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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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A absorção é alta. Tmáx - 1-2 h, Cmáx em mulheres com mais de 20%, AUC - menor em 10%, Cmáx em pacientes com cirrose alcoólica do fígado 16 vezes, AUC - 11 vezes maior que o normal. Os alimentos reduzem levemente a velocidade e a duração da absorção do medicamento (em 25 e 9%, respectivamente); no entanto, uma diminuição no colesterol LDL é semelhante à do uso de atorvastatina sem alimentos. A concentração de atorvastatina quando usada à noite é menor do que pela manhã (aproximadamente 30%). Uma relação linear foi identificada entre o grau de sucção e a dose do medicamento. Biodisponibilidade - 14%, biodisponibilidade sistêmica da atividade inibidora em relação à GMG-KoA-reduktase - 30%. A baixa biodisponibilidade sistêmica é devida ao metabolismo do pré-sistema na mucosa gastrointestinal e quando a “primeira passagem” pelo fígado. O volume médio de distribuição é de 381 l, a ligação com as proteínas plasmáticas do sangue é de 98%. Metabolizado principalmente no fígado sob a influência de enzimas do sistema citocromo P450 CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7 com a formação de metabólitos farmacologicamente ativos (derivados do norte e papagidroxilados, produtos de oxidação beta). O efeito inibidor do medicamento em relação à GMG-KoA-redutase é determinado em aproximadamente 70% pela atividade dos metabólitos circulantes. É excretado com bile após metabolismo hepático e / ou extrafeno (não sujeito a reciclagem intestinal e hepática pronunciada), T1/2 - 14 h. Devido à presença de metabólitos ativos, a atividade inibidora em relação à GMG-KoA-reduktase é mantida em cerca de 20 a 30 horas. Menos de 2% da dose tomada no interior é determinada na urina.
Não deduzido durante a hemodiálise.
Sucção. A atorvastatina absorvida rapidamente após ser tomada para dentro: Tmáx no plasma sanguíneo - 1-2 horas. Mulheres Cmáx 20% maior e AUC 10% menor que os homens. O grau de sucção e concentração no plasma sanguíneo aumenta proporcionalmente à dose. A biodisponibilidade da atorvastatina na forma de comprimidos é de 95 a 99% em comparação com a atorvastatina na forma de uma solução. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 14% e a biodisponibilidade sistêmica da atividade inibidora em relação à GMG-KoA-reduktase é de cerca de 30%. A baixa biodisponibilidade sistêmica é devida ao metabolismo do pré-sistema na mucosa gastrointestinal e / ou quando você passa pelo fígado pela primeira vez. Comer reduz ligeiramente a velocidade e o grau de absorção do medicamento (25 e 9%, respectivamente, conforme evidenciado pelos resultados da determinação Cmáx e AUC), no entanto, a redução no X-LPNP é semelhante à do uso de atorvastatina com o estômago vazio. Apesar de, após tomar atorvastatina à noite, sua concentração no plasma sanguíneo é menor (Cmáx e AUC, em cerca de 30%) do que após tomar de manhã, uma diminuição no nível de X-LPD não depende da hora do dia em que o medicamento é tomado.
Distribuição. V. Médiod atorvastatina é de cerca de 381 l. Comunicação com proteínas plasmáticas do sangue de pelo menos 98%. A proporção de glóbulos vermelhos / plasma sanguíneo é de cerca de 0,25, t.e. a atorvastatina penetra mal nos glóbulos vermelhos.
Metabolismo. A atorvastatina é amplamente metabolizada na formação de derivados orto e paragidroxilados e em vários produtos da oxidação β. In vitro metabolitos orto e paragidroxilados têm um efeito inibitório na GMG-KoA-reduktase, comparável ao da atorvastatina. Aproximadamente 70% da diminuição da atividade da GMG-KoA-redutase ocorre devido à ação dos metabólitos circulantes ativos. Resultados da pesquisa in vitro sugerir que o isopurmo do citocromo isopurm CYP3A4 do fígado desempenha um papel importante no metabolismo da atorvastatina. A favor desse fato, um aumento na concentração da droga no plasma sanguíneo é indicado pela ingestão simultânea de hemicina vermelha, que é o inibidor desse isopurmento. Pesquisa in vitro também mostrou que a atorvastatina é um inibidor fraco do isofermento do citocromo CYP3A4. A atorvastatina não tem um efeito clinicamente significativo na concentração de terfenadina no plasma sanguíneo, que é metabolizada principalmente com a participação do isodo do citocromo CYP3A4, portanto, é improvável seu efeito significativo na farmacocinética de outros substratos do citocromo CYP3A4 (ver. "Interação").
