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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 25.03.2022
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AVISO
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PRECAUÇÕES
Reações anafiláticas e anafilactóides graves
Casos raros de angioedema com língua, glote ou laringe foram relatado em pacientes após tomar as primeiras doses ou subsequentes de RONEREM (ramelteon). Alguns pacientes apresentaram sintomas adicionais, como dispnéia, dor de garganta ou náusea e vômito que indicam anafilaxia. Alguns pacientes precisavam terapia médica na sala de emergência. Quando o angioedema afeta a língua glote ou laringe, a obstrução das vias aéreas pode ocorrer e ser fatal. Pacientes que se desenvolvem Angioedema após o tratamento com ROZEREM (ramelteon) não deve estar com o Droga.
Necessidade de diagnósticos comórbidos para avaliar
Porque os distúrbios do sono podem ser a principal manifestação de um físico e / ou distúrbio psiquiátrico, o tratamento sintomático da insônia deve ser iniciado somente após uma avaliação cuidadosa do paciente. falha de insônia também as atribuições após 7 a 10 dias de tratamento podem ser devidas à presença de um primário distúrbios psiquiátricos e / ou médicos que devem ser avaliados. Adoração de A insônia ou o surgimento de novos distúrbios cognitivos ou comportamentais podem ser o resultado de um distúrbio psiquiátrico ou físico subjacente não detectado e requer avaliação adicional do paciente. Exacerbação da insônia e Distúrbios cognitivos e comportamentais foram observados com ROZEREM (ramelteon) durante o programa de desenvolvimento clínico.
O pensamento anormal e o comportamento mudam
Foi relatado que uma variedade de alterações cognitivas e comportamentais ocorre em Associação com o uso de hipnóticos. Piora em pacientes principalmente depressivos de depressão (incluindo pensamentos de suicídio e auto-assassinato) relatado em conexão com o uso de hipnóticos.
Alucinações, bem como mudanças de comportamento, como comportamento bizarro, excitação e mania foram relatadas com o uso de RONZEREM (ramelteon). Amnésia, medo e outros neuropsiquiátricos Os sintomas também podem ocorrer imprevisivelmente.
Comportamentos complexos como "dormir" (ou seja,., dirija durante não totalmente acordado após tomar hipnóticos) e outros comportamentos complexos (por exemplo,., Prepare comida e coma, fale ao telefone ou faça sexo) com amnésia para o evento foram relatados em conexão com o uso hipnótico. Usar álcool e outros depressores do SNC podem aumentar o risco de tais comportamentos. Esses eventos podem ocorrer hipnoticamente ingênuos e hipnoticamente experientes Número de pessoas. Comportamentos complexos foram relatados ao usar RONZEREM (ramelteon)). Depor ROZEREM (ramelteon) deve ser considerado com urgência para pacientes que relatam um complexo Comportamento do sono.
Efeitos no SNC
Os pacientes devem evitar atividades perigosas que exijam concentração (Por exemplo. operação de um veículo a motor ou de máquinas pesadas) após tomar ROZEREM (ramelteon).
Depois de tomar ROZEREM (ramelteon), os pacientes devem limitar suas atividades às necessárias para se preparar para a cama.
Os pacientes devem ser aconselhados a não consumir álcool em combinação com RONEREM (ramelteon) porque o álcool e o RONEREM (ramelteon) podem ter efeitos aditivos quando usados em conjunto.
Efeitos reprodutivos
Uso em adolescentes e crianças
ROZEREM (ramelteon) tem sido associado a um efeito sobre hormônios reprodutivos em adultos Por exemplo, níveis reduzidos de testosterona e níveis aumentados de prolactina. Não é sabe que efeito o uso intermitente crônico ou mesmo crônico de ROZEREM (ramelteon) pode ter no eixo reprodutivo no desenvolvimento de pessoas.
Use em pacientes com comorbidades
ROZEREM (ramelteon) não foi utilizado em doentes com apneia do sono e não é recomendado para uso nesta população.
ROZEREM (ramelteon) não deve ser utilizado por pacientes com disfunção hepática grave.
