediatamente para os profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir observação diária por famílias e cuidadores. As prescrições para Savella devem ser escrito para a menor quantidade de comprimidos consistente com o bom paciente gestão, a fim de reduzir o risco de sobredosagem.
Síndrome da serotonina
O desenvolvimento de um potencialmente fatal a síndrome da serotonina foi relatada com SNRIs e SSRIs, incluindo Savella sozinho, mas particularmente com o uso concomitante de outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol triptofano, buspirona e St. John's Wort) e com drogas que prejudicam metabolismo da serotonina (em particular MAOIs, ambos destinados a tratar distúrbios psiquiátricos e também outros, como linezolida e intravenosa azul de metileno).
Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir estado mental alterações (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), autonômico instabilidade (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial lábil, tontura, diaforese rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões e / ou gastrointestinal sintomas (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados o surgimento da síndrome da serotonina.
O uso concomitante de Savella com MAOIs pretendido tratar distúrbios psiquiátricos é contra-indicado. Savella também não deve ser começou em um paciente que está sendo tratado com MAOIs como linezolid ou azul de metileno intravenoso. Todos os relatórios com azul de metileno fornecidos informações sobre a via de administração envolviam administração intravenosa no intervalo de doses de 1 mg / kg a 8 mg / kg. Nenhum relatório envolveu a administração de azul de metileno por outras vias (como comprimidos orais ou injeção local de tecido) ou em doses mais baixas. Pode haver circunstâncias em que é necessário iniciar tratamento com um MAOI, como linezolida ou azul de metileno intravenoso em a paciente tomando Savella. Savella deve ser descontinuado antes de iniciar tratamento com o MAOI .
Se o uso concomitante de Savella com outros sorotoninérgicos medicamentos incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, buspirona, triptofano e St. O erva de John é clinicamente justificado os pacientes devem estar cientes de um risco potencial aumentado de serotonina síndrome, particularmente durante o início do tratamento e aumentos de dose.
Tratamento com Savella e qualquer serotoninérgico concomitante os agentes devem ser descontinuados imediatamente se os eventos acima ocorrerem e tratamento sintomático de suporte deve ser iniciado.
Pressão sanguínea elevada
Um sangue ambulatorial duplo-cego e controlado por placebo foi realizado um estudo de monitoramento de pressão (ABPM) para avaliar os efeitos de milnacipran (até 200 mg / dia) na pressão arterial em 321 pacientes com fibromialgia. Entre os pacientes com fibromialgia que eram normotensos no início do estudo, uma análise de os achados da pressão arterial demonstraram uma proporção substancialmente maior de Pacientes com salvelação tiveram uma medição hipertensiva da pressão arterial no local Semana 4, 50 mg BID visita em estado estacionário (17,7% [n = 21/119]) e a Semana 7, 100 mg Visita ao estado estacionário do BID (14,3% [n = 15/105]) em comparação com o tratado com placebo pacientes (3,7% [n = 2/54] e 0% [0/49] nas visitas da semana 4 e da semana 7 respectivamente). A hipertensão foi definida como pressão arterial sistólica média (PAS) ≥ 140 mmHg e alteração da linha de base na média SBP ≥ 10 mmHg ou média pressão arterial diastólica (DBP) ≥ 90 mmHg e alteração da linha de base em média DBP ≥ 5 mmHg para o período de 12 horas após a AM estudar a medição do medicamento naquele momento visita. Além disso, 1,9% (4/210) de Savellatreated e 0,9% (1/111) de placebo pacientes interromperam o tratamento para aumentar a pressão arterial.
O risco aumentado de medições da pressão arterial no o alcance hipertenso em pacientes tratados com Savella é suportado por substanciais aumentos nas medições médias de SBP e DBP observadas no estudo ABPM. A tabela 2 mostra que, após o tratamento com Savella 50 mg BID por três semanas em pacientes normotensos no início do estudo, o aumento médio da linha de base foi de 5 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) e na pressão arterial diastólica (PAD). Depois de tratamento adicional com Savella 100 mg BID por duas semanas, o aumento médio de a linha de base no SBP e DBP foi de 6 mmHg. Elevações semelhantes ocorreram Pacientes tratados com Savella que eram hipertensos no início do estudo.
Tabela 2: Alteração média (erro padrão) da linha de base em
Pressão arterial sistólica e diastólica média de 24 horas (mmHg) de Milnacipran ou
Placebo após 4 semanas de tratamento (50 mg duas vezes) e 2 semanas subsequentes de
Tratamento (100mg BID)
Normotensivo | Hipertensivo | |||||
n | Sistólica | Diastólico | n | Sistólica | Diastólico | |
Placebo | 39 | 0 (2) | -1 (1) | 50 | 0 (2) | 0 (2) |
50 mg BID * | 92 | 5 (1) | 5 (1) | 84 | 5 (2) | 4 (1) |
Placebo | 37 | 0 (2) | -1 (1) | 47 | -1 (2) | 0 (1) |
100 mg BID ^ | 82 | 6 (1) | 6 (1) | 80 | 5 (2) | 4 (1) |
* Medições de pressão arterial feitas após 3 semanas de
milnacipran 50mg BID ^ Medições de pressão arterial feitas após 2 semanas de milnacipran 100mg BID |
Padrões semelhantes de pressão arterial emergente do tratamento elevações foram observadas na Fase 3 e estudos clínicos de farmacologia como manifestado por um risco aumentado de nova hipertensão de início ou substancial aumenta no final do estudo as medições da pressão arterial em pacientes com hipertensão no início (Tabela 3).
Tabela 3: Alterações da pressão arterial na Fase 3 randomizadas
ensaios controlados
Milnacipran 50 mg BID | Milnacipran 100 mg BID | Placebo | |
Pacientes com FM normotensos no início do estudo que se tornaram hipertensos (definidos como SBP ≥ 140 mmHg ou DBP ≥ 90 mmHg em três visitas consecutivas pós-linha de base) | 20% | 17% | 7% |
Pacientes com FM com aumentos sustentados no SBP (aumento de ≥ 15 mmHg em três visitas consecutivas pós-linha de base) | 9% | 6% | 2% |
Pacientes com FM com aumentos sustentados no DBP (aumento de ≥ 10 mmHg em três visitas consecutivas pós-linha de base) | 13% | 10% | 4% |
Pacientes com FM hipertensos no início do estudo que tiveram aumentos na PAS ≥ 15 mmHg no final do estudo | 10% | 7% | 4% |
Pacientes com FM hipertensos no início do estudo que tiveram aumentos no DBP ≥ 10 mmHg no final do estudo | 8% | 6% | 3% |
Aumentos sustentados da pressão arterial podem ter efeitos adversos consequências. Casos de pressão arterial elevada que requerem tratamento imediato foram relatados.