A conclusão. A atorvastatina e seus metabólitos são derivados principalmente da bílis após metabolismo hepático e / ou extrafeno (a gravastatina não é submetida a acentuada reciclagem intestinal e hepática). T1/2 o medicamento é de cerca de 14 horas, enquanto o efeito inibitório do medicamento em relação à GMG-KoA-reduktase é determinado em aproximadamente 70% pela atividade dos metabólitos circulantes e permanece em cerca de 20 a 30 horas devido à sua presença. Depois de tomá-lo dentro, menos de 2% da dose aceita do medicamento é detectada na urina.
Grupos especiais de pacientes
Pacientes idosos. As concentrações de atorvastatina no plasma sanguíneo de pacientes com mais de 65 anos são maiores (Cmáx - cerca de 40%, AUC - cerca de 30%) do que em pacientes adultos em idade jovem. Não foram reveladas diferenças na eficácia e segurança do medicamento ou na consecução dos objetivos da terapia hipolipidêmica em pacientes mais velhos em comparação com a população em geral.
Crianças. Em um estudo aberto de 8 semanas, crianças (6-17 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e a concentração inicial de Xs-LPD> 4 mmol / L recebeu terapia com atorvastina na forma de comprimidos para mastigar de 5 ou 10 mg ou comprimidos revestidos com uma casca, em uma dose de 10 ou 20 dias, respectivamente 1 vez. A única covariável significativa no modelo populacional farmacocinético que recebeu atorvastatina foi o peso corporal. A depuração aparente da atorvastatina em crianças não diferiu da dos pacientes adultos com uma medição alométrica por peso corporal. Na faixa de ação da atorvastatina e do-hidroxiatorvastatina, foi observada uma diminuição consistente no X-LPNP e Xs.
Falta de função renal. A violação da função dos rins não afeta a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo ou seu efeito no metabolismo lipídico; nesse sentido, não é necessária uma alteração da dose em pacientes com insuficiência renal (ver. "Método de aplicação e doses").
Não foram realizados estudos sobre o uso de atorvastatina em pacientes com estágio terminal de insuficiência renal. A atorvastatina não é excretada durante a hemodiálise devido à ligação intensiva do plasma sanguíneo com proteínas.
Falta de função hepática. A concentração do medicamento aumenta significativamente (Cmáx - cerca de 16 vezes, AUC - cerca de 11 vezes) em pacientes com cirrose alcoólica (estágio B de acordo com a classificação Child-Pew) (ver. "Indicações").
A captura hepática de todos os inibidores da GMG-KoA-reduktase, incluindo a atorvastatina, ocorre com a participação do transportador OATR1B1. Pacientes com polimorfismo genético SLC01B1 têm o risco de aumentar a exposição à atorvastatina, o que pode levar a um risco aumentado de desenvolvimento de rabdomiólise. O polimorfismo do gene que codifica OATR1B1 (SLCO1B1 C.521SS) está associado a um aumento da atorvastatina da AUC em 2,4 vezes em comparação com pacientes sem essa alteração genotípica (C.521TT). Violação da captura hepática de atorvastatina associada a distúrbios genéticos também pode ser observada nesses pacientes. Possíveis consequências para a eficiência são desconhecidas.
