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Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 24.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças farmacêuticas
- 60 mg, amarelo redondo, comprimidos revestidos por película, com a gravação com DSC L60 de um lado
- 30 mg, comprimidos revestidos por película redondos, cor de rosa, com a gravação com DSC L30 de um lado
- Comprimidos revestidos por película, alaranjados, redondos, com a gravação com DSC L15 de um lado
Armazenamento e manuseio
SAVAYSA (edoxaban) é entregue como comprimidos não tóxicos, revestidos por película e de formato redondo, que contêm tosilato de edoxabano corresponde a 60, 30 ou 15 mg SAVAYSA, embalado em frascos e bolhas.
Máx
Armazenar a 20-25 ° C (68-77 ° F); Excursões de até 15 são permitidas ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).
Mantenha fora do alcance das crianças.
Feito por: Daiichi Sankyo Co., LTD. Tóquio 103-8426 Japão Expulso por: Daiichi Sankyo, Inc. Parsippany, Nova Jersey 07054, EUA. Revisado em: set 2017
Redução do risco de acidente vascular cerebral E embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvar
SAVAYSA é exibido para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica (SE) em pacientes com não-valvar Fibrilação atrial (NVAF).
Restrição de uso para NVAF
SAVAYSA não deve ser usado Pacientes com CrCL> 95 mL / min devido a um risco isquêmico aumentado Acidente vascular cerebral comparado à varfarina.
Tratamento da veia profunda Trombose e embolia pulmonar
SAVAYSA é para isso Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (PE) após 5 até 10 dias da primeira terapia com um anticoagulante parenteral.
Fibrilação atrial não valvar
A dose recomendada de SAVAYSA é de 60 mg tomados por via oral uma vez por dia. Avalie a depuração da creatinina conforme calculado usando o Equação de Cockcroft-Gault *, antes de iniciar o tratamento com SAVAYSA. Não use SAVAYSA em pacientes com CrCL> 95 mL / min.
Reduza a dose de SAVAYSA para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com CrCL 15 a 50 mL / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 anos) x (peso em kg) x (0,85 se feminino) / (72 x creatinina em mg / dL).
Tratamento da trombose venosa profunda e embolia pulmonar
A dose recomendada de SAVAYSA é de 60 mg tomados por via oral uma vez ao dia após 5 a 10 dias da primeira terapia com um parenteral Anticoagulante.
A dose recomendada de SAVAYSA é de 30 mg uma vez ao dia Pacientes com CrCL 15 a 50 mL / min, pacientes com peso menor ou igual a 60 kg ou pacientes que tomam certos medicamentos inibidores da gp-P que o acompanham com base em dados de ensaios clínicos nesta indicação.
Informações administrativas
Se faltar uma dose de SAVAYSA, a dose deve ser tomada o mais rápido possível no mesmo dia. A dosagem deve continuar no dia seguinte de acordo com o esquema posológico normal. A dose não deve ser duplicada para fazer até uma dose esquecida.
SAVAYSA pode ser tomado como alimento.
Transição para ou de SAVAYSA
Transição para SAVAYSA
De | Para | Recomendação |
Varfarina ou outros antagonistas da vitamina K | SAVAYSA | interrompa a varfarina e inicie SAVAYSA se o INR for ≤ 2.max. Em pacientes que recebem 30 mg de SAVAYSA, reduza a dose para 15 mg e comece com varfarina ao mesmo tempo. O INR deve ser medido pelo menos semanalmente e pouco antes da dose diária de SAVAYSA, a fim de minimizar a influência de SAVAYSA nas medições do INR. Uma vez atingido um INR estável ≥ 2,0, SAVAYSA deve ser descontinuado e a varfarina continuada |
SAVAYSA | Varfarina | Opção parenteral : administrar a descontinuação de savaysa e um anticoagulante parenteral e varfarina no momento da próxima dose planejada de SAVAYSA. Uma vez um INR estável ≥ 2.max Suspenda Savaysa por pelo menos 24 horas Horas antes de intervenções invasivas ou cirúrgicas devido ao risco de sangramento. Se a operação não puder ser atrasada existe um risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser ponderado contra a urgência da intervenção. SAVAYSA pode ser reiniciado depois o procedimento cirúrgico ou outro assim que a hemostasia adequada for realizada constatação estabelecida de que o tempo para iniciar os efeitos farmacodinâmicos é de 1-2 Horário de funcionamento. Administre um anticoagulante parenteral e depois mude para SAVAYSA oral se a medicação oral puder ser tomada durante ou não após a cirurgia. Opções de administraçãoPara pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros Os comprimidos SAVAYSA podem ser esmagados e misturados com 2 a 3 onças de água e administrado imediatamente por via oral ou por um tubo gástrico. Esmagado Os comprimidos também podem ser misturados em molho de maçã e administrados por via oral imediatamente. |
SAVAYSA está contra-indicado em pacientes com:
- Sangramento patológico ativo.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Eficácia reduzida na fibrilação atrial não valvar Pacientes com CrCL> 95 mL / min
SAVAYSA não deve ser utilizado em doentes com CrCL> 95 mL / min. No estudo randomizado ENGAGE AF-TIMI 48, pacientes com NVAF com CrCL> 95 mL / min tiveram uma taxa aumentada de acidente vascular cerebral isquêmico com SAVAYSA 60 mg por dia comparado a pacientes com varfarina. Outro nesses pacientes Anticoagulante deve ser usado.
