Ryanodex

Formas e forças de dosagem

Para suspensão injetável: RYANODEX é estéril pó liofilizado contendo 250 mg de dantroleno sódico para reconstituição em frascos para injetáveis de uso único

Armazenamento e manuseio

RYANODEX® (NDC 42367-540-32) está disponível em frascos para injetáveis de 20 mL contendo um liofilizado estéril mistura de 250 mg de dantroleno sódico para reconstituição com 5 ml de água estéril para injeção USP (sem agente bacteriostático) para produzir uma cor laranja suspensão injetável.

Armazene o produto não reconstituído a 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F) com excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) e evite exposição prolongada à luz.

Comercializado por: Eagle Pharmaceuticals, Inc. Woodcliff Lake, NJ 07677. Revisado: julho de 2014

Dosagem para tratamento de hipertermia maligna

Além do tratamento com RYANODEX, institua o seguintes medidas de apoio:

• Interrompa o uso de hiperetermia maligna (MH) agentes anestésicos (ou seja,.gases anestésicos voláteis e succinilcolina).
• Gerencie a acidose metabólica
• Instale o resfriamento quando necessário
• Administre diuréticos para evitar lesões renais tardias devido a mioglobinúria (a quantidade de manitol no RYANODEX é insuficiente para manter diurese)

Administre RYANODEX por impulso intravenoso em uma dose mínima de 1 mg / kg. Se as anormalidades fisiológicas e metabólicas do MH continuarem, administrar bolus intravenosos adicionais até a dose cumulativa máxima de 10 mg / kg.

Se as anormalidades fisiológicas e metabólicas reaparecerem, repetir a dose de RYANODEX por impulso intravenoso, começando com 1 mg / kg.

Dosagem para prevenção de hipertermia maligna

A dose profilática recomendada de RYANODEX é de 2,5 mg / kg administrado por via intravenosa durante um período de pelo menos 1 minuto, começando aproximadamente 75 minutos antes da cirurgia. Evite agentes que acionam MH .

Se a cirurgia for prolongada, administre individualizado adicional Doses de RYANODEX durante anestesia e cirurgia.

Dosagem para pacientes pediátricos

A dose recomendada à base de peso de RYANODEX para pacientes pediátricos no tratamento e prevenção de HM é o mesmo que para adultos para estas indicações.

Instruções de reconstituição e administração

O pó liofilizado fornecido deve ser reconstituído antes da administração:

1. Reconstitua cada frasco para injetáveis de pó liofilizado RYANODEX adição de 5 mL de água estéril para injeção (sem agente bacteriostático). Faz não reconstitua com nenhuma outra solução (por exemplo,., Injeção de dextrose a 5%, 0,9% injeção de cloreto de sódio).
2. Agite o frasco para garantir um uniforme cor de laranja suspensão. Inspecione visualmente o frasco para injetáveis quanto a partículas e descoloração antes da administração.
3. Deve utilizar o conteúdo do frasco para injetáveis dentro de 6 horas depois reconstituição. Armazene suspensões reconstituídas em temperatura ambiente controlada (68 ° F a 77 ° F ou 20 ° C a 25 ° C).

Não dilua ou transfira o RYANODEX reconstituído suspensão em outro recipiente para infundir o produto.

Administre a suspensão RYANODEX reconstituída:

• No cateter intravenoso enquanto intravenoso infusão de injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de dextrose a 5% é livremente correndo; ou
• No cateter interno - depois de garantir sua patência -sem uma infusão em execução livre. Lave a linha para garantir que não há RYANODEX residual remanescente no cateter.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Muscle Weakness

RYANODEX is associated with skeletal muscle weakness. The administration of RYANODEX in human volunteers has been associated with loss of grip strength and weakness in the legs. Patients should not be permitted to ambulate without assistance until they have normal strength and balance.

RYANODEX has been associated with dyspnea, respiratory muscle weakness, and decreased inspiratory capacity. Monitor patients for the adequacy of ventilation.

RYANODEX has been associated with dysphasia. Assess patients for difficulty swallowing and choking.

Somnolence And Dizziness

Somnolence and dizziness can occur following administration of RYANODEX and may persist up to 48-hours post-dose. Patients should not be permitted to ambulate without assistance until they have normal strength and balance. Patients must not operate an automobile or engage in other hazardous activities for 48-hours post-dose.

The concomitant use of sedative agents with RYANODEX may increase the risk of somnolence and dizziness.

Potential For Tissue Necrosis With Extravasation

Care must be taken to prevent extravasation of RYANODEX into the surrounding tissues due to the high pH of the reconstituted RYANODEX suspension and potential for tissue necrosis.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Sprague-Dawley female rats fed dantrolene sodium for 18 months at dosage levels of 15, 30, and 60 mg/kg/day showed an increased incidence of benign and malignant mammary tumors compared with concurrent controls. At the highest dose level (approximately the same as the maximum recommended daily human dose on a mg/m² basis), there was an increase in the incidence of benign hepatic lymphatic neoplasms. In a 30-month study in Sprague-Dawley rats fed dantrolene sodium, the highest dose level (approximately the same as the maximum recommended daily human dose on a mg/m² basis) produced a decrease in the time of onset of mammary neoplasms. Female rats at the highest dose level showed an increased incidence of hepatic lymphangiomas and hepatic angiosarcomas.

