Сирдалуд

Dosierung

Die Wirkung von Сирдалуд auf die Spastik ist innerhalb von 2-3 Stunden nach der Dosierung Maximal und hat eine relativ kurze Wirkungsdauer. Der Zeitpunkt und die Häufigkeit der Dosierung sollten daher individuell angepasst werden und Сирдалуд sollte je nach Bedarf des Patienten in geteilten Dosen bis zu 3-4 mal täglich Verabreicht werden. Es gibt erhebliche Unterschiede in der Reaktion zwischen den Patienten, so dass eine sorgfältige titration notwendig ist. Es sollte darauf geachtet werden, die Dosis, die den gewünschten therapeutischen Effekt erzeugt, nicht zu überschreiten.

Es ist üblich, mit einer Einzeldosis von 2 mg zu beginnen, die in Schritten von 2 mg in nicht weniger als halbwöchlichen Intervallen erhöht wird. Das optimale therapeutische ansprechen wird im Allgemeinen mit einer Tagesdosis zwischen 12 und 24 mg erreicht, die in 3 oder 4 gleich großen Dosen verabreicht wird. Einzeldosen sollten 12 mg nicht überschreiten. Die tägliche Gesamtdosis sollte 36 mg nicht überschreiten.

Unerwünschte Ereignisse können in therapeutischen Dosen auftreten, können jedoch durch langsame titration minimiert werden, so dass Sie bei der großen Mehrheit der Patienten kein begrenzender Faktor sind.

Abbruch der Therapie

Wenn die Therapie abgebrochen werden muss, insbesondere bei Patienten, die lange Zeit hohe Dosen erhalten haben, sollte die Dosis langsam verringert werden.

Ältere

Die Erfahrung bei älteren Menschen ist begrenzt und die Anwendung von Сирдалуд wird nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt eindeutig das Risiko. Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass die renale clearance bei älteren Menschen in einigen Fällen signifikant verringert sein kann. Vorsicht ist daher geboten bei der Anwendung von Сирдалуд bei älteren Patienten.

Pädiatrische population

Die Erfahrung mit Сирдалуд bei Patienten unter 18 Jahren ist begrenzt. Сирдалуд ist nicht für den Einsatz in dieser population empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-clearance < 25 ml / min) die Behandlung sollte mit 2 mg einmal täglich mit langsamer titration begonnen werden, um die effektive Dosis zu erreichen. Dosiserhöhungen sollten je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit in Schritten von nicht mehr als 2 mg erfolgen. Wenn die Wirksamkeit verbessert werden muss, ist es ratsam, die einmal tägliche Dosis langsam zu erhöhen, bevor die Häufigkeit der Verabreichung erhöht wird. Die Nierenfunktion sollte bei diesen Patienten gegebenenfalls überwacht werden.

leberfunktionsstörung

Сирдалуд ist bei Patienten mit signifikant eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung

Dosierung Informationen

Capsules Kapseln & reg; oder Сирдалуд & Reg; Tabletten können mit oder ohne Nahrung verschrieben werden. Sobald die Formulierung ausgewählt und die Entscheidung getroffen wurde, mit oder ohne Nahrung einzunehmen, sollte dieses Regime nicht geändert werden.

Lebensmittel haben komplexe Wirkungen auf die Pharmakokinetik von tizanidin, die sich mit den verschiedenen Formulierungen unterscheiden. Capsules Kapseln und Tablets Tabletten sind unter Fastenbedingungen (mehr als 3 Stunden nach einer Mahlzeit) bioäquivalent zueinander, jedoch nicht unter fütterungsbedingungen (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit). Diese pharmakokinetischen Unterschiede können zu klinisch signifikanten unterschieden beim Wechsel der Verabreichung von Tabletten und Kapseln und beim Wechsel der Verabreichung zwischen dem gefütterten oder nüchternen Zustand führen. Diese änderungen können je nach Art des Schalters zu erhöhten unerwünschten Ereignissen oder zu einem verzögerten oder schnelleren Beginn der Aktivität führen. Aus diesem Grund sollte der verschreibende Arzt gründlich mit den Veränderungen der Kinetik vertraut sein, die mit diesen verschiedenen Bedingungen verbunden sind.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg. Da die Wirkung von Сирдалуд bei etwa 1 bis 2 Stunden nach der Dosis Ihren Höhepunkt Erreicht und sich zwischen 3 und 6 Stunden nach der Dosis auflöst, kann die Behandlung je nach Bedarf in Abständen von 6 bis 8 Stunden auf maximal drei Dosen in 24 Stunden wiederholt werden.