Aumento do risco de acidente vascular cerebral Ao interromper o SAVAYSA em pacientes com fibrilação atrial não valvar
Descontinuação temporal de um anticoagulante oral em a falta de anticoagulação alternativa adequada aumenta o risco de eventos isquêmicos. Se SAVAYSA estiver definido por outro motivo que não seja sangramento patológico ou conclusão de um curso de terapia. com outro anticoagulante, conforme descrito nas instruções de transição.
Risco de sangramento
SAVAYSA aumenta o risco de sangramento e pode causar isso sangramento grave e potencialmente fatal. Avalie imediatamente os sinais ou sintomas de perda de sangue.
Pare SAVAYSA em pacientes com patologia ativa Sangramento.
O uso simultâneo de medicamentos que afetam a hemostasia pode aumentar o risco de sangramento. Estes incluem aspirina e outros inibidores da agregação plaquetária Agentes, outros agentes antitrombóticos, terapia fibrinolítica, uso crônico de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), recaptação seletiva de serotonina Inibidores e inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina.
Reversão de efeitos anticoagulantes
Não há maneira estabelecida de reverter o anticoagulante Efeitos do SAVAYSA, que podem durar cerca de 24 horas após a última dose. O efeito anticoagulante do SAVAYSA não pode ser confiável monitorado com testes laboratoriais padrão. Um agente de reversão específico para edoxaban não está disponível. A hemodiálise não contribui significativamente liberação de edoxaban. Sulfato de protamina, não se espera que a vitamina K e o ácido tranexâmico revertam o anticoagulante Atividade SAVAYSA. O uso de concentrados do complexo de protrombina (PCC) ou outras reversões prokoagulanas, como o complexo de protrombina ativado O concentrado (APCC) ou o fator VIIa recombinante (rFVIIa) pode ser considerado, mas foi não avaliado em estudos de resultados clínicos. Quando PCCs são usados, monitore o efeito anticoagulação do edoxaban teste de coagulação (PT, INR ou aPTT) ou atividade anti-FXa não é útil e não aconselhável.
Anestesia ou punção espinhal / peridural
Se anestesia neuraxial (anestesia espinhal / peridural) ou A punção espinhal / peridural é usada no tratamento de pacientes com antitrombóticos Meios para prevenir complicações tromboembólicas estão em risco de se desenvolver um hematoma peridural ou espinhal que pode levar a longo prazo ou permanentemente Paralisia.
O risco desses eventos pode ser determinado pelo uso pós-operatório de cateteres peridurais residentes ou uso simultâneo de Medicamentos que afetam a hemostasia. Apartamento novo peridural ou intratecal Os cateteres não devem ser removidos antes de 12 horas após a última Administração de SAVAYSA. A próxima dose de SAVAYSA não deve ser administrada mais cedo de 2 horas após a remoção do cateter. O risco também pode ser aumentado por punção peridural ou espinhal traumática ou repetida.
Monitore os pacientes com frequência quanto a sinais e sintomas de comprometimento neurológico (por exemplo,. dormência ou fraqueza das pernas, intestino ou disfunção da bexiga). Quando complicações neurológicas são identificadas, diagnóstico urgente e O tratamento é necessário. Antes do procedimento neuraxial, o médico deve considere os benefícios potenciais versus o risco em pacientes anticoagulantes ou em Pacientes anticoagulantes para tromboprofilaxia.
Pacientes com válvulas cardíacas mecânicas ou moderados a graves Mitralstenose
A segurança e eficácia do SAVAYSA não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas ou estenose mitral moderada a grave. SAVAYSA não é recomendado para uso nesses pacientes.