The only drug-related effect seen in a 30-month study in Fischer-344 rats was a dose-related reduction in the time of onset of mammary and testicular tumors. A 24-month study in HaM/ICR mice revealed no evidence of carcinogenic activity.

The significance of carcinogenicity data relative to use of RYANODEX in humans is unknown.

Mutagenesis

Dantrolene sodium has produced positive results in the Ames S. Typhimurium bacterial mutagenesis assay in the presence and absence of a liver activating system.

Impairment of Fertility

Dantrolene sodium administered to male and female rats at dose levels up to 45 mg/kg/day (approximately 1.4 times the maximum recommended daily human dose on a mg/m² basis) showed no adverse effects on fertility or general reproductive performance.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Adequate and well controlled studies have not been conducted with RYANODEX in pregnant women. However, animal reproduction studies have been conducted with dantrolene sodium. In these studies, dantrolene sodium administered to rats and rabbits produced embryolethality (rabbits) and decreased pup survival (rats) at doses seven times the human oral dose. RYANODEX should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Labor And Delivery

In one uncontrolled study, 100 mg per day of prophylactic oral dantrolene sodium was administered to term pregnant patients awaiting labor and delivery. Dantrolene readily crossed the placenta, with maternal and fetal whole blood levels approximately equal at delivery; neonatal levels then fell approximately 50% per day for 2 days before declining sharply. No neonatal respiratory and neuromuscular side effects were observed in this study.

Nursing Mothers

Dantrolene is present in human milk. In one case report, low dantrolene concentrations (less than 2 micrograms per milliliter) were measured in the breast milk of a lactating woman during repeat intravenous dantrolene administration over 3 days. Because of the potential for serious adverse reactions of respiratory depression and muscle weakness in nursing infants from dantrolene, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

The safety and efficacy of RYANODEX in the treatment and prevention of malignant hyperthermia in pediatric patients is based on clinical experience with other intravenous dantrolene sodium products, which suggests adult weight-based doses are appropriate for pediatric patients.

Geriatric Use

Clinical studies of RYANODEX did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Em um estudo projetado para avaliar a segurança e tolerabilidade do RYANODEX, voluntários saudáveis foram aleatoriamente designados para receber tratamento com RYANODEX ou um comparador ativo em doses variando de 1 mg / kg a 2,5 mg / kg.

• A dose de RYANODEX foi administrada por infusão ao longo de 1 minuto para cada uma das doses avaliadas.
• O comparador ativo foi uma formulação injetável de dantroleno de sódio que diferia de RYANODEX na medida em que continha dantroleno sódio e manitol em concentrações de 0,33 mg / mL e 50 mg / mL, respectivamente quando reconstituído de acordo com as informações de prescrição do produto. O o comparador ativo foi infundido a uma taxa que administrava 20 mg de dantroleno por minuto para cada uma das doses avaliadas.

A Tabela 1 exibe os eventos adversos mais comuns neste estudo. Esses dados não são uma base adequada para comparação dos tipos ou frequências de tipos de eventos adversos entre RYANODEX e o comparador de dantroleno sódico.

Eventos adversos aumentaram em frequência com o aumento doses no estudo, mas não diferiram em frequência entre os dois tratamentos grupos. Os indivíduos tratados com RYANODEX eram mais propensos a relatar adversos imediatos eventos de rubor, distonia e disfagia do que aqueles que recebem o ativo comparador.

Em todos os grupos de doses, a força da mão diminuiu depois dosagem. Em geral, o declínio na força da aderência das mãos foi mais pronunciado e ocorreu mais rapidamente nos indivíduos tratados com RYANODEX nos itens 1.0, 1.75, 2.0 e 2,25 mg / kg de grupos de tratamento. No grupo de tratamento de 2,5 mg / kg, o declínio na força da aderência manual, tanto em quantidade quanto em duração, foi semelhante entre os dois grupos de tratamento.

Tabela 1: Eventos adversos em voluntários saudáveis

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação de outra formulação de dantroleno de sódio para injeção. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.

Edema pulmonar

Houve relatos de edema pulmonar em desenvolvimento durante o tratamento da hipertermia maligna crises com outra forma de dosagem de dantroleno sódico. O efeito contributivo de o volume do diluente e o manitol nesses casos não são conhecidos.

Tromboflebite e tecido Necrose

Houve relatos de tromboflebite após administração de dantroleno intravenoso. Tecido foi relatada necrose secundária ao extravasamento.

Hipersensibilidade / Anafilático Reações

Houve relatos de urticária e eritema possivelmente associados à administração de dantroleno de sódio para injeção. Anafilaxia foi relatada.

Reações no local da injeção

Reações no local da injeção, incluindo dor, eritema e inchaço, geralmente devido a extravasamento, foram relatados.

Sintomas de sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem incluem, entre outros, fraqueza muscular e alterações no estado de consciência (por exemplo,., letargia, coma), vômitos, diarréia e cristalúria.

Gerenciamento de superdosagem

Empregar medidas gerais de suporte para superdosagem aguda de RYANODEX .

Administre fluidos intravenosos em quantidades bastante grandes evitar a possibilidade de cristalúria. Mantenha uma via aérea adequada e mantenha-a equipamento de ressuscitação artificial disponível. Instituto eletrocardiográfico monitorar e observar cuidadosamente o paciente. O valor da diálise em RYANODEX a superdosagem não é conhecida.