Uso concomitante de Savella com drogas que aumentam o sangue pressão e frequência cardíaca não foram avaliadas e essas combinações devem ser usado com cautela.
Efeitos de Savella na pressão arterial em pacientes com hipertensão significativa ou doença cardíaca não foram sistematicamente avaliado. Savella deve ser usado com cautela nesses pacientes.
Meça a pressão arterial antes de iniciar o tratamento e monitorar periodicamente a pressão arterial durante o tratamento com Savella. Tratar hipertensão preexistente e outras doenças cardiovasculares antes de começar terapia com Savella. Para pacientes que experimentam um aumento sustentado no sangue pressão ao receber Savella, reduza a dose ou interrompa tratamento com Savella se clinicamente justificado.
Frequência cardíaca elevada
Um estudo ABPM duplo-cego e controlado por placebo foi realizado para avaliar os efeitos do milnacipran (até 200 mg / dia) no sangue pressão em 321 pacientes com fibromialgia. Informações sobre freqüência cardíaca também foram coletadas. Após o tratamento com Savella 50mg de DBP por três semanas em pacientes que eram normotensos no início do estudo, o o aumento médio na freqüência cardíaca média de 24 horas desde a linha de base foi de 13 batimentos por minuto. Após tratamento adicional com Savella 100 mg BID por duas semanas, o aumento médio da linha de base na frequência cardíaca foi de 13 batimentos por minuto.
Tendências semelhantes foram observadas nos ensaios clínicos em que O tratamento com Savella foi associado a aumentos médios na freqüência cardíaca de aproximadamente 7 a 8 batimentos por minuto.
Aumentos na frequência cardíaca ≥ 20 batimentos por minuto ocorreu com mais frequência em pacientes tratados com Savella quando comparado ao placebo (8% nos braços de tratamento com Savella 50 mg BID e 100 mg BID versus 0,3% no braço placebo).
Savella não foi avaliado sistematicamente em pacientes com um distúrbio do ritmo cardíaco.
Meça a frequência cardíaca antes de iniciar o tratamento e monitorar periodicamente a freqüência cardíaca durante o tratamento com Savella. Tratar taquiarritmias pré-existentes e outras doenças cardíacas antes de iniciar o tratamento com Savella. Para pacientes que experimentam um aumento sustentado da freqüência cardíaca ao receber Savella, reduza a dose ou interrompa o tratamento Savella se clinicamente justificado.
Convulsões
Savella não foi avaliado sistematicamente em pacientes com um distúrbio convulsivo. Em ensaios clínicos avaliando Savella em pacientes com fibromialgia, convulsões / convulsões não foram relatadas. No entanto, convulsões foram relatados com pouca frequência em pacientes tratados com Savella por distúrbios que não seja fibromialgia. Savella deve ser prescrito com cuidado em pacientes com um histórico de um distúrbio convulsivo.
Hepatotoxicidade
Nos ensaios de fibromialgia controlados por placebo, aumenta no número de pacientes tratados com Savella com elevações leves de ALT ou AST (1-3 vezes o limite superior do normal, LSN) foi observado. Aumentos no ALT foram observados com mais frequência nos pacientes tratados com Savella 100 mg / dia (6%) e Savella 200 mg / dia (7%), em comparação com os pacientes tratados com placebo (3%). Um paciente que recebeu Savella 100 mg / dia (0,2%) teve um aumento na ALT superior a 5 vezes o limite superior do normal, mas não superior a 10 vezes o limite superior do normal. Aumentos no AST foram observados com mais frequência no pacientes tratados com Savella 100 mg / dia (3%) e Savella 200 mg / dia (5%) comparado aos pacientes tratados com placebo (2%).
Os aumentos de bilirrubina observados na fibromialgia os ensaios clínicos não foram clinicamente significativos.
Nenhum caso atendeu aos critérios de ALT elevado> 3x LSN e associado a um aumento da bilirrubina ≥ 2x LSN
Houve casos de aumento de enzimas hepáticas e relatos de lesão hepática grave, incluindo hepatite fulminante com milnacipran da experiência estrangeira de pós-comercialização. Nos casos de lesão hepática grave havia condições clínicas subjacentes significativas e / ou o uso de vários medicamentos concomitantes. Por causa da subnotificação, é impossível fornecer uma estimativa precisa da verdadeira incidência dessas reações.
Savella deve ser descontinuado em pacientes que se desenvolvem icterícia ou outra evidência de disfunção hepática. O tratamento com Savella deve não será retomado, a menos que outra causa possa ser estabelecida.
Savella normalmente não deve ser prescrito para os pacientes com uso substancial de álcool ou evidência de doença hepática crônica.
Descontinuação do tratamento com Savella
Sintomas de abstinência foram observados em ensaios clínicos após a descontinuação do milnacipran, como acontece com outros SNRIs e SSRIs.
Durante a comercialização de milnacipran e outros SNRIs e SSRIs, houve relatos espontâneos de eventos adversos indicativos de retirada e dependência física que ocorrem com a descontinuação destes medicamentos, principalmente quando a descontinuação é abrupta. Os eventos adversos incluem o seguinte: humor disfórico, irritabilidade, agitação, tontura, sensorial distúrbios (por exemplo,.parestesias como sensações de choque elétrico), ansiedade confusão, dor de cabeça, letargia, instabilidade emocional, insônia, hipomania zumbido e convulsões. Embora esses eventos sejam geralmente autolimitados, alguns foram relatados como graves.
Os pacientes devem ser monitorados quanto a esses sintomas quando descontinuando o tratamento com Savella. Savella deve ser cônica e não descontinuado abruptamente após uso prolongado. Se ocorrerem sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou após a descontinuação do tratamento, então pode ser considerado o reatamento da dose prescrita anteriormente. Posteriormente, o o médico pode continuar diminuindo a dose, mas a uma taxa mais gradual.
Hiponatremia
Hiponatremia pode ocorrer como resultado do tratamento com SSRIs e SNRIs, incluindo Savella. Em muitos casos, essa hiponatremia parece ser o resultado da síndrome da secreção inadequada de hormônios antidiureticos (SIADH). Foram relatados casos com sódio sérico menor que 110 mmol / L. Idoso os pacientes podem ter maior risco de desenvolver hiponatremia com SNRIs, SSRIs ou Savella. Além disso, pacientes em uso de diuréticos ou que são de outra forma o volume esgotado pode estar em maior risco. A descontinuação de Savella deve ser considerada em pacientes com sintomas hiponatremia.