Informações de aconselhamento do paciente
Adivinha o paciente Etiqueta aprovada pelo paciente pela FDA (Guia de medicamentos ).
Máx.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
O edoxaban não era cancerígeno quando administrado diariamente Ratos e ratos por gavagem oral por até 104 semanas. A dose mais alta testada (500 mg / kg / dia) em camundongos machos e fêmeas foi de 3 e 6 vezes, ou o humano Exposição (AUC) na dose humana de 60 mg / dia e nas doses mais altas testadas ratos machos (600/400 mg / kg / dia) e fêmeas (200 mg / kg / dia) foram 8 e 14 vezes exposição humana na dose humana de 60 mg / dia.
O edoxaban e seu metabólito M-4 específico para humanos foram testes genotóxicos de aberração cromossômica in vitro não foram genotóxicos a mutação reversa bacteriana in vitro (teste de Ames), in vitro humana Teste de micronúcleo de linfócitos, teste de micronúcleo de medula óssea de rato in vivo, em teste de micronúcleo hepático em ratos in vivo e síntese de DNA não planejada in vivo Teste.
O edoxaban não teve efeitos de fertilidade nem cedo desenvolvimento embrionário em ratos em doses de até 1000 mg / kg / dia (162 vezes isso dose humana de 60 mg / dia normalizada na superfície do corpo).
Use em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
Dados disponíveis sobre o uso de SAVAYSA em mulheres grávidas insuficiente para determinar se os riscos relacionados a medicamentos são indesejáveis Resultados de desenvolvimento. Em estudos de desenvolvimento animal que não têm negativos efeitos no desenvolvimento foram observados quando o edoxaban foi administrado por via oral ratos e coelhos prenhes até 16 vezes e 8 vezes durante a organogênese respectivamente, exposição humana se baseada na superfície corporal e na AUC, ou. (Vejo Dados).
O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm uma risco de fundo de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências adversas. Nos EUA População em geral, o risco estimado de defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrião / fetal relacionado à doença
A gravidez representa um risco aumentado de tromboembolismo isso é mais alto para mulheres com doenças tromboembólicas subjacentes e certas Condições de gravidez de alto risco. Dados publicados descrevem que mulheres com um na história da trombose venosa, há um alto risco de recorrência durante a gravidez.
Efeitos colaterais fetais / neonatais
O uso de anticoagulantes, incluindo edoxaban, pode aumentar o risco de sangramento no feto e nos recém-nascidos. Monitore os recém-nascidos quanto a sangramentos.
Trabalho ou entrega
Todos os pacientes que recebem anticoagulantes, incluindo mulheres grávidas As mulheres correm risco de sangrar. SAVAYSA uso durante o trabalho de parto ou parto para mulheres Aqueles que recebem anestesia neuraxial podem levar à anestesia peridural ou anestesia espinhal Hematomas. Considere usar um anticoagulante de ação mais curta como entrega hert].
Dados
Dados em animais
Estudos de desenvolvimento embrionário-fetal foram realizados em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese. Em ratos, não foi observada malformação quando o edoxaban foi administrado por via oral em doses de até 300 mg / kg / dia ou 49 vezes a dose humana de 60 mg / dia normalizada na superfície do corpo Área. Uma perda aumentada pós-implantação ocorreu em 300 mg / kg / dia, mas ocorreu O efeito pode ser secundário ao sangramento vaginal materno observado nesta dose. Em coelhos, doses de até 600 mg / kg / dia (49 vezes o Exposição humana na dose de 60 mg / dia, se baseada na AUC). Embrião fetal toxicidades ocorreram em doses tóxicas maternas e estavam ausentes ou pequenas vesícula biliar fetal a 600 mg / kg / dia e aumento da perda após o implante aumento do aborto espontâneo e diminuição dos fetos vivos e do peso fetal Doses iguais ou superiores a 200 mg / kg / dia, iguais ou superiores a 20 vezes a exposição humana.
Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, edoxaban foi administrado por via oral durante o período de organogênese e por Dia de lactação 20 em doses de até 30 mg / kg / dia, até 3 vezes o humano Exposição quando baseada na AUC. Sangramento vaginal em ratos prenhes e atraso Evitar a resposta (teste de aprendizagem) na prole feminina foi observada em 30 mg / kg / dia.
Amamentação
Visão geral do risco
Não há dados sobre a presença de edoxaban em humanos Leite ou seus efeitos na criança que amamenta ou na produção de leite. Edoxaban estava presente no leite de rato. Devido ao potencial de efeitos colaterais graves Reações em bebês que amamentam, incluindo sangramento, aconselham os pacientes a amamentação não é recomendada durante o tratamento com SAVAYSA .