Die Dosierung kann schrittweise um 2 mg bis 4 mg bei jeder Dosis erhöht werden, wobei 1 bis 4 Tage zwischen den dosiserhöhungen liegen, bis eine zufriedenstellende Verringerung des Muskeltonus erreicht ist. Die tägliche Gesamtdosis sollte 36 mg nicht überschreiten. Einzeldosen von mehr als 16 mg wurden nicht untersucht.

Dosierung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung

Сирдалуд sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (Kreatinin-clearance < 25 mL / min), da die clearance um mehr als 50% reduziert ist. Bei diesen Patienten sollten während der titration die Einzeldosen reduziert werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten die Einzeldosen und nicht die Häufigkeit der Dosierung erhöht werden.

Dosierung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung

Сирдалуд sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollten während der titration die Einzeldosen reduziert werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten die Einzeldosen und nicht die Häufigkeit der Dosierung erhöht werden. Die überwachung der aminotransferase-Spiegel wird zu Studienbeginn und 1 Monat nach erreichen der höchstdosis oder bei Verdacht auf eine leberverletzung empfohlen.

Drogenabbruch

Wenn die Therapie abgebrochen werden muss, insbesondere bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum (9 Wochen oder länger) hohe Dosen (20 mg bis 36 mg täglich) erhalten haben oder möglicherweise gleichzeitig mit Betäubungsmitteln behandelt werden, sollte die Dosis langsam verringert werden (2 mg bis 4 mg pro Tag), um das Risiko eines Entzugs und eines Rückpralls zu minimieren Hypertonie, Tachykardie und Hypertonie.

Inibidor do CYP

O uso concomitante de Сирдалуд com inibidores de cyp1a2 não é recomendado.

Hipotensão

Pode ocorrer hipotensão durante o tratamento com Сирдалуд e também como resultado de interações medicamentosas com inibidores de cip1a2 e / ou medicamentos anti-hipertensivos. Manifestações graves de hipotensão, como perda de consciência e colapso circulatório, também foram observadas.

Síndrome de abstinência

Hipertensão e taquicardia recebidas foram observadas após a interrupção repentina de Сирдалуд quando usadas em doses diárias crônicas e / ou altas e / ou ao mesmo tempo com medicamentos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral. Сирдалуд não deve ser interrompido abruptamente, mas gradualmente.

Falha renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), recomenda-se iniciar o tratamento com 2 mg uma vez ao dia. Dependendo da tolerabilidade e eficácia, os aumentos de dose devem ser feitos em pequenas etapas. Se a eficácia precisar ser melhorada, é aconselhável aumentar a dose uma vez ao dia antes de aumentar a frequência da administração.

Doenças cardiovasculares, hepáticas ou renais

Deve-se ter cuidado em pacientes com doenças cardiovasculares, doença arterial coronariana ou doença renal ou hepática. Recomenda-se monitoramento regular de laboratório clínico e ECG durante o tratamento com Сирдалуд.

disfunção hepática

Porque a disfunção hepática foi relatada com Сирдалуд, no entanto, raramente em doses diárias de até 12 mg, é recomendado, testes de função hepática em pacientes nos primeiros quatro meses, receber doses de 12 mg ou mais, monitorar pacientes mensalmente, desenvolver sintomas clínicos, que indicam disfunção hepática, como náusea inexplicável, Anorexia ou fadiga. O tratamento com Сирдалуд deve ser interrompido se os níveis séricos de SGPT (serumglutamus pyruvic transaminase) e / ou SGOT (sorumglutamus oxaloacetic acid transaminase) estiverem permanentemente acima de três vezes o limite superior da faixa normal. Сирдалуд deve ser descontinuado em pacientes com sintomas compatíveis com hepatite ou que ocorram durante a icterícia.

Este medicamento contém lactose anidra. Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Hipotensão

Tizanidina é um & alfa; Agonista de 2 adrenergers que pode causar hipotensão. A síncope foi relatada na configuração pós-comercialização. Hipotensão significativa pode ser minimizada pela titulação da dose e focar a atenção nos sinais e sintomas de hipotensão antes do aumento da dose. Além disso, pacientes que se deslocam de uma posição supina para uma posição vertical fixa podem ter um risco aumentado de hipotensão e efeitos ortostáticos.