Testes de laboratório
Monitoramento
O monitoramento padrão não é necessário.
Menos em pacientes com amenorréia não clarificada, galactorréia problemas de libido ou fertilidade, avaliação dos níveis de prolactina e testosterona Os níveis devem ser considerados adequados.
Interferência em testes de laboratório
Não se sabe que ROZEREM (ramelteon) afeta os testes clínicos laboratoriais comumente usados. Mostrar além in vitro Dados que o ramelteon não causa falso positivo Resultados para benzodiazepínicos, opiáceos, barbitúricos, cocaína, canabinóides ou Anfetaminas em dois métodos padrão de triagem de medicamentos na urina in vitro .
Informações de aconselhamento do paciente
Médicos prescritivos ou outros profissionais de saúde devem informar seus pacientes Famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados O tratamento com hipnóticos deve aconselhá-lo no uso apropriado e deve instrua você a ler o guia de medicamentos que o acompanha.
Reações anafiláticas e anafilactóides graves
Diga aos pacientes que ocorreram reações anafiláticas e anafilactóides graves com ramelteon. Descreva os sinais / sintomas relevantes e informe-o imediatamente ajuda médica quando coisas assim ocorrem.
Sono e outros comportamentos complexos
Houve relatos de que as pessoas saem da cama depois de tomar um medicamento para dormir e dirija seus carros enquanto não estiver totalmente acordado, geralmente sem memória do evento. Se um paciente tiver esse episódio, isso deve ser relatado ao paciente Doutor imediatamente, já que "dormir" pode ser perigoso. Este O comportamento ocorre mais quando a medicação para o sono é tomada com álcool ou outros depressivos do sistema nervoso central. Outros comportamentos complexos (por exemplo,., foi relatado que você está preparando comida e comendo, falando ao telefone ou fazendo sexo) em pacientes que não estão totalmente acordados após tomar um medicamento para dormir. Como com Durma, os pacientes geralmente não se lembram desses eventos.
Efeitos endócrinos
Os pacientes devem consultar seus profissionais de saúde se tiverem um dos seguintes: término da menstruação ou galactorréia em mulheres, diminuiu libido ou problemas de fertilidade. Descreva os sinais / sintomas relevantes e aconselhe você a procurar ajuda médica quando coisas assim ocorrerem.
Instruções para administração
- Os pacientes devem ser aconselhados a tomar RONZEREM (ramelteon) dentro de 30 minutos antes de caminhar vá para a cama e limite suas atividades às necessárias para se preparar para isso Cama.
- Os pacientes devem ser aconselhados a não tomar ROZEREM (ramelteon) com ou imediatamente depois de uma refeição rica em gordura.
- não quebre o comprimido, ele deve ser engolido inteiro.
Guia de drogas
Por favor consulte Guia de medicamentos.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Carcinogênese
Ramelteon foi administrado a camundongos e ratos em doses orais de 0, 30, 100, 300 ou 1000 mg / kg / dia (camundongos) e 0, 15, 60, 250 ou 1000 mg / kg / dia (ratos). Rato e ratos foram administrados por dois anos, exceto na dose alta (94 semanas para homens) e camundongos e ratos fêmeas). Em camundongos, aumento dependente da dose na incidência tumores hepáticos (adenomas, carcinomas, hepatoblastomas) foram observados em homens e mulheres. A dose sem efeito para tumores hepáticos em camundongos (30 mg / kg / dia) é aproximadamente 20 vezes a dose humana recomendada (RHD) de 8 mg / dia em um corpo Área (mg / m²) - base.
Em ratos, a incidência de liveradenoma e tumores benignos de células de Leydig de os testículos foram aumentados em doses em homens e ge; 250 mg / kg / dia. Para mulheres que A incidência de liveradenoma aumentou em doses ≥ 60 mg / kg / dia. Incidência o câncer de fígado aumentou a 1000 mg / kg / dia em homens e ratos fêmeas. A dose sem efeito para tumores em ratos (15 mg / kg / dia) é de aproximadamente 20 vezes o RHD em mg / m & sup2; base.