Sinais e sintomas de hiponatremia incluem dor de cabeça dificuldade de concentração, comprometimento da memória, confusão, fraqueza e instabilidade, que pode levar a quedas. Sinais e sintomas associados a mais casos graves e / ou agudos incluíram alucinação, síncope, convulsão, coma parada respiratória e morte.
Sangramento anormal
SSRIs e SNRIs, incluindo Savella, podem aumentar o risco de eventos hemorrágicos. Uso concomitante de aspirina, anti-inflamatório não esteróide medicamentos (AINEs), varfarina e outros anticoagulantes podem aumentar esse risco. Caso relatórios e estudos epidemiológicos (controle de casos e projeto de coorte) têm demonstrou uma associação entre o uso de drogas que interferem na serotonina recaptação e ocorrência de sangramento gastrointestinal. Eventos hemorrágicos relacionados ao uso de SSRIs e SNRIs variaram de equimoses, hematomas epistaxe e petéquias com hemorragias com risco de vida.
Os pacientes devem ser advertidos sobre o risco de sangramento associado ao uso concomitante de Savella e AINEs, aspirina ou outros drogas que afetam a coagulação.
Ativação de Mania
Nenhuma ativação de mania ou hipomania foi relatada no ensaios clínicos avaliando os efeitos de Savella em pacientes com fibromialgia. No entanto, esses ensaios clínicos excluíram pacientes com depressivo maior atual episódio. Ativação de mania e hipomania foram relatadas em pacientes com transtornos do humor que foram tratados com outros medicamentos semelhantes para depressivos maiores desordem. Como com esses outros agentes, Savella deve ser usado com cautela pacientes com histórico de mania.
Pacientes com uma história de disúria
Devido ao seu efeito noradrenérgico, os SNRIs incluem Savella, pode afetar a resistência uretral e a micção. No controlado ensaios de fibromialgia, disúria ocorreu com mais frequência em pacientes tratados Savella (1%) do que em pacientes tratados com placebo (0,5%). Recomenda-se cautela em uso de Savella em pacientes com histórico de disúria, principalmente em pacientes do sexo masculino com hipertrofia prostática, prostatite e outros obstrutivos do trato urinário inferior distúrbios. Pacientes do sexo masculino são mais propensos a efeitos adversos geniturinários, tais como disúria ou retenção urinária, e pode sentir dor testicular ou distúrbios da ejaculação.
Glaucoma de fechamento do ângulo
A dilatação pupilar que ocorre após o uso de SNRI medicamentos como Savella podem desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possuem iridectomia patente.
Uso concomitante com álcool
Em ensaios clínicos, mais pacientes foram tratados com Savella desenvolveu transaminases elevadas do que pacientes tratados com placebo. Porque é possível que o milnacipran possa agravar doença hepática preexistente, Savella não deve ser prescrito para pacientes com uso substancial de álcool ou evidência de doença hepática crônica.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Guia de Medicamentos
Informações para pacientes
Prescritores ou outros profissionais de saúde devem informar pacientes, suas famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associado ao tratamento com Savella e deve aconselhá-los uso apropriado. Um paciente Guia de Medicamentos está disponível para Savella. O o médico ou profissional de saúde deve instruir os pacientes, suas famílias e seus cuidadores devem ler o Guia de Medicamentos e ajudá-los entendendo seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e para obter respostas para quaisquer perguntas eles podem ter. O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento.
Os pacientes devem ser avisados dos seguintes problemas e pediu para alertar o seu médico se estes ocorrerem enquanto estiver a tomar Savella :
Piora Clínica e Risco de Suicídio
Pacientes e suas famílias e cuidadores devem estar aconselhou que Savella é uma recaptação seletiva de noradrenalina e serotonina inibidor e, portanto, pertence à mesma classe de medicamentos que os antidepressivos. Pacientes, suas famílias e seus cuidadores devem ser avisados que os pacientes com depressão pode estar em risco aumentado de piora clínica e / ou suicida ideação se eles pararem de tomar medicamentos antidepressivos, alterar a dose ou comece um novo medicamento.
Pacientes, suas famílias e seus cuidadores devem estar encorajado a estar alerta para o surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (desamparo psicomotor), hipomania ou outras mudanças incomuns no comportamento, piorando de depressão e ideação suicida, especialmente no início do tratamento Savella ou outros medicamentos que inibem a recaptação de noradrenalina e / ou serotonina e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Famílias e cuidadores de os pacientes devem ser aconselhados a observar o surgimento de tais sintomas em a no dia-a-dia, pois as mudanças podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se for início grave, abrupto ou não fazia parte dos sintomas de apresentação do paciente.
Síndrome da serotonina
Os pacientes devem ser advertidos sobre o risco de serotonina síndrome com uso concomitante de Savella com outros medicamentos serotoninérgicos incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol triptofano, buspirona e St. Erva de John, e com drogas que prejudicam metabolismo da serotonina (em particular MAOIs, ambos destinados a tratar distúrbios psiquiátricos e também outros, como o linezolida).
Os pacientes devem ser avisados dos sinais e sintomas associado à síndrome da serotonina que pode incluir alterações no estado mental (por exemplo.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonômica (por exemplo.taquicardia, pressão arterial lábil, tontura, diaforese, rubor hipertermia), alterações neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia incoordenação), convulsões e / ou sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea vômitos, diarréia). Os pacientes devem ser advertidos a procurar atendimento médico imediatamente se eles sentirem esses sintomas.
Pressão sanguínea elevada e freqüência cardíaca
Os pacientes devem ser avisados de que Savella pode aumentar pressão arterial e frequência cardíaca e que eles deveriam ter sangue pressão e frequência cardíaca monitoradas em intervalos regulares ao receber tratamento com Savella.
Sangramento anormal
Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso concomitante de Savella e AINEs, aspirina ou outros medicamentos que afetam a coagulação, desde o uso combinado de agentes que interferem na recaptação de serotonina e esses agentes foi associado a um risco aumentado de sangramento anormal.
Glaucoma de fechamento do ângulo
Os pacientes devem ser avisados de que tomar Savella pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a uma episódio de glaucoma de fechamento angular. O glaucoma preexistente é quase sempre glaucoma de ângulo aberto porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O glaucoma de ângulo aberto não é um fator de risco para glaucoma de fechamento angular. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis ao fechamento do ângulo e têm um profilático procedimento (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.