Monitor de hipotensão quando Сирдалуд é usado em pacientes recebendo terapia anti-hipertensiva ao mesmo tempo. Não é recomendável usar Сирдалуд com outros agonistas adrenérgicos Α2. Foi relatada hipotensão clinicamente significativa (diminuição da pressão sistólica e diastólica) com a administração simultânea de fluvoxamina ou ciprofloxacina e doses únicas de 4 mg de Сирдалуд. Portanto, o uso simultâneo de Сирдалуд com fluvoxamina ou ciprofloxacina, inibidores potentes de cyp1a2, é contra-indicado.

Risco de danos no fígado

Сирдалуд pode causar danos hepatocelulares no fígado. Сирдалуд deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático.. Recomenda-se o monitoramento dos níveis de aminotransferase no início do estudo e 1 mês após atingir a dose máxima ou se houver suspeita de lesão hepática.

Sedação

Сирдалуд pode causar sedação que pode afetar a atividade diária. Nos estudos de doses múltiplas, a prevalência de pacientes com sedação atingiu o pico após a primeira semana de titulação e depois permaneceu estável durante a fase de manutenção do estudo. Os efeitos depressivos do SNC de Сирдалуд com álcool e outros depressores do SNC (por exemplo,. benzodiazepínicos, opióides, antidepressivos tricíclicos) podem ser aditivos. Monitore os pacientes que tomam Сирдалуд com outro depressor do SNC quanto a sintomas de sedação excessiva.

Alucinose / sintomas psicóticos

O uso de Сирдалуд foi associado a alucinações. Além disso, alucinações ou delírios visuais foram relatados em 5 dos 170 pacientes (3%) em dois ensaios clínicos controlados na América do Norte. A maioria dos pacientes sabia que os eventos eram irreais. Um paciente desenvolveu psicose em conexão com as alucinações. Um paciente entre esses 5 teve problemas por pelo menos 2 semanas após a interrupção da tizanidina. Considere parar Сирдалуд em pacientes que desenvolvem alucinações.

Interação com inibidores do CYP1A2

Devido a possíveis interações medicamentosas, Сирдалуд está contra-indicado em pacientes que tomam inibidores fortes da cip1a2, como fluvoxamina ou ciprofloxacina. Efeitos colaterais como hipotensão, bradicardia ou sonolência excessiva podem ocorrer se Сирдалуд for tomado junto com outros inibidores da cip1a2, como zileutona, fluoroquinolonas que não sejam ciprofloxacina (contraindicada), antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, famo. O uso concomitante deve ser evitado, a menos que a necessidade de tal terapia seja clinicamente evidente. Use com cautela nesse caso.

reações de hipersensibilidade

Сирдалуд pode causar anafilaxia. Sinais e sintomas como doenças respiratórias, urticária e angioedema da garganta e língua foram relatados. Os pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas de reações alérgicas graves e instruídos a interromper o tratamento e consultar um médico imediatamente se esses sinais e sintomas aparecerem.

Aumento do risco de efeitos colaterais em pacientes com insuficiência renal

Сирдалуд deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min) porque a depuração é reduzida em mais de 50%. Nesses pacientes, doses únicas devem ser reduzidas durante a titulação. Se forem necessárias doses mais altas, as doses únicas devem ser aumentadas, não a frequência da administração. Esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao início ou aumento dos efeitos colaterais graves (boca seca, sonolência, astenia e tontura) como indicadores de possível overdose.

Efeitos colaterais da retirada

Os efeitos colaterais da retirada incluem hipertensão rebote, taquicardia e hipertensão. Para minimizar o risco dessas reações, especialmente em pacientes que receberam altas doses (20 a 28 mg por dia) por um período mais longo (9 semanas ou mais) ou quem pode ser tratado com narcóticos ao mesmo tempo, a dose deve ser reduzida lentamente (2 a 4 mg por dia).

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

A tizanidina foi administrada a camundongos em doses orais de até 16 mg / kg / dia por 78 semanas, o que é 2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base em mg / m². A tizanidina foi administrada a ratos em doses orais de até 9 mg / kg / dia por 104 semanas, o que é 2,5 vezes o MRHD com base em mg / m². Não houve aumento de tumores em nenhuma das espécies.