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foi fundada.
Aplicação geriátrica
Do total de pacientes no estudo ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 2838 (41%) tinham 75 anos ou mais. No Hokusai VTE, 1334 (32%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 560 (14%) os pacientes tinham 75 anos ou mais. Em estudos clínicos, a eficácia e segurança de SAVAYSA foi semelhante em pacientes mais velhos (65 anos ou mais) e mais jovens.
Compromisso renal
A depuração renal representa cerca de 50% da depuração total de edoxaban. Como resultado, os níveis sanguíneos de edoxaban aumentam em pacientes com insuficiência renal em comparação com pacientes com função renal mais alta Função. Reduza a dose de SAVAYSA para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com CrCL 15-50 mL / min. Existem dados clínicos limitados com SAVAYSA em pacientes com CrCL < 15 mL / min; SAVAYSA não é, portanto, recomendado nesses pacientes. Hemodiálise não contribui significativamente para a liberação do SAVAYSA.
Melhorado como função renal e níveis sanguíneos de edoxabano Diminuição, o risco de um acidente vascular cerebral isquêmico aumenta em pacientes com NVAF
Compromisso hepático
O uso de SAVAYSA em pacientes com moderada ou grave O comprometimento hepático (Child-Pugh B e C) não é recomendado como esses pacientes pode ter distúrbios intrínsecos da coagulação. Nenhuma redução de dose é necessária Pacientes com disfunção hepática leve (Child-Pugh A).
baixa consideração do peso corporal em pacientes tratados para TVP E / ou PE
Com base na experiência clínica do Hokusai VTE Estude, reduza a dose de SAVAYSA para 30 mg em pacientes com um peso corporal menor que ou igual a 60 kg.
Estudos sobre interações in vitro com medicamentos
Estudos in vitro mostram que o edoxaban não inibe as principais enzimas do citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4) e não induz o CYP1A2, CYP3A4 ou o transportador P-gp (MDR1). No dados vitro também mostram que o edoxaban não inibe o seguinte Transportador em concentrações clinicamente relevantes: P-gp, o ânion orgânico Transportadores OAT1 ou OAT3; os transportadores de cátions orgânicos OCT1 ou OCT2; ou o polipeptídeos de transporte de íons orgânicos OATP1B1 ou OATP1B3. Edoxaban é um Substrato do transportador P-gp.
Efeitos de outros medicamentos no SAVAYSA
Os efeitos da amiodarona concomitante, ciclosporina, Dronedaron, eritromicina, cetoconazol, quinidina, verapamil e rifampicina a exposição ao edoxabano é mostrada na Figura 12.1.
Figura 12.1: Resumo dos resultados do estudo de interação medicamentosa
Efeitos do Edoxaban em outros medicamentos
Edoxaban aumentou a Cmax daqueles administrados ao mesmo tempo digoxina em 28%; no entanto, a AUC não foi afetada. Edoxaban não teve efeito a Cmax e a AUC da quinidina.
Edoxaban reduziu a Cmax e a AUC da mesma época verapamil administrado em 14% ou.
Visão geral do risco
Dados disponíveis sobre o uso de SAVAYSA em mulheres grávidas insuficiente para determinar se os riscos relacionados a medicamentos são indesejáveis Resultados de desenvolvimento. Em estudos de desenvolvimento animal que não têm negativos efeitos no desenvolvimento foram observados quando o edoxaban foi administrado por via oral ratos e coelhos prenhes até 16 vezes e 8 vezes durante a organogênese respectivamente, exposição humana se baseada na superfície corporal e na AUC, ou. (Vejo Dados).
O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm uma risco de fundo de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências adversas. Nos EUA População em geral, o risco estimado de defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrião / fetal relacionado à doença
A gravidez representa um risco aumentado de tromboembolismo isso é mais alto para mulheres com doenças tromboembólicas subjacentes e certas Condições de gravidez de alto risco. Dados publicados descrevem que mulheres com um na história da trombose venosa, há um alto risco de recorrência durante a gravidez.
Efeitos colaterais fetais / neonatais
O uso de anticoagulantes, incluindo edoxaban, pode aumentar o risco de sangramento no feto e nos recém-nascidos. Monitore os recém-nascidos quanto a sangramentos.
Trabalho ou entrega
Todos os pacientes que recebem anticoagulantes, incluindo mulheres grávidas As mulheres correm risco de sangrar. SAVAYSA uso durante o trabalho de parto ou parto para mulheres Aqueles que recebem anestesia neuraxial podem levar à anestesia peridural ou anestesia espinhal Hematomas. Considere usar um anticoagulante de ação mais curta como entrega hert].