Capacidade de dirigir e usar máquinas
Savella pode diminuir as capacidades mentais e físicas necessário para executar determinadas tarefas, como operar máquinas, incluindo motores veículos. Os pacientes devem ser advertidos sobre a operação de máquinas ou direção veículos a motor até que estejam razoavelmente certos de que o tratamento com Savella faz não afeta sua capacidade de se envolver em tais atividades.
Álcool
Os pacientes devem conversar com seu médico ingestão de álcool antes de iniciar o tratamento com Savella.
Descontinuação
Os pacientes devem ser avisados de que os sintomas de abstinência podem ocorrer ao interromper o tratamento com Savella, principalmente quando a descontinuação é abrupta.
Faltando uma dose
Os pacientes devem ser avisados de que, se perderem uma dose, perderão deve pular a dose e tomar a próxima dose no horário normal.
Gravidez
Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se engravidam ou pretendem engravidar durante o tratamento com Savella.
Os pacientes devem ser incentivados a se inscrever no Savella Registro de gravidez se engravidar, de preferência antes de qualquer pré-natal teste é feito. Este registro está coletando informações sobre a segurança de milnacipran durante a gravidez. Para se inscrever, pacientes ou seus profissionais de saúde pode ligar para o número gratuito 1-877-643-3010, baixar formulários de dados do nosso site www.savellapregnancyregistry.com ou envie um email para o registro para obter mais informações em [email protegido]
Enfermagem
Aconselhe os pacientes a notificar seu médico, se estiverem amamentação.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
Administração dietética de milnacipran a ratos em doses de 50 mg / kg / dia (2 vezes o MRHD em mg / m²) por 2 anos causou a aumento estatisticamente significativo na incidência de adenomas da célula C da tireóide e adenomas e carcinomas combinados em homens. Um estudo de carcinogenicidade foi realizado em camundongos Tg.rasH2 por 6 meses em doses de gavagem oral de até 125 mg / kg / dia.
Milnacipran não induziu tumores em camundongos Tg.rasH2 em nenhum dose testada.
Mutagênese
Milnacipran não era mutagênico no in vitro bacteriano ensaio de mutação reversa (teste de Ames) ou no linfoma de camundongo L5178Y TK +/- ensaio de mutação para a frente. Milnacipran também não era clastogênico em um in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos ou no in vivo rato ensaio de micronúcleos.
Compromisso de fertilidade
Embora administração de milnacipran a homens e mulheres ratos não tiveram efeito estatisticamente significativo no acasalamento ou na fertilidade em doses elevadas a 80 mg / kg / dia (4 vezes o MRHD em mg / m²), houve um aparente diminuição relacionada à dose no índice de fertilidade em doses clinicamente relevantes com base na área da superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Resumo do risco
Não há estudos adequados ou bem controlados mulheres grávidas. Neonatos expostos a inibidores de recaptação dupla de serotonina e noradrenalina (como Savella) ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina no final do terceiro trimestre, desenvolveram complicações que podem surgir imediatamente após a entrega. Estudos de reprodução foram realizados em ratos coelhos e ratos. O milnacipran demonstrou aumentar o embrião fetal e perinatal letalidade em ratos e a incidência de uma pequena variação esquelética em coelhos em doses abaixo de (rato) ou aproximadamente iguais a (coelho) o máximo recomendado dose humana (MRHD) de 200 mg / dia com base em mg / m². Não foram vistos efeitos em camundongos quando tratado com milnacipran durante o período de organogênese em doses até 3 vezes o MHRD em mg / m². Porque os estudos de reprodução animal não são sempre preditiva da resposta humana, Savella deve ser usada durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Registro de Gravidez
Os médicos são aconselhados a recomendar essa gravidez pacientes que tomam Savella se matriculam no Registro de Gravidez de Savella. A inscrição é voluntário e pode ser iniciado por pacientes grávidas ou seus cuidados de saúde provedores entrando em contato com o registro pelo telefone 1-877-643-3010 ou pelo e-mail [email protected] Os formulários de dados também podem ser baixados no site do registro em www.savellagregnancyregistry.com.
Consideração Clínica
Neonates exp
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Exposição do paciente
Savella foi avaliada em três duplo-cegos ensaios controlados por placebo envolvendo 2209 pacientes com fibromialgia (1557 pacientes) tratado com Savella e 652 pacientes tratados com placebo) para um tratamento período até 29 semanas.
As frequências declaradas de reações adversas representam o proporção de indivíduos que experimentaram, pelo menos uma vez, um tratamento emergente reação adversa do tipo listado. Uma reação foi considerada tratamento emergente se ocorreu pela primeira vez ou piorou ao receber terapia após avaliação da linha de base.
Reações adversas que levam à descontinuação
Em ensaios controlados por placebo em pacientes com fibromialgia, 23% dos pacientes tratados com Savella
100 mg / dia, 26% dos pacientes tratados com Savella 200 mg / dia descontinuado prematuramente devido a reações adversas, em comparação com 12% dos pacientes tratados com placebo. As reações adversas que levaram à retirada ≥ 1% dos pacientes no grupo de tratamento com Savella e com incidência taxa maior que a do grupo de tratamento com placebo foram náusea (milnacipran 6%, placebo 1%), palpitações (milnacipran 3%, placebo 1%), dor de cabeça (milnacipran 2%, placebo 0%), constipação (milnacipran 1%, placebo 0%), coração taxa aumentada (milnacipran 1%, placebo 0%), hiperidrose (milnacipran 1%, placebo 0%), vômitos (milnacipran 1%, placebo 0%) e tonturas (milnacipran 1% e placebo 0,5%). A descontinuação devido a reações adversas foi geralmente mais comum entre os pacientes tratados com Savella 200 mg / dia em comparação com Savella 100 mg / dia.
Reações adversas mais comuns no placebo controlado Julgamentos
Nos ensaios com pacientes com fibromialgia controlada por placebo, a reação adversa que ocorre com mais frequência em ensaios clínicos foi náusea. As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e duas vezes placebo) em os pacientes tratados com Savella estavam constipação, rubor quente, hiperidrose vômitos, palpitações, freqüência cardíaca aumentada, boca seca e hipertensão.
Quadro 4 lista todas as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com Savella a 100 ou 200 mg / dia e com uma incidência maior que a do placebo.
