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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos sistêmicos para doenças respiratórias obstrutivas, antagonista do receptor de leucotrieno
Código ATC: R03D C03
O cisteinilleucotrieno (LTC4, LTD4, LTE4) são fortes eicosanóides inflamatórios liberados de várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores pró-asmáticos se ligam aos receptores de cisteinil leucotrieno (CysLT). O receptor cyslt tipo 1 (CysLT1) é encontrado no trato respiratório humano (incluindo células do músculo respiratório liso e macrófagos respiratórios) e em outras células inflamatórias (incluindo eosinofílicas e certas células-tronco mielóides). Os CysLTs foram correlacionados com a fisiopatologia da asma e rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados pelo leucotrieno incluem broncoconstrição, secreção de muco, permeabilidade vascular e recrutamento eosinofílico. No caso de rinite alérgica, após exposição ao alérgeno, os CysLTs são liberados da mucosa nasal nas reações precoces e tardias e estão associados a sintomas de rinite alérgica. O desafio intranasal com CysLTs demonstrou aumentar a resistência nasal e os sintomas de obstrução nasal.
Сингуляр é um composto ativo por via oral que possui alta afinidade e seletividade no cyslt1 o receptor se liga. Em estudos clínicos, Сингуляр inibe a broncoconstrição devido à inalação Ltd 4o em doses de apenas 5 mg. A broncodilatação foi observada dentro de 2 horas após a administração oral. O efeito de broncodilatação causado por um agonista beta foi um aditivo ao causado por Сингуляр. O tratamento com Сингуляр inibiu os estágios inicial e tardio da broncoconstrição devido ao antígeno.. Em comparação com o placebo, os eosinófilos do sangue periférico diminuíram em adultos e pacientes pediátricos. Em um estudo separado, o tratamento com Сингуляр reduziu significativamente os eosinófilos no trato respiratório (medido no escarro) e no sangue periférico, enquanto o controle clínico da asma foi aprimorado.
Em estudos em adultos, Сингуляр, 10 mg uma vez ao dia mostrou melhorias significativas no fev da manhã em comparação com o placebo 1 (10,4% versus 2,7% de variação em relação à linha de base), a vazão exspiratória máxima (pefr) (24,5 L / min versus 3,3 L / min de variação em relação à linha de base) e uma diminuição significativa no uso total de agonistas beta (-26,1% versus -4,6% alteração da linha de base). A melhora nos valores diários e noturnos relatados pelo paciente para os sintomas da asma foi significativamente melhor do que para o placebo.
Estudos em adultos mostraram a capacidade de Сингуляр aumentar o efeito clínico do corticosteróide inalado (% de variação da linha de base para beclometasona inalada Plus сингуляр versus beclometasona ou. para Fev 1 : 5,43% vs 1,04%; uso de beta-agonista: -8,70% vs 2,64%). Comparado à beclometasona inalada (200 µg duas vezes ao dia com um dispositivo espaçador), Сингуляр mostrou uma resposta inicial mais rápida, embora a beclometasona tenha proporcionado um efeito médio maior de tratamento no estudo de 12 semanas (% de alteração da linha de base para сингуляр versus beclometasona ou. para Fev 1 : 7,49% vs 13,3%; uso de agonista beta: -28,28% versus -43,89%). Comparado à beclometasona, no entanto, uma alta porcentagem de pacientes tratados com Сингуляр alcançou reações clínicas semelhantes (por exemplo,., 50% dos pacientes tratados com beclometasona alcançaram uma melhora no VEF1 aproximadamente 11% ou mais em comparação com a linha de base, enquanto aproximadamente 42% dos pacientes tratados com Сингуляр alcançam o mesmo).
Foi realizado um estudo clínico para avaliar Сингуляр para o tratamento sintomático da rinite alérgica sazonal em asmáticos adultos com 15 anos ou mais de idade com rinite alérgica sazonal concomitante. Neste estudo, uma vez ao dia, os comprimidos de 10 mg de Сингуляр mostraram uma melhora estatisticamente significativa nos escores diários de sintomas de rinite em comparação com o placebo. A pontuação diária dos sintomas da rinite é a média da pontuação dos sintomas nasais diurnos (média de congestão nasal, rinorreia, espirros, coceira no nariz) e a pontuação do sintoma noturno (média de congestão nasal ao despertar, distúrbios do sono e despertar noturno).). Avaliações globais de rinite alérgica por pacientes e médicos foram significativamente melhoradas em comparação com o placebo. A avaliação da eficácia da asma não foi um objetivo primário neste estudo.
Num estudo de 8 semanas em doentes pediátricos com idades entre 6 e 14 anos, Сингуляр 5 mg uma vez por dia melhorou significativamente a função respiratória em comparação com o placebo (Fev 1 8,71% versus 4,16% mudam em relação à linha de base; no pefr 27,9 L / min em comparação com a alteração de 17,8 L / min em comparação com a linha de base) e reduziu a aplicação de beta-agonista "baseada em necessidades" (-11,7% em comparação com + 8,2% de variação em relação à linha de base).