Dados
Dados em animais
Estudos de desenvolvimento embrionário-fetal foram realizados em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese. Em ratos, não foi observada malformação quando o edoxaban foi administrado por via oral em doses de até 300 mg / kg / dia ou 49 vezes a dose humana de 60 mg / dia normalizada na superfície do corpo Área. Uma perda aumentada pós-implantação ocorreu em 300 mg / kg / dia, mas ocorreu O efeito pode ser secundário ao sangramento vaginal materno observado nesta dose. Em coelhos, doses de até 600 mg / kg / dia (49 vezes o Exposição humana na dose de 60 mg / dia, se baseada na AUC). Embrião fetal toxicidades ocorreram em doses tóxicas maternas e estavam ausentes ou pequenas vesícula biliar fetal a 600 mg / kg / dia e aumento da perda após o implante aumento do aborto espontâneo e diminuição dos fetos vivos e do peso fetal Doses iguais ou superiores a 200 mg / kg / dia, iguais ou superiores a 20 vezes a exposição humana.
Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, edoxaban foi administrado por via oral durante o período de organogênese e por Dia de lactação 20 em doses de até 30 mg / kg / dia, até 3 vezes o humano Exposição quando baseada na AUC. Sangramento vaginal em ratos prenhes e atraso Evitar a resposta (teste de aprendizagem) na prole feminina foi observada em 30 mg / kg / dia.
Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos mais detalhes em outras seções das informações de prescrição.
- Aumento do risco de acidente vascular cerebral com a descontinuação do SAVAYSA em pacientes com NVAF
- Anestesia ou punção espinhal / peridural
Os efeitos colaterais mais graves relatados com SAVAYSA foram associados a sangramento.
Experiência em estudos clínicos
Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outra pessoa Drogas e não pode refletir as taxas observadas na prática.
A segurança do SAVAYSA foi avaliada no STUDIE AF-TIMI 48 e Hokusai VTE estudam em 11.130 pacientes expostos a SAVAYSA 60 mg e 7002 pacientes expostos a SAVAYSA 30 mg uma vez ao dia.
O estudo ENGAGE AF-TIMI 48
O estudo mediano está no estudo ATUAL AF-TIMI 48 exposição a SAVAYSA e grupos de tratamento com varfarina fraude 2,5 anos.
Sangramento foi a razão mais comum para o tratamento descontinuar. O sangramento resultou na descontinuação do tratamento em 3,9% e 4,1% dos pacientes nos grupos de tratamento SAVAYSA 60 mg ou.
Na população total, o sangramento maior foi menor o grupo SAVAYSA comparado ao grupo varfarina [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. A Tabela 6.1 mostra eventos hemorrágicos importantes (porcentagem de pacientes com pelo menos um evento hemorrágico por ano) para a população especificada (CrCL ≤ 95 mL / min).
Tabela 6.1: Eventos hemorrágicos adjudicados para NVAF
Pacientes com CrCL ≤ 95 mL / min *
O lado mais comum de um major O evento hemorrágico foi o trato gastrointestinal (GI) . A tabela 6.2 mostra o número a partir da taxa em que os pacientes apresentaram sangramento gi em SAVAYSA 60 mg e grupos de tratamento com varfarina.