Tabela 4: Incidência de reação adversa emergente do tratamento
em ensaios controlados por placebo em pacientes com fibromialgia (eventos que ocorrem em
Menos 2% de todos os pacientes tratados com Savella e que ocorrem com mais frequência
Grupo de Tratamento Savella do que no Grupo de Tratamento Placebo)
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | Savella 100 mg / dia (n = 623)% |
Savella 200 mg / dia (n = 934)% |
Toda Savella (n = 1557)% |
Placebo (n = 652)% |
Distúrbios cardíacos | ||||
Palpitações | 8 | 7 | 7 | 2 |
Taquicardia | 3 | 2 | 2 | 1 |
Distúrbios oculares | ||||
Visão turva | 1 | 2 | 2 | 1 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Náusea | 35 | 39 | 37 | 20 |
Constipação | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vômitos | 6 | 7 | 7 | 2 |
Boca seca | 5 | 5 | 5 | 2 |
Dor abdominal | 3 | 3 | 3 | 2 |
Distúrbios gerais | ||||
Dor no peito | 3 | 2 | 2 | 2 |
Calafrios | 1 | 2 | 2 | 0 |
Desconforto no peito | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infecções | ||||
Infecção do trato respiratório superior | 7 | 6 | 6 | 6 |
Investigações | ||||
A frequência cardíaca aumentou | 5 | 6 | 6 | 1 |
A pressão arterial aumentou | 3 | 3 | 3 | 1 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
Diminuição do apetite | 1 | 2 | 2 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Dor de cabeça | 19 | 17 | 18 | 14 |
Tontura | 11 | 10 | 10 | 6 |
Enxaqueca | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parestesia | 2 | 3 | 2 | 2 |
Tremor | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hipoestesia | 1 | 2 | 1 | 1 |
Dor de cabeça tensional | 2 | 1 | 1 | 1 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Insônia | 12 | 12 | 12 | 10 |
Ansiedade | 5 | 3 | 4 | 4 |
Distúrbios respiratórios | ||||
Dispnéia | 2 | 2 | 2 | 1 |
Distúrbios da pele | ||||
Hiperidrose | 8 | 9 | 9 | 2 |
Erupção cutânea | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurido | 3 | 2 | 2 | 2 |
Distúrbios vasculares | ||||
Flush quente | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hipertensão | 7 | 4 | 5 | 2 |
Flushing | 2 | 3 | 3 | 1 |
Alterações de peso
Em ensaios clínicos de fibromialgia controlados por placebo, os pacientes tratados com Savella por até 3 meses apresentaram uma perda de peso média de aproximadamente 0,8 kg no Savella 100 mg / dia e no Savella 200 grupos de tratamento com mg / dia, em comparação com uma perda de peso média de aproximadamente 0,2 kg em pacientes tratados com placebo.
Reações adversas geniturinárias em homens
Nos estudos de fibromialgia controlados por placebo, o após reações adversas emergentes ao tratamento relacionadas à geniturinária sistema foi observado em pelo menos 2% dos pacientes do sexo masculino tratados com Savella e ocorreu a uma taxa maior do que em pacientes do sexo masculino tratados com placebo: disúria distúrbio da ejaculação, disfunção erétil, falha na ejaculação, libido diminuição, prostatite, dor escrotal, dor testicular, inchaço testicular, hesitação urinária, retenção urinária, dor uretral e fluxo de urina diminuíram.
Outras reações adversas observadas durante os ensaios clínicos de Savella na fibromialgia
A seguir, é apresentada uma lista de frequentes (aqueles que ocorrem em um ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes) reações adversas emergentes ao tratamento relataram 1824 pacientes com fibromialgia tratados com Savella por períodos até 68 semanas. A listagem não inclui os eventos já listados na Tabela 4 aqueles eventos para os quais uma causa de drogas era remota, aqueles que eram assim geral que não é informativo, e esses eventos relataram apenas uma vez não tem uma probabilidade substancial de ser extremamente fatal.
As reações adversas são categorizadas pelo sistema corporal e listado em ordem decrescente de frequência. Reações adversas de clínica principal importância são descritas no AVISO E PRECAUÇÕES seção.
Distúrbios gastrointestinais - diarréia dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, flatulência, distensão abdominal
Distúrbios gerais - fadiga, periférica edema, irritabilidade, pirexia
Infecções - infecção do trato urinário cistite
Lesões, envenenamentos e complicações processuais - contusão, queda
Investigações - peso diminuído ou aumentado
Distúrbios do metabolismo e da nutrição - hipercolesterolemia
Distúrbios do sistema nervoso - sonolência disgeusia
Distúrbios psiquiátricos - depressão, estresse
Distúrbios da pele - suores noturnos
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas adicionais foram identificado a partir de relatórios espontâneos de Savella recebidos em todo o mundo. Estes reações adversas foram escolhidas para inclusão devido a uma combinação de seriedade, frequência dos relatórios ou possível conexão causal com Savella. No entanto, porque essas reações adversas foram relatadas voluntariamente de a população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Esses eventos incluir:
Distúrbios do sangue e do sistema linfático - leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Distúrbios cardíacos - supraventricular taquicardia
Distúrbios oculares - distúrbio de acomodação
Distúrbios endócrinos - hiperprolactinemia
Distúrbios hepatobiliares - hepatite
Distúrbios do metabolismo e da nutrição - anorexia, hiponatremia
Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos - rabdomiólise
Distúrbios do sistema nervoso - convulsões (incluindo grande mal), perda de consciência, parkinsonismo
Distúrbios psiquiátricos - agressão, raiva delírio, alucinação, ideação homicida
Distúrbios renais e urinários - insuficiência renal aguda
Sistema Reprodutivo e Distúrbios da Mama - galactorréia
Distúrbios da pele - eritema multiforme Síndrome de Stevens Johnson
Distúrbios vasculares - crise hipertensa
INTERAÇÕES DE DROGAS
O milnacipran sofre metabolismo mínimo relacionado ao CYP450 com a maioria da dose excretada inalterada na urina (55%) e baixa ligação às proteínas plasmáticas (13%). In vitro e in vivo estudos mostraram isso É improvável que Savella esteja envolvido em farmacocinética clinicamente significativa interações medicamentosas.
Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)
.
Drogas serotoninérgicas
.
Triptans
Houve raros relatos pós-comercialização de serotonina síndrome com o uso de um ISRS e um triptano. Se tratamento concomitante de Savella com um triptano é clinicamente justificado, é cuidadosa observação do paciente recomendado, particularmente durante o início do tratamento e aumentos de dose.