Mutagênese

A tizanidina foi negativa in vitro (mutação reversa bacteriana [Ames], mutação genética de mamíferos e teste de aberração cromossômica em células de mamíferos) e in vivo (micronúcleo da medula óssea e citogenética).

Compromisso de fertilidade

A administração oral de tizanidina resultou em fertilidade reduzida em ratos machos e fêmeas após doses de 30 e. Nas doses de 10 (masculino) e 3 (feminino) mg / kg / dia, que são aproximadamente 8 ou. 3 vezes o MRHD em mg / m² - base, nenhum efeito na fertilidade foi observado).

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez C

Сирдалуд não foi estudado em mulheres grávidas. Сирдалуд só deve ser administrado a mulheres grávidas se elas superarem o risco para o feto não nascido. Estudos de reprodução, que foram realizadas em ratos na dose de 3 mg / kg, que corresponde à dose máxima recomendada para seres humanos em mg / m², e em coelhos com 30 mg / kg, 16 vezes a dose máxima recomendada para humanos em mg / me 38; sup2; - base, não mostrou evidência de teratogenicidade. Tizanidina em doses iguais e até 8 vezes a dose máxima humana recomendada em mg / m e sup2; - A base é o aumento do tempo de gestação em ratos. A perda de filhotes pré-natal e pós-natal aumentou e houve um atraso no desenvolvimento. A perda pós-implantação foi aumentada em coelhos em doses de 1 mg / kg ou mais, iguais ou superiores a 0,5 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos com base em mg / m².

Mães que amamentam

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando Сирдалуд é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Sabe-se que o Сирдалуд é essencialmente excretado no rim, e o risco de efeitos colaterais neste medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se ter cautela ao selecionar doses e pode ser útil monitorar a função renal. Os ensaios clínicos com Сирдалуд não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Estudo cruzado A comparação dos dados farmacocinéticos de dose única 6 mg mostrou que indivíduos mais jovens excluíram o medicamento quatro vezes mais rápido que os indivíduos mais velhos. Em pacientes idosos com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), a depuração da tizanidina é reduzida em mais de 50% em comparação com indivíduos idosos saudáveis; isso levaria a uma duração mais longa do efeito clínico. As doses únicas devem ser reduzidas durante a titulação. Se forem necessárias doses mais altas, as doses únicas devem ser aumentadas, não a taxa de dose. Monitore os idosos, pois você pode ter um risco aumentado de efeitos colaterais relacionados ao Сирдалуд.

Função renal prejudicada

Sabe-se que o Сирдалуд é essencialmente excretado no rim, e o risco de efeitos colaterais neste medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), a depuração foi reduzida em mais de 50 %%. Nesses pacientes, doses únicas devem ser reduzidas durante a titulação. Se forem necessárias doses mais altas, as doses únicas devem ser aumentadas, não a taxa de dose. Esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao início ou aumento dos efeitos colaterais graves (boca seca, sonolência, astenia e tontura) como indicadores de possível overdose.

Função hepática prejudicada

A influência da disfunção hepática na farmacocinética da tizanidina não foi estudada. Como a tizanidina é amplamente metabolizada no fígado, espera-se que a disfunção hepática tenha um impacto significativo na farmacocinética da tizanidina..

UMAbsorção

O Сирдалуд é rapidamente absorvido e atinge concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente 1 hora após a administração.

Distribuição

Сирдалуд está apenas cerca de 30% ligado às proteínas plasmáticas e foi encontrado em experimentos com animais que atravessa facilmente a barreira da corrente sanguínea. O volume estacionário médio de distribuição (VSS) de acordo com I. v.-A produção é de 2,6 L / kg.

Biotransformação

Embora o Сирдалуд seja bem absorvido, o metabolismo da primeira passagem limita a disponibilidade plasmática a 34% da dose intravenosa. O Сирдалуд experimenta um metabolismo rápido e extenso no fígado. O Сирдалуд é metabolizado principalmente pelo citocromo P450 1A2 in vitro.

Eliminação

Os metabolitos são principalmente excretados pela via renal (cerca de 70% da dose administrada) e parecem estar inativos. A excreção renal do composto mãe é de aproximadamente 53% após uma dose única de 5 mg e 66% após a dose de três vezes ao dia com 4 mg. A meia-vida de eliminação de Сирдалуд do plasma é de 2-4 horas nos pacientes.