Tabela 6.2: Eventos hemorrágicos gastrointestinais para NVAF
Pacientes com CrCL ≤ 95 mL / min *
Eventa | SAVAYSA 60 mgb N = 5417 n (% / ano) |
Varfarina N = 5485 n (% / ano) |
SAVAYSA 60 mg vs. Warfarin HR (IC95%) |
Sangramento pesadoc | 357 (3.1) | 431 (3,7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Sangramento intracraniano (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1,0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
AVC hemorrágico | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Outro eu | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Ee | 205 (1,8) | 150 (1,3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Sangramento mortalf | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
EU | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Não intracraniano | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | – |
Abreviações: HR = Razão de Perigo versus Varfarina, CI =
Intervalo de confiança, n = número de pacientes com eventos, N = número de pacientes
na população * A duração do tratamento é durante o tratamento ou dentro de 2 dias após o desmame Estudo de tratamento. A diferença na taxa de AVC hemorrágica da Tabela 14.1 é A Tabela 14.1 inclui eventos que ocorrem durante o tratamento ou dentro de 3 dias tratamento no final do estudo e esta tabela inclui apenas pacientes com CrCL ≤ 95 ml / min. a um assunto pode ser incluído em várias subcategorias, se for um evento para essas categorias. b Contém todos os pacientes randomizados com CrCL ≤ 95 mL / min 60 mg uma vez ao dia, incluindo aqueles reduzidos a 30 mg uma vez diariamente devido a condições de partida predeterminadas. c Um grande evento de sangramento (o estudo foi o principal objetivo de segurança) definido como sangramento clinicamente aberto que atendia a um dos seguintes critérios : sangramento mortal; sangramento sintomático em um ponto crítico como retroperitoneal, intracraniano, intra-ocular, intra-espinhal, intra-articular, Pericárdio ou intramuscularmente com síndrome do compartimento; um clinicamente aberto evento hemorrágico que causou uma queda de hemoglobina de pelo menos 2,0 g / dL (ou uma queda) Hematócrito de pelo menos 6,0% na ausência de dados de hemoglobina) se ajustado para transfusões (transfusão de 1 unidade = 1,0 g / dL cai Hemoglobina). d Incluo acidente vascular cerebral hemorrágico primário, hemorragia subaracnóidea sangramento peridural / subdural e acidente vascular cerebral isquêmico com hemorragia grave Conversão. e O sangramento gastrointestinal (GI) inclui sangramento superior e inferior Trato GI. Sangramento do trato gi inferior inclui sangramento retal. f Sangramento mortal é um evento hemorrágico durante todo o tratamento e Julgamento direto para a morte dentro de 7 dias. |
A taxa de anemia relacionada Os efeitos colaterais foram maiores com SAVAYSA 60 mg do que com varfarina (9,6% vs. 6,8%).
As taxas comparativas dos mais importantes Sangramento de SAVAYSA e varfarina eram geralmente consistentes em subgrupos (ver Figura 6.1). As taxas de sangramento pareciam mais altas nos dois tratamentos baixos (SAVAYSA e varfarina) nos seguintes subgrupos de pacientes: aqueles que recebem aspirina aqueles nos Estados Unidos com mais de 75 anos e aqueles com menos Função renal.
Figura 6.1: 2 derrota na Liga dos Campeões
Estudo AF-TIMI 48 *
SAVAYSA N = 5417 n (% / ano) |
Varfarina N = 5485 n (% / ano) |
|
Sangramento gastrointestinal grave (GI)a | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
IG superior | 123 (1,06) | 88 (0,74) |
IG baixob | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Sangramento grave de IG | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Sangramento mortal do IG | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* Durante ou dentro de 2 dias após o final do tratamento do estudo a o sangramento gi foi definido como GI B superior ou inferior mais baixo por localização Sangramento gastrointestinal contém sangramento anorretal c GUSTO - Sangramento grave ou com risco de vida que causa compromisso hemodinâmico e requer intervenção |
* Durante ou dentro de 2 dias Abortar o tratamento do estudo Nota: a figura acima mostra efeitos em diferentes Subgrupos que são todos os recursos básicos e a maioria deles dado. Os limites de confiança de 95% mostrados não levam em consideração quantas comparações foram feitas, nem você reflete o efeito de uma fator especial após o ajuste para todos os outros fatores. Homogeneidade aparente ou a heterogeneidade entre grupos não deve ser superinterpretada.
outros efeitos colaterais
O não sangrento mais comum Os efeitos colaterais (≥ 1%) de SAVAYSA 60 mg em comparação com a varfarina foram: (4,2% vs. 4,1%) e testes anormais da função hepática (4,8% vs. 4,6%).
Doença pulmonar intersticial (DPI) foi relatado como um evento adverso grave no tratamento de SAVAYSA 60 mg e varfarina a 15 (0,2%) ou. 7 (0,1%) pacientes. Muitos dos casos, em ambos os grupos de tratamento foram desenvolvidos através do uso de amiodarona, a associado a ILD ou pneumonia infecciosa. Durante o período do estudo houve 5 e 0 casos fatais de ILD nos grupos SAVAYSA 60 mg e varfarina respectivamente.
O estudo Hokusai VTE
No estudo Hokusai VTE, o A duração da exposição ao medicamento para SAVAYSA foi de ≤ 6 meses para 1561 (37,9%) de Pacientes,> 6 meses para 2557 (62,1%) dos pacientes e 12 meses para 1661 (40,3%) dos pacientes.
Sangramento foi o mais comum Motivo da descontinuação do tratamento e ocorreu em 1,4% e 1,4% dos pacientes nos braços SAVAYSA e varfarina.