Catecolaminas
Savella inibe a recaptação de noradrenalina. Portanto, pode ser o uso concomitante de Savella com epinefrina e noradrenalina associado à hipertensão paroxística e possível arritmia.
Medicamentos ativos do SNC
Dados os principais efeitos do SNC da Savella, deve-se ter cautela ser utilizado quando tomado em combinação com outros medicamentos de ação central incluindo aqueles com um mecanismo de ação semelhante.
Clomipramina: Em um estudo de interação medicamentosa, um aumento da euforia e hipotensão postural foi observado em pacientes que mudou de clomipramina para Savella.
Interações clinicamente importantes com Select Agentes cardiovasculares
Digoxina: Uso de Savella concomitantemente com digoxina pode estar associado à potencialização de efeitos hemodinâmicos adversos. Postural hipotensão e taquicardia foram relatadas em terapia combinada com digoxina administrada por via intravenosa (1 mg). Co-administração de Savella e digoxina intravenosa deve ser evitada.
Clonidina: Porque Savella inibe a noradrenalina recaptação, a administração concomitante de clonidina pode inibir a clonidina efeito anti-hipertensivo.
Abuso e dependência de drogas
Substância controlada
Milnacipran não é uma substância controlada.
Abuso
Milnacipran não produziu sinais comportamentais indicativos de potencial de abuso em estudos em animais ou humanos.
Dependência
Milnacipran produz dependência física, como evidenciado por o surgimento de sintomas de abstinência após a descontinuação do medicamento, semelhante a outros SNRIs e SSRIs. Esses sintomas de abstinência podem ser graves. Assim, Savella deve ser cônico e não interrompido abruptamente após o uso prolongado.
Categoria de gravidez C
Resumo do risco
Não há estudos adequados ou bem controlados mulheres grávidas. Neonatos expostos a inibidores de recaptação dupla de serotonina e noradrenalina (como Savella) ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina no final do terceiro trimestre, desenvolveram complicações que podem surgir imediatamente após a entrega. Estudos de reprodução foram realizados em ratos coelhos e ratos. O milnacipran demonstrou aumentar o embrião fetal e perinatal letalidade em ratos e a incidência de uma pequena variação esquelética em coelhos em doses abaixo de (rato) ou aproximadamente iguais a (coelho) o máximo recomendado dose humana (MRHD) de 200 mg / dia com base em mg / m². Não foram vistos efeitos em camundongos quando tratado com milnacipran durante o período de organogênese em doses até 3 vezes o MHRD em mg / m². Porque os estudos de reprodução animal não são sempre preditiva da resposta humana, Savella deve ser usada durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Registro de Gravidez
Os médicos são aconselhados a recomendar essa gravidez pacientes que tomam Savella se matriculam no Registro de Gravidez de Savella. A inscrição é voluntário e pode ser iniciado por pacientes grávidas ou seus cuidados de saúde provedores entrando em contato com o registro pelo telefone 1-877-643-3010 ou pelo e-mail [email protected] Os formulários de dados também podem ser baixados no site do registro em www.savellagregnancyregistry.com.
Consideração Clínica
Neonatos expostos a inibidores duplos da recaptação da serotonina e noradrenalina, ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina no final do ano o terceiro trimestre desenvolveu complicações que podem surgir imediatamente parto e requer hospitalização prolongada, suporte respiratório e tubo alimentando. Tais complicações podem surgir imediatamente após o parto. Monitor neonatos para achados clínicos relatados, como dificuldade respiratória, cianose apneia, convulsões, instabilidade da temperatura, dificuldade de alimentação, vômito hipoglicemia, hipotonia, hipertonia, hiperreflexia, tremor, nervosismo irritabilidade e choro constante. Esses recursos são consistentes com um efeito tóxico direto dessas classes de drogas ou, possivelmente, de uma droga síndrome de descontinuação. Note-se que, em alguns casos, o clínico a imagem é consistente com a síndrome da serotonina.
Dados de animais
Estudos foram realizados em ratos, coelhos e camundongos dosagem de milnacipran durante o período de organogênese. Em ratos, milnacipran demonstrou aumentar a letalidade fetal do embrião em doses de 5 mg / kg / dia (0,25 vezes o MRHD em mg / m²). Nos coelhos, aumentos dependentes da dose na incidência da variação esquelética de uma costela extra única foram observadas em vários filhotes a partir de ninhadas múltiplas na ausência de toxicidade materna a 15 mg / kg / dia (1,5 vezes o MRHD em mg / m²). O significado clínico desse achado é desconhecido. Em camundongos, não foram observados efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em doses elevadas a 125 mg / kg / dia (3 vezes o MHRD em mg / m²).
Com exposição peri e pós-natal ao milnacipran oral em ratos, foram observadas reduções na viabilidade e no peso corporal no dia 4 do pós-parto na dose de 5 mg / kg / dia (aproximadamente 0,25 vezes o MRHD em mg / m²). A dose sem efeito para toxicidade materna e descendente foi de 2,5 mg / kg / dia (aproximadamente 0,1 vezes o MRHD em mg / m²).
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Exposição do paciente
Savella foi avaliada em três duplo-cegos ensaios controlados por placebo envolvendo 2209 pacientes com fibromialgia (1557 pacientes) tratado com Savella e 652 pacientes tratados com placebo) para um tratamento período até 29 semanas.
As frequências declaradas de reações adversas representam o proporção de indivíduos que experimentaram, pelo menos uma vez, um tratamento emergente reação adversa do tipo listado. Uma reação foi considerada tratamento emergente se ocorreu pela primeira vez ou piorou ao receber terapia após avaliação da linha de base.
Reações adversas que levam à descontinuação
Em ensaios controlados por placebo em pacientes com fibromialgia, 23% dos pacientes tratados com Savella
100 mg / dia, 26% dos pacientes tratados com Savella 200 mg / dia descontinuado prematuramente devido a reações adversas, em comparação com 12% dos pacientes tratados com placebo. As reações adversas que levaram à retirada ≥ 1% dos pacientes no grupo de tratamento com Savella e com incidência taxa maior que a do grupo de tratamento com placebo foram náusea (milnacipran 6%, placebo 1%), palpitações (milnacipran 3%, placebo 1%), dor de cabeça (milnacipran 2%, placebo 0%), constipação (milnacipran 1%, placebo 0%), coração taxa aumentada (milnacipran 1%, placebo 0%), hiperidrose (milnacipran 1%, placebo 0%), vômitos (milnacipran 1%, placebo 0%) e tonturas (milnacipran 1% e placebo 0,5%). A descontinuação devido a reações adversas foi geralmente mais comum entre os pacientes tratados com Savella 200 mg / dia em comparação com Savella 100 mg / dia.