Uma redução significativa na broncoconstrição induzida por treinamento (BEI) foi demonstrada em um estudo de 12 semanas em adultos (diminuição máxima no VEF)1 22,33% para Сингуляр vs 32,40% para placebo; Hora de recuperação dentro de 5% da linha de base do Fev1 44,22 min vs 60,64 min). Esse efeito foi consistente ao longo do período de estudo de 12 semanas. A redução do BEI continuou a ser observada em um estudo de curto prazo em pacientes pediátricos (diminuição máxima no VEF)1 18,27% vs 26,11%; Hora de recuperar dentro de 5% do VEF basal1 17,76 min vs 27,98 min.). O efeito em ambos os estudos mostrou ser o fim do intervalo de dosagem uma vez ao dia.
Nos asmáticos sensíveis à aspirina que receberam corticosteróides inalados e / ou orais ao mesmo tempo, o tratamento com Сингуляр em comparação com o placebo levou a uma melhora significativa no controle da asma (Fev1 8,55% versus -1,74% mudam da linha de base e diminuem no uso total de agonistas beta -27,78% versus 2,09% de variação da linha de base).
Absorção
Сингуляр é rapidamente absorvido após administração oral. Para o comprimido revestido por película de 10 mg, a concentração plasmática máxima média (Cmax) é atingida 3 horas (Tmax) após a administração em adultos no estado sóbrio. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A biodisponibilidade oral e a Cmax não são afetadas por uma refeição padrão. Segurança e eficácia foram demonstradas em estudos clínicos em que o comprimido revestido por película de 10 mg foi administrado independentemente do tempo de ingestão alimentar.
Para o comprimido para mastigar de 5 mg, a Cmax é atingida 2 horas após a administração em adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 73% e é reduzida para 63% por uma refeição padrão.
Distribuição
Сингуляр está mais de 99% ligado às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é em média de 8 a 11 litros. Estudos em ratos com rótulo radioativo Сингуляр indicam uma distribuição mínima através da barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações de material radiomarcado foram mínimas em todos os outros tecidos 24 horas após a dose.
Biotransformação
Сингуляр é amplamente metabolizado. Em estudos com doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas de metabolitos de Сингуляр no estado estacionário não são detectáveis em adultos e crianças.
O citocromo P450 2C8 é a principal enzima no metabolismo de Сингуляр. Além disso, o CYP 3A4 e 2C9 podem dar uma pequena contribuição, embora tenha sido demonstrado que o itraconazol, um inibidor do CYP 3A4, não altera as variáveis farmacocinéticas de Сингуляр em voluntários saudáveis que receberam 10 mg de сингуляр diariamente. Baseado em in vitro - Os resultados nos microssomas hepáticos humanos inibem as concentrações plasmáticas terapêuticas do citocromo P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2c19 ou 2d6 Não. A contribuição dos metabolitos para os efeitos terapêuticos de Сингуляр é mínima.
Eliminação
A depuração plasmática de Сингуляр é em média 45 ml / min em adultos saudáveis. Após uma dose oral de Сингуляр radiomarcada, 86% da radioatividade foi recuperada em coleções fecais de 5 dias e <0,2% na urina. Combinado com estimativas da biodisponibilidade oral de Сингуляр, isso mostra que сингуляр e seus metabólitos são excretados quase exclusivamente pela bílis.
Características em pacientes
Não é necessário ajuste da dose para idosos ou insuficiência hepática leve a moderada. Estudos em pacientes com insuficiência renal não foram realizados. Como Сингуляр e seus metabólitos são eliminados pelo fardo, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. Não existem dados sobre a farmacocinética de Сингуляр em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de pugh-criança> 9).
Foi observada uma diminuição na concentração plasmática de teofilina em altas doses de Сингуляр (20 e 60 vezes a dose recomendada para adultos). Este efeito não foi observado na dose recomendada de 10 mg uma vez ao dia.
Pequenas alterações bioquímicas no soro na ALT, glicose, fósforo e triglicerídeos, que eram de natureza temporária, foram observadas em estudos de toxicidade em animais. Os sinais de toxicidade em animais aumentaram a excreção de saliva, sintomas gastrointestinais, fezes moles e desequilíbrio de íons. Estes ocorreram em doses que forneceram> 17 vezes a exposição sistêmica na dose clínica. Nos macacos, os efeitos colaterais ocorreram em doses de 150 mg / kg / dia (> 232 vezes a exposição sistêmica na dose clínica). Em experimentos com animais, Сингуляр não afetou a fertilidade ou o desempenho reprodutivo na exposição sistêmica e excedeu a exposição sistêmica clínica em mais de 24 vezes. Uma ligeira diminuição no peso corporal dos filhotes foi encontrada no estudo de fertilidade feminina em ratos com 200 mg / kg / dia (> 69 vezes a exposição sistêmica clínica). Em estudos em coelhos, foi observada uma maior incidência de ossificação incompleta com exposição sistêmica em comparação com controle simultâneo> 24 vezes a exposição sistêmica clínica na dose clínica. Não foram observadas anormalidades em ratos. Foi demonstrado que Сингуляр excede a barreira placentária e é excretado no leite materno dos animais.
Após administração oral única de sódio e sódio em doses de até 5000 mg / kg em camundongos e ratos (15.000 mg / m2 ou. 30.000 mg / m2 em camundongos ou. Esta dose é 25.000 vezes a dose diária recomendada para adultos (com base no peso de 50 kg de pacientes adultos).
Verificou-se que em camundongos para UVA, UVB ou espectros de luz visível em doses de até 500 mg / kg / dia (aproximadamente> 200 indivíduos com base na exposição sistêmica).
Сингуляр não foi um teste mutagênico in vitro e in vivo nem cancerígeno em espécies de roedores.
However, we will provide data for each active ingredient