Sangramento Em pacientes com TVP e / ou EP no Hokusai Estudo VTE
O objetivo primário de segurança era clinicamente relevante Sangramento, definido como a combinação de maior e não maior clinicamente relevante (CRNM) Sangramento que ocorreu durante ou dentro de três dias após o final do estudo Tratamento. A incidência de sangramento clinicamente relevante foi menor no SAVAYSA como varfarina [HR (IC95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].
A Tabela 6.3 mostra o número de pacientes que eventos hemorrágicos no estudo Hokusai VTE.
Tabela 6.3: Eventos hemorrágicos
no estudo Hokusai VTE
Pacientes com baixo peso corporal (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 mL / min ou o uso simultâneo de inibidores selecionados da gp-P foram randomizados para obter SAVAYSA 30 mg ou varfarina. Comparado a todos os pacientes que SAVAYSA ou varfarina na coorte de 60 mg, todos os pacientes que têm SAVAYSA ou varfarina na coorte de 30 mg (n = 1452, 17,6% da população total do estudo) eram mais velhos (60,1 vs 54,9 anos), mais frequentemente do sexo feminino (66,5% vs 37,7%), mais Características da raça asiática (46,0% vs 15,6%) e tinha mais comorbidade (por exemplo,., História de sangramento, pressão alta, diabetes, doenças cardiovasculares, câncer). Eventos hemorrágicos clinicamente relevantes ocorreram em 58/733 (7,9%) dos pacientes com SAVAYSA que receberam 30 mg uma vez ao dia e 92/719 (12,8%) dos pacientes com varfarina que atendem aos critérios acima.
No estudo Hokusai VTE, em todos os pacientes têm os efeitos colaterais hemorrágicos mais comuns (≥ 1%) na tabela 6.4.
Tabela 6.4: Efeitos colaterais
Ocorrência em ≥ 1% dos pacientes tratados no Hokusai VTE
SAVAYSA (N = 4118) |
Varfarina (N = 4122) |
|
Sangramento clinicamente relevante (principal / CRNM), n (%) | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
Grande sangramento, n (%) | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
Sangramento mortal | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
fatal intracraniano | 0 (0,0) | 6 (0,1) |
sangramento de órgãos críticos não fatais | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Sangramento intracraniano | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
sangramento não crítico não fatal de órgãos | 41 (1,0) | 33 (0,8) |
Aceitação de Hb & ge; 2g / dL | 40 (1,0) | 33 (0,8) |
Transfusão de ≥ 2 unidades RBC | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
Sangramento do CRNMc | 298 (7,2) | 368 (8,9) |
Todo sangramento | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Abreviações: N = número de pacientes na modificação
população com intenção de tratar; n = número de eventos; CRNM = clinicamente relevante
não major a Ponto final de segurança primário: sangramento clinicamente relevante (compósito por Major e CRNM). b um evento hemorrágico importante foi definido como sangramento clinicamente aberto isso atende a um dos seguintes critérios: combinado com uma diminuição na hemoglobina Nível de 2,0 g / dL ou mais ou para a transfusão de duas ou mais unidades de glóbulos vermelhos embalados ou sangue total; em um ponto crítico ou em um órgão crítico : intracraniano, intraespinal, intra-ocular, pericárdico, intra-articular, intramuscularmente com síndrome do compartimento, retroperitoneal), contribuições para a morte. c Sangramento do CRNM foi definido como sangramento óbvio que o Critérios para um grande evento de sangramento, mas que foi associado a um médico intervenção, um contato não programado (visita ou telefonema) com um Doutor, interrupção temporária do tratamento do estudo ou em conexão com Reclamações ao sujeito, como dor ou comprometimento das atividades diárias Vida. |
SAVAYSA 60 mg (N = 4118) n (%) |
Varfarina (N = 4122) n (%) |
|
<ADRsa | ||
Ab | 158 (9,0) | 126 (7.1) |
Tecido mole da pele | 245 (5,9) | 414 (10,0) |
Sangramentos nasais | 195 (4,7) | 237 (5,7) |
Sangramento gastrointestinal | 171 (4.2) | 150 (3,6) |
Menor gastrointestinal - | 141 (3,4) | 126 (3.1) |
Oral / Garganta - | 138 (3,4) | 162 (3,9) |
Hematúria macroscópica / uretra | 91 (2,2) | 117 (2,8) |
Ponto de montagem | 56 (1,4) | 99 (2,4) |
não sangrando RAMs | ||
Erupção cutânea | 147 (3,6) | 151 (3,7) |
Testes anormais da função hepática | 322 (7,8) | 322 (7,8) |
Anemia | 72 (1,7) | 55 (1,3) |
a Premiado com qualquer sangramento por ser um local para todos
Categorias de eventos hemorrágicos (incluindo maior e CRNM) b Percentagem de sangramento vaginal por gênero com base no número de indivíduos do sexo feminino em cada grupo de tratamento |
um reverso específico para edoxaban não está disponível. A sobredosagem de SAVAYSA aumenta o risco de sangramento.
o seguinte não é esperado efeito anticoagulante do edoxaban: sulfato de protamina, vitamina K e tranexâmico Ácido.