Mutagênese
Ramelteon estava no in vitro mutação reversa bacteriana não genotóxica (Ames) ensaie o in vitro Linfoma de camundongo TK + / - ensaio e in vivo ensaios de micronúcleos orais em camundongos e ratos. Ramelow estava no in vitro teste de aberração cromossômica em células pulmonares de hamster chinês.
Estudos separados mostraram que a concentração do metabolito m-II se formou na presença de ativação metabólica excedeu a concentração de ramelteon; portanto, o potencial genotóxico do metabolito m-II também foi avaliado no in vitro Estudos.
Compromisso de fertilidade
Quando o ramelteon (doses de 6 a 600 mg / kg / dia) foi administrado por via oral aos homens e ratos fêmeas antes e durante o acasalamento e gravidez precoce, alterações com estrusciclicidade e número reduzido de corpos lúteos, implantes e embriões vivos foram observados em doses superiores a 20 mg / kg / dia. O efeito não A dose é aproximadamente 24 vezes a dose humana recomendada de 8 mg / dia em um corpo Área (mg / m²) - base. Administração oral de ramelteon (até 600 mg / kg / dia) em ratos machos não teve efeito na qualidade do esperma ou no desempenho reprodutivo.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C
Em experimentos com animais, o ramelteon mostrou evidências de toxicidade no desenvolvimento, inclusive efeitos teratogênicos em ratos em doses muito maiores que as recomendadas Dose (RHD) de 8 mg / dia. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. ROZEREM (ramelteon) só deve ser usado durante a gravidez se o potencial uso justifica o risco potencial para o feto.
Administração oral de ramelteon (10, 40, 150 ou 600 mg / kg / dia) para mulheres grávidas Os ratos durante o período de organogênese foram associados ao aumento da incidência de anormalidades estruturais fetais (meio-formidades e variações) em doses maiores como 40 mg / kg / dia. A dose sem efeito é aproximadamente 50 vezes a RHD com base na superfície do corpo (mg / m²). Tratamento de coelhos prenhes durante o Período de organogênese, nenhuma evidência de toxicidade embrião-fetal na oral Doses de até 300 mg / kg / dia (ou até 720 vezes o RHD com base em mg / m².
Quando os ratos receberam ramelteon (30, 100 ou 300 mg / kg / dia) por via oral Gravidez e aleitamento, atraso no crescimento, atraso no desenvolvimento e comportamento Foram observadas alterações na prole em doses superiores a 30 mg / kg / dia. O a dose sem efeito é 36 vezes a RHD em mg / m & sup2; base. Incidentes aumentados malformações e morte na prole foram observadas na dose mais alta.
Trabalho e entrega
O impacto potencial do RONEREM (ramelteon) na duração do trabalho e / ou entrega para a mãe ou o feto, não foram estudados. ROZEREM (ramelteon) não estabeleceu nenhum Use no trabalho e na entrega.
Mães que amamentam
Não se sabe se o ramelteon é secretado no leite materno; no entanto ramelteon é separado no leite de ratos lactantes. Porque muitos medicamentos são excretados Deve-se tomar cuidado no leite materno quando administrado a uma pessoa que amamenta Mulher.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de RONEREM (ramelteon) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Mais pesquisas são necessárias antes de ser determinado se este produto pode ser usado com segurança em pacientes pré-puberting e pubescentes.
Aplicação geriátrica
Um total de 654 indivíduos em estudos de eficácia duplo-cegos e controlados por placebo quem recebeu rozerem (ramelteon) tinha pelo menos 65 anos; destes, 199 eram 75 anos maior de idade ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre indivíduos adultos mais velhos e mais jovens.
Um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em indivíduos mais velhos a insônia (n = 33) avaliou o efeito de uma dose única de ROZEREM (ramelteon) na balança Mobilidade e memória funcionam após o despertar no meio da noite. Há sim nenhuma informação sobre os efeitos de doses múltiplas. Dosagem noturna de RONEREM (ramelteon) 8 mg não afetaram as funções de equilíbrio, mobilidade ou memória no meio da noite em relação ao placebo. Os efeitos no equilíbrio noturno em idosos não podem ser finais conhecido neste estudo.