Linearidade

Сирдалуд possui farmacocinética linear no intervalo de doses de 4 a 20 mg. A baixa variação intraindividual nos parâmetros farmacocinéticos (Cmax e AUC) permite uma previsão confiável dos níveis plasmáticos após administração oral.

Características em populações especiais de pacientes

Os parâmetros farmacocinéticos de Сирдалуд não são afetados por gênero.

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), os níveis plasmáticos médios máximos foram duas vezes mais altos que nos indivíduos normais e a meia-vida terminal foi estendida para aproximadamente 14 horas, o que resultou em muito mais alta (média cerca de 6 vezes) valores da AUC liderados.

Efeito dos alimentos

A ingestão concomitante de alimentos não tem efeito clinicamente significativo no perfil farmacocinético dos comprimidos.

Gravação e distribuição

Após administração oral, a tizanidina é essencialmente completamente absorvida. A biodisponibilidade oral absoluta da tizanidina é de cerca de 40% (CV = 24%) devido ao extenso metabolismo hepático no primeiro turno. Após administração intravenosa em adultos saudáveis, a tizanidina é amplamente distribuída por todo o corpo e tem um volume médio de distribuição de 2,4 L / kg (CV = 21%). Cerca de 30% da tizanidina está ligada às proteínas plasmáticas.

Diferenças entre cápsulas cápsulas® e Сирдалуд & Reg; Comprimidos

Cápsulas Capsules® e Сирдалуд & Reg; Os comprimidos são bioequivalentes entre si em condições de jejum, mas não em condições nutricionais. Uma dose única de dois comprimidos de 4 mg ou duas cápsulas de 4 mg foi administrada em condições nutricionais e de jejum em um estudo cruzado randomizado com um rótulo aberto a 96 voluntários humanos, 81 dos quais eram elegíveis para análise estatística. Após administração oral do comprimido ou cápsula (no estado sóbrio), ocorreram concentrações plasmáticas máximas de tizanidina.0,0 horas após a administração com meia-vida de aprox.. Quando dois comprimidos de 4 mg foram administrados com alimentos, a concentração plasmática máxima média foi aumentada em aproximadamente 30% e o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática foi aumentado em 25 minutos para 1 hora e 25 minutos. Por outro lado, quando duas cápsulas de 4 mg foram administradas com alimentos, a concentração plasmática máxima média foi reduzida em 20%, o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática foi aumentado em 2 a 3 horas. Como resultado, a Cmax média da cápsula quando administrada com alimentos é de aproximadamente 66% da Cmax do comprimido quando administrada com alimentos.

Os alimentos também aumentaram o nível de absorção para os comprimidos e as cápsulas. O aumento com o comprimido (~ 30%) foi significativamente maior do que com a cápsula (~ 10%). Como resultado, quando todos receberam alimentos, a quantidade absorvida pela cápsula foi de aproximadamente 80% da quantidade absorvida pelo comprimido. A administração do teor de cápsulas polvilhado com molho de maçã não foi bioequivalente à administração de uma cápsula intacta em condições de jejum. A administração do teor de cápsulas ao molho de maçã resultou em um aumento de 15% a 20% na Cmax e na AUC da tizanidina e uma diminuição de 15 minutos no tempo médio de atraso e no tempo até o pico da concentração em comparação com a administração de uma cápsula intacta durante o jejum.

Figura 1: Concentração média de tizanidina vs. Perfis de tempo para comprimidos e cápsulas de Сирдалуд (2 Ã-4 mg) em condições de jejum e alimentação <Br />

Metabolismo e excreção

A tizanidina possui farmacocinética linear versus doses (1–20 mg) estudadas no desenvolvimento clínico. A tizanidina tem uma meia-vida de aproximadamente 2,5 horas (CV = 33%). Aproximadamente 95% de uma dose administrada é metabolizada. A isoenzima primária do citocromo P450 envolvida no metabolismo da tizanidina é o CYP1A2. Não se sabe que os metabólitos da tizanidina estão ativos; Suas meias-vidas variam de 20 a 40 horas.

Após uma dose oral única e múltipla de ₁₄A C-tizanidina teve uma média de 60% ou.