Reações adversas mais comuns no placebo controlado Julgamentos
Nos ensaios com pacientes com fibromialgia controlada por placebo, a reação adversa que ocorre com mais frequência em ensaios clínicos foi náusea. As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e duas vezes placebo) em os pacientes tratados com Savella estavam constipação, rubor quente, hiperidrose vômitos, palpitações, freqüência cardíaca aumentada, boca seca e hipertensão.
Quadro 4 lista todas as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com Savella a 100 ou 200 mg / dia e com uma incidência maior que a do placebo.
Tabela 4: Incidência de reação adversa emergente do tratamento
em ensaios controlados por placebo em pacientes com fibromialgia (eventos que ocorrem em
Menos 2% de todos os pacientes tratados com Savella e que ocorrem com mais frequência
Grupo de Tratamento Savella do que no Grupo de Tratamento Placebo)
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | Savella 100 mg / dia (n = 623)% |
Savella 200 mg / dia (n = 934)% |
Toda Savella (n = 1557)% |
Placebo (n = 652)% |
Distúrbios cardíacos | ||||
Palpitações | 8 | 7 | 7 | 2 |
Taquicardia | 3 | 2 | 2 | 1 |
Distúrbios oculares | ||||
Visão turva | 1 | 2 | 2 | 1 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Náusea | 35 | 39 | 37 | 20 |
Constipação | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vômitos | 6 | 7 | 7 | 2 |
Boca seca | 5 | 5 | 5 | 2 |
Dor abdominal | 3 | 3 | 3 | 2 |
Distúrbios gerais | ||||
Dor no peito | 3 | 2 | 2 | 2 |
Calafrios | 1 | 2 | 2 | 0 |
Desconforto no peito | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infecções | ||||
Infecção do trato respiratório superior | 7 | 6 | 6 | 6 |
Investigações | ||||
A frequência cardíaca aumentou | 5 | 6 | 6 | 1 |
A pressão arterial aumentou | 3 | 3 | 3 | 1 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
Diminuição do apetite | 1 | 2 | 2 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Dor de cabeça | 19 | 17 | 18 | 14 |
Tontura | 11 | 10 | 10 | 6 |
Enxaqueca | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parestesia | 2 | 3 | 2 | 2 |
Tremor | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hipoestesia | 1 | 2 | 1 | 1 |
Dor de cabeça tensional | 2 | 1 | 1 | 1 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Insônia | 12 | 12 | 12 | 10 |
Ansiedade | 5 | 3 | 4 | 4 |
Distúrbios respiratórios | ||||
Dispnéia | 2 | 2 | 2 | 1 |
Distúrbios da pele | ||||
Hiperidrose | 8 | 9 | 9 | 2 |
Erupção cutânea | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurido | 3 | 2 | 2 | 2 |
Distúrbios vasculares | ||||
Flush quente | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hipertensão | 7 | 4 | 5 | 2 |
Flushing | 2 | 3 | 3 | 1 |
Alterações de peso
Em ensaios clínicos de fibromialgia controlados por placebo, os pacientes tratados com Savella por até 3 meses apresentaram uma perda de peso média de aproximadamente 0,8 kg no Savella 100 mg / dia e no Savella 200 grupos de tratamento com mg / dia, em comparação com uma perda de peso média de aproximadamente 0,2 kg em pacientes tratados com placebo.
Reações adversas geniturinárias em homens
Nos estudos de fibromialgia controlados por placebo, o após reações adversas emergentes ao tratamento relacionadas à geniturinária sistema foi observado em pelo menos 2% dos pacientes do sexo masculino tratados com Savella e ocorreu a uma taxa maior do que em pacientes do sexo masculino tratados com placebo: disúria distúrbio da ejaculação, disfunção erétil, falha na ejaculação, libido diminuição, prostatite, dor escrotal, dor testicular, inchaço testicular, hesitação urinária, retenção urinária, dor uretral e fluxo de urina diminuíram.
Outras reações adversas observadas durante os ensaios clínicos de Savella na fibromialgia
A seguir, é apresentada uma lista de frequentes (aqueles que ocorrem em um ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes) reações adversas emergentes ao tratamento relataram 1824 pacientes com fibromialgia tratados com Savella por períodos até 68 semanas. A listagem não inclui os eventos já listados na Tabela 4 aqueles eventos para os quais uma causa de drogas era remota, aqueles que eram assim geral que não é informativo, e esses eventos relataram apenas uma vez não tem uma probabilidade substancial de ser extremamente fatal.
As reações adversas são categorizadas pelo sistema corporal e listado em ordem decrescente de frequência. Reações adversas de clínica principal importância são descritas no AVISO E PRECAUÇÕES seção.
Distúrbios gastrointestinais - diarréia dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, flatulência, distensão abdominal
Distúrbios gerais - fadiga, periférica edema, irritabilidade, pirexia
Infecções - infecção do trato urinário cistite
Lesões, envenenamentos e complicações processuais - contusão, queda
Investigações - peso diminuído ou aumentado
Distúrbios do metabolismo e da nutrição - hipercolesterolemia
Distúrbios do sistema nervoso - sonolência disgeusia
Distúrbios psiquiátricos - depressão, estresse
Distúrbios da pele - suores noturnos
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas adicionais foram identificado a partir de relatórios espontâneos de Savella recebidos em todo o mundo. Estes reações adversas foram escolhidas para inclusão devido a uma combinação de seriedade, frequência dos relatórios ou possível conexão causal com Savella. No entanto, porque essas reações adversas foram relatadas voluntariamente de a população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Esses eventos incluir:
Distúrbios do sangue e do sistema linfático - leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Distúrbios cardíacos - supraventricular taquicardia
Distúrbios oculares - distúrbio de acomodação
Distúrbios endócrinos - hiperprolactinemia
Distúrbios hepatobiliares - hepatite
Distúrbios do metabolismo e da nutrição - anorexia, hiponatremia
Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos - rabdomiólise
Distúrbios do sistema nervoso - convulsões (incluindo grande mal), perda de consciência, parkinsonismo
Distúrbios psiquiátricos - agressão, raiva delírio, alucinação, ideação homicida
Distúrbios renais e urinários - insuficiência renal aguda
Sistema Reprodutivo e Distúrbios da Mama - galactorréia
Distúrbios da pele - eritema multiforme Síndrome de Stevens Johnson
Distúrbios vasculares - crise hipertensa
A experiência clínica é limitada com overdose de Savella em humanos. Em ensaios clínicos, casos de ingestão aguda até 1000 mg, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, foram relatados sem que nenhum fosse fatal.