Doença pulmonar obstrutiva crônica
O efeito depressivo da respiração de ROZEREM (ramelteon) foi avaliado em um design cruzado Estudo em indivíduos (n = 26) com DPOC leve a moderada após a administração de um único Dose de 16 mg ou placebo e em um estudo separado (n = 25) os efeitos de RONZEREM (ramelteon) os parâmetros respiratórios foram avaliados após a administração de uma dose de 8 mg, ou placebo definido em um projeto cruzado para pacientes com DPOC moderada a grave como pacientes que tiveram um volume exspiratório forçado em um segundo (VEF)1) / forçado Relação de capacidade vital de <70% e um VEF1 <80% da previsão com <12% de reversibilidade para albuterol. Tratamento com uma dose única de RONZEREM (ramelteon) não tem efeitos depressivos respiratórios detectáveis em indivíduos com leve a DPOC pesada, medida por saturação arterial de O2 (SaO2). Não há nenhum disponível Informações sobre os efeitos respiratórios de doses múltiplas de ROZEREM (ramelteon) em pacientes com DPOC. Os efeitos depressivos respiratórios em pacientes com DPOC não podem ser definitivamente conhecido neste estudo.
Apneia do sono
Os efeitos de RONZEREM (ramelteon) foram examinados após a administração de uma dose de 16 mg ou de um placebo em um desenho cruzado sobre indivíduos (n = 26) com sono obstrutivo leve a moderado Apnéia. O tratamento com ROZEREM (ramelteon) 16 mg por uma noite não mostrou diferença na comparação com placebo no Índice Apnea / Hypopnea (a variável de resultado primário), Apnea índice, índice de hipopneia, índice central de apneia, índice misto de apneia e obstrutivo Índice de apneia. O tratamento com uma dose única de ROZEREM (ramelteon) não piora. para apneia obstrutiva moderada do sono. Não há informações sobre o efeitos respiratórios de doses múltiplas de ROZEREM (ramelteon) em pacientes com apneia do sono. Os efeitos na exacerbação em pacientes com apneia do sono leve a moderada : finalmente ser conhecido neste estudo.
ROZEREM (ramelteon) não foi estudado em doentes com apneia obstrutiva grave do sono o uso de RONZEREM (ramelteon) não é recomendado nesses pacientes.
Compromisso hepático
A exposição ao RONZEREM (ramelteon) aumentou quatro vezes em pacientes com disfunção hepática leve e mais de 10 vezes em indivíduos com disfunção hepática moderada. ROZEREM (ramelteon) deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção hepática moderada. ROZEREM (ramelteon) é usado em pacientes com gravidade disfunção hepática.
Compromisso renal
Não foram observados efeitos na Cmax e na AUC0-t do medicamento original ou no M-II. Sem ajuste da dose de ROZEREM (ramelteon) é necessária em pacientes com insuficiência renal.
Categoria de gravidez C
Em experimentos com animais, o ramelteon mostrou evidências de toxicidade no desenvolvimento, inclusive efeitos teratogênicos em ratos em doses muito maiores que as recomendadas Dose (RHD) de 8 mg / dia. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. ROZEREM (ramelteon) só deve ser usado durante a gravidez se o potencial uso justifica o risco potencial para o feto.
Administração oral de ramelteon (10, 40, 150 ou 600 mg / kg / dia) para mulheres grávidas Os ratos durante o período de organogênese foram associados ao aumento da incidência de anormalidades estruturais fetais (meio-formidades e variações) em doses maiores como 40 mg / kg / dia. A dose sem efeito é aproximadamente 50 vezes a RHD com base na superfície do corpo (mg / m²). Tratamento de coelhos prenhes durante o Período de organogênese, nenhuma evidência de toxicidade embrião-fetal na oral Doses de até 300 mg / kg / dia (ou até 720 vezes o RHD com base em mg / m².