A hemodiálise não contribui significativamente depuração do edoxaban.
Como resultado da inibição de FXa, o edoxaban estende os testes de tempo de coagulação, como o tempo de protrombina (PT) e tempo parcial de tromboplastina ativado (aPTT). Alterações no PT, INR e o aPTT na dose terapêutica esperada é pequeno e está sujeito a alta Grau de variabilidade e não é útil no monitoramento do efeito anticoagulante de edoxaban. Após administração oral, os efeitos farmacodinâmicos são efeitos de pico observado dentro de 1-2 horas, correspondendo aos picos de edoxaban (Cmax).
Eletrofisiologia cardíaca
Em um estudo completo de QT em homens e mulheres saudáveis na velhice Nenhuma extensão do intervalo QTC com edoxaban foi observada por 19-45 anos (90 mg e 180 mg).
Efeito dos PCCs na farmacodinâmica do SAVAYSA
Não há avaliação sistemática da reversão do sangue por Concentrado complexo de protrombina de 4 fatores (PCC) - produtos em pacientes com recebeu SAVAYSA .
Efeitos do PCC (50 UI / kg) na farmacodinâmica do edoxabano foram examinados em indivíduos saudáveis após biópsia por punção. O seguinte Administração de uma dose única de edoxabano, potencial endógeno de trombina (ETP) de volta aos valores basais pré-edoxaban em 0,5 horas depois Introdução de uma infusão de 15 minutos de 50 UI / kg de PCC em comparação com mais de 24 Horas com placebo. Os valores médios de ETP continuaram a subir e exceder A linha de base pré-edoxaban, obtém pesquisas máximas (~ 40% sobre o pré-edoxaban Níveis) 22 horas após o início da dose de PCC, que foi a última observação o ETP. A relevância clínica desse aumento de ETP é desconhecida.
Interações farmacodinâmicas
Aspirina
Co-administração de aspirina (100 mg ou 325 mg) e o edoxaban aumentou o tempo de sangramento em comparação com o observado apenas com os dois medicamentos.
AINEs
Uso simultâneo de naproxeno (500 mg) e edoxabano aumento do tempo de sangramento em comparação com o observado apenas com os dois medicamentos.
Edoxaban mostra aproximadamente dose proporcional Farmacocinética para doses de 15 a 150 mg e 60 a 120 mg individualmente e repita as doses em indivíduos saudáveis.
Absorção
Após administração oral, pico de edoxabano plasmático As concentrações são observadas dentro de 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta é de 62%. Os alimentos não afetam a exposição sistêmica geral ao edoxaban. SAVAYSA era administrado com ou sem alimentos no GRUPO AF-TIMI 48 e Hokusai VTE Falhas.
Administração de um comprimido de 60 mg desfiado, misturado suspenso em molho de maçã ou em água e por um tubo gástrico mostrou uma exposição semelhante em comparação com a administração de um comprimido intacto.
Distribuição
A disposição é bifásica. O volume em estado estacionário de A distribuição (Vdss) é 107 (19,9) L [média (DP)]. Proteína plasmática in vitro a ligação é de aproximadamente 55%. Não há acúmulo clinicamente relevante de edoxabano (taxa de acumulação 1.14) com dosagem uma vez ao dia.
As concentrações no estado estacionário são atingidas em 3 dias.
Metabolismo
O edoxaban inalterado é a forma predominante no plasma. Existe um metabolismo mínimo por hidrólise (mediada pela carboxilesterase 1) Conjugação e oxidação pelo CYP3A4.
O metabolito predominante M-4, formado por hidrólise, é específico para humanos e ativo e atinge menos de 10% da exposição do Conexão de tensão em indivíduos saudáveis. A exposição aos outros metabólitos é menor como 5% da exposição ao edoxabano.
Eliminação
O edoxaban é usado principalmente como medicamento inalterado no Urina. A depuração renal (11 L / hora) representa cerca de 50% do valor total Distância do edoxaban (22 L / hora). Metabolismo e excreção biliar / intestinal Conta para a liberação restante. A meia-vida de eliminação terminal de o edoxaban após administração oral é de 10 a 14 horas.