Na experiência pós-comercialização, resultados fatais foram relatado para overdoses agudas envolvendo principalmente vários medicamentos, mas também com Apenas Savella. Os sinais e sintomas mais comuns incluíram aumento do sangue pressão, parada cardio-respiratória, mudanças no nível de consciência (variando de sonolência a coma), estado confusional, tontura e aumento enzimas hepáticas.
Gerenciamento de overdose
Não há antídoto específico para Savella, mas se a síndrome da serotonina ocorre, tratamento específico (como com a ciproheptadina e / ou controle de temperatura) pode ser considerado. Em caso de sobredosagem aguda, o tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas na gestão de overdose com qualquer droga.
Uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas devem ser ritmo garantido e cardíaco e sinais vitais devem ser monitorados. Indução de emese não é recomendado. Lavagem gástrica com um tubo orogástrico de furo grande com proteção adequada das vias aéreas, se necessário, pode ser indicado se realizado logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. Porque não há específico antídoto para Savella, cuidados sintomáticos e tratamento com lavagem gástrica e carvão ativado deve ser considerado o mais rápido possível para pacientes que experimente uma overdose de Savella.
Devido ao grande volume de distribuição deste medicamento, diurese forçada, diálise, hemoperfusão e transfusão de troca são improváveis para ser benéfico.
Ao gerenciar a overdose, a possibilidade de múltiplos medicamentos o envolvimento deve ser considerado. O médico deve considerar entrar em contato com a centro de controle de intoxicações para obter informações adicionais sobre o tratamento de qualquer overdose. Os números de telefone dos centros de controle de intoxicações certificados estão listados em Referência da mesa dos médicos (PDR).
Eletrofisiologia Cardiovascular
O efeito de Savella no intervalo QTcF foi medido num estudo paralelo duplo-cego controlado por placebo e positivo em 88 saudáveis indivíduos que usam 600 mg / dia de Savella (3 a 6 vezes a terapêutica recomendada dose para fibromialgia). Após o ajuste basal e do placebo, a média máxima A mudança de QTcF foi de 8 ms (IC de 90% em frente e verso, 3-12 ms). Este aumento não é considerado para ser clinicamente significativo.
Milnacipran é bem absorvido após administração oral com uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 85% a 90%. A exposição ao milnacipran aumentou proporcionalmente dentro do intervalo de doses terapêuticas. É excretado predominantemente inalterado na urina (55%) e possui meia-vida de eliminação terminal de cerca de 6 a 8 horas. Os níveis de estado estacionário são atingidos em 36 a 48 horas e pode ser previsto a partir de dados de dose única. O enantiômero ativo, d-milnacipran, tem uma meia-vida de eliminação mais longa (8-10 horas) que o enantiômero l (4-6 horas). Não há interconversão entre os enantiômeros.
Absorção e distribuição
Savella é absorvida após administração oral com concentrações máximas (Cmax) atingidas dentro de 2 a 4 horas após a dose. Absorção de Savella não é afetado por alimentos. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente 85% a 90%. O volume médio de distribuição de milnacipran após uma dose intravenosa única em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 400 L .
A ligação às proteínas plasmáticas é de 13%.
Metabolismo e Eliminação
Milnacipran e seus metabólitos são eliminados principalmente por excreção renal. Após administração oral de 14C-milnacipran cloridrato, aproximadamente 55% da dose foi excretada na urina como inalterada milnacipran (24% como l-milnacipran e 31% como d-milnacipran). O lmilnacipran o carbamoil-O-glucuronido foi o principal metabolito excretado na urina e representou aproximadamente 17% da dose; aproximadamente 2% da dose foi excretado na urina como carbamoil-O-glucuronido dmilnacipran. Aproximadamente 8% de a dose foi excretada na urina como metabolito N-desetil milnaciprano.
Farmacocinética em populações especiais
Compromisso renal: A farmacocinética de Milnacipran era avaliado após administração oral única de 50 mg de Savella a indivíduos com leve (depuração da creatinina [CLcr] 50-80 mL / min), moderada (CLcr 30-49 mL / min) e insuficiência renal grave (CLcr 5-29 mL / min) e a indivíduos saudáveis (CLcr> 80 mL / min). A AUC0-∞ média aumentou 16%, 52% e 199%, e a meia-vida de eliminação terminal aumentou 38%, 41% e 122% em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis.
Nenhum ajuste posológico é necessário para pacientes com leveza insuficiência renal. Deve-se ter cuidado em pacientes com insuficiência renal moderada deficiência. O ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal grave.
Compromisso hepático: Farmacocinética de milnacipran foram avaliados após administração oral única de 50 mg de Savella a indivíduos com leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave Compromisso hepático (Child-Pugh C) e com indivíduos saudáveis. AUC0-∞ e T½ foram semelhante em indivíduos saudáveis e indivíduos com fígado leve e moderado deficiência. No entanto, indivíduos com insuficiência hepática grave tiveram um aumento de 31% AUC0-∞ e um T½ 55% maior que os indivíduos saudáveis. Cuidado deve ser exercido em doentes com compromisso hepático grave.
Idoso: Parâmetros de Cmax e AUC do milnacipran foram cerca de 30% maiores em idosos (> 65 anos) em comparação com jovens indivíduos devido a reduções relacionadas à idade na função renal.
Nenhum ajuste posológico é necessário com base na idade, a menos que a função renal está gravemente comprometida.
Gênero: Os parâmetros Cmax e AUC do milnacipran foram cerca de 20% maior em indivíduos do sexo feminino em comparação com indivíduos do sexo masculino. Dosagem ajuste baseado em gênero não é necessário.
Estudo de lactação: Num estudo farmacocinético, a dose oral única de 50 mg de comprimido de milnacipran HCl foi administrada a 8 lactantes que estavam pelo menos 12 semanas após o parto e desmamando seus bebês. A dose diária máxima estimada para o milnacipran do leite materno (assumindo que o consumo médio de leite de 150 mL / kg / dia) foi de 5% da dose materna com base nas concentrações plasmáticas máximas. Na maioria dos pacientes, concentrações máximas de milnacipran no leite materno foram observados dentro de 4 horas após a dose materna. Devido aos dados limitados sobre a exposição infantil a Savella, tenha cuidado deve ser exercido quando Savella é administrado a uma mulher que amamenta.