Quando os ratos receberam ramelteon (30, 100 ou 300 mg / kg / dia) por via oral Gravidez e aleitamento, atraso no crescimento, atraso no desenvolvimento e comportamento Foram observadas alterações na prole em doses superiores a 30 mg / kg / dia. O a dose sem efeito é 36 vezes a RHD em mg / m & sup2; base. Incidentes aumentados malformações e morte na prole foram observadas na dose mais alta.
O perfil farmacocinético de ROZEREM (ramelteon) foi estudado em voluntários saudáveis bem como em pacientes com disfunção hepática ou renal. Com administração oral para pessoas em doses de 4 a 64 mg, o ramelteon experimenta rapidamente, alto metabolismo de primeira passagem e mostra farmacocinética linear. Concentração sérica máxima (Cmax) e área sob os dados da curva de concentração - tempo (AUC) mostram consideráveis variabilidade intersubjetiva, de acordo com o alto efeito de primeira passagem; o coeficiente da variação para esses valores é de cerca de 100%. Tenha múltiplos metabólitos foi identificado no soro e na urina humanos.
Absorção
Ramelteon é rapidamente absorvido, com concentrações médias de pico ocorrendo cerca de 0,75 horas (intervalo de 0,5 a 1,5 horas) após administração oral em jejum. Embora a ingestão total de ramelteon seja de pelo menos 84%, o absoluto é oral a biodisponibilidade é de apenas 1,8% devido ao extenso metabolismo da primeira passagem.
Distribuição
in vitro a ligação às proteínas do ramelteon é de cerca de 82% em humanos soro, independentemente da concentração. A ligação à albumina compõe a maior parte essa ligação porque 70% da droga está ligada à albumina sérica humana. Ramelteon não é distribuído seletivamente para os glóbulos vermelhos.
Ramelteon tem um volume médio de distribuição após administração intravenosa de 73,6 L, o que indica uma distribuição considerável de tecidos.
Metabolismo
O metabolismo do ramelteon consiste principalmente na oxidação em hidroxila e carbonila Derivados, com metabolismo secundário, que produzem conjugados de glucuronídeo. CYP1A2 a principal isozima está envolvida no metabolismo hepático do ramelteon; o CYP2C subfamílias - e isozimas do CYP3A4 também estão envolvidas em pequena medida.
A classificação dos principais metabólitos de acordo com a prevalência no soro humano é M-II, M-IV, M-I e M-III. Esses metabólitos são formados rapidamente e mostram um declínio monofásico e eliminação rápida. A exposição sistêmica média total do M-II é cerca de 20 a 100 vezes maior que o medicamento.
Eliminação
Após administração oral de ramelteon radiativamente rotulado, 84% da radioatividade total foi excretado na urina e aproximadamente 4% nas fezes, o que levou a uma recuperação moderada 88%. Menos de 0,1% da dose foi excretada na urina e nas fezes como progenitor Conexão. A eliminação foi essencialmente concluída 96 horas após a dose.
A administração repetida uma vez ao dia com RONEREM (ramelteon) não leva a acumulação significativa devido à meia-vida de eliminação curta do ramelteon (média aprox. 1 a 2,6 horas).
A meia-vida do M-II é de 2 a 5 horas e é independente da dose. Concentrações séricas do medicamento original e seus metabólitos em humanos estão dentro ou abaixo dos limites inferiores Quantificação dentro de 24 horas.
Efeito dos alimentos
Quando administrado com uma refeição rica em gordura, o AUC0-inf para uma dose única de 16 mg de ROZEREM (ramelteon) foi 31% maior e a Cmax foi 22% menor que o jejum Estado. O Tmax mediano foi atrasado em cerca de 45 minutos quando o ROZEREM (ramelteon) estava administrado com alimentos. Os efeitos dos alimentos nos valores da AUC para o M-II foram semelhantes. Portanto, recomenda-se não tomar RONZEREM (ramelteon) com ou imediatamente depois uma refeição rica em gordura.