Quadro 4
Interação com outras drogas
Droga, dosagem | Atorvastatina | ||
Dose, mg | Mude a AUC1 | Alterar Cmáx1 | |
Ciclosporina, 5,2 mg / kg / dia, dose constante | 10 mg, 1 vez por dia, dentro de 28 dias | ↑ 8,7 | ↑ 10,7 |
Tipranavir, 500 mg 2 vezes ao dia / ritonavir, 200 mg 2 vezes ao dia, dentro de 7 dias | 10 mg uma vez | ↑ 9.4 | ↑ 8.6 |
Telaprevir, 750 mg a cada 8 horas, por 10 dias | 20 mg uma vez | ↑ 7,88 | ↑ 10,6 |
Boceprevir, 800 mg 3 vezes ao dia, por 7 dias | 40 mg uma vez | ↑ 2.3 | ↑ 2,66 |
Lopinavir, 400 mg 2 vezes ao dia / ritonavir, 100 mg 2 vezes ao dia, dentro de 14 dias | 20 mg 1 vez por dia, dentro de 4 dias | ↑ 5,9 | ↑ 4.7 |
2Sacvinavir, 400 mg 2 vezes ao dia / ritonavir, 400 mg 2 vezes ao dia, dentro de 15 dias | 40 mg 1 vez por dia, dentro de 4 dias | ↑ 3,9 | ↑ 4.3 |
Claritromicina, 500 mg 2 vezes ao dia, por 9 dias | 80 mg 1 vez por dia, por 8 dias | ↑ 4.4 | ↑ 5.4 |
Darunavir, 300 mg 2 vezes ao dia / ritonavir, 100 mg 2 vezes ao dia, dentro de 9 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 3.4 | ↑ 2,25 |
Itraconazol 200 mg uma vez ao dia, por 4 dias | 40 mg uma vez | ↑ 3.3 | ↑ 20% |
Fosamprenavir 700 mg 2 vezes ao dia / ritonavir, 100 mg 2 vezes ao dia, dentro de 14 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 2,53 | ↑ 2,84 |
Fosamprenavir 1400 mg 2 vezes ao dia, por 14 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 2.3 | ↑ 4,04 |
Nelfinavir 1250 mg 2 vezes ao dia, por 14 dias | 10 mg 1 vez por dia, dentro de 28 dias | ↑ 0,74 | ↑ 2.2 |
Suco de toranja, 240 ml, 1 vez por dia3 | 40 mg uma vez | ↑ 0,37 | ↑ 0,16 |
Diltiazem 240 mg 1 vez por dia, durante 28 dias | 40 mg uma vez | ↑ 0,51 | 0 |
Eritromicina 500 mg 4 vezes ao dia, por 7 dias | 10 mg uma vez | ↑ 0,33 | ↑ 0,38 |
Amlodipina 10 mg, uma vez | 80 mg uma vez | ↑ 0,15 | ↓ 0,12 |
Cimetidina 300 mg 4 vezes ao dia, por 2 semanas | 10 mg uma vez ao dia, por 2 semanas | ↓ 0,001 | ↓ 0,11 |
Coleshipol 10 mg 2 vezes ao dia, durante 28 semanas | 40 mg 1 vez por dia, durante 28 semanas | Não instalado | ↓ 0,263 |
Maalox TS 30 ml uma vez ao dia, durante 17 dias | 10 mg uma vez ao dia, dentro de 15 dias | ↓ 0,33 | ↓ 0,34 |
Epavireção 600 mg uma vez ao dia, por 14 dias | 10 mg, dentro de 3 dias | ↓ 0,41 | ↓ 0,01 |
Rifampicina 600 mg uma vez ao dia, por 7 dias (uso simultâneo)5 | 40 mg uma vez | ↑ 0,3 | ↑ 2,7 |
Rifampicina 600 mg uma vez ao dia, por 7 dias (recepção separada)5 | 40 mg uma vez | ↓ 0,8 | ↓ 0,4 |
Humphibroysil 600 mg 2 vezes ao dia, por 7 dias | 40 mg uma vez | ↑ 0,35 | ↓ menos de 1% |
Fenofibrato 160 mg uma vez ao dia, por 7 dias | 40 mg uma vez | ↑ 0,03 | ↑ 0,02 |
1O coeficiente de alteração [(I-B) / B], em que I - valores farmacocinéticos durante a interação e B - valores farmacocinéticos são normais.
2As doses de saquinavir e ritonavir utilizadas neste estudo são diferentes das dosagens utilizadas na prática clínica. Deve-se ter em mente que aumentar a exposição à atorvastatina durante o uso clínico é provavelmente maior do que o observado neste estudo. A este respeito, deve ser utilizada a dose mais baixa de atorvastatina.
3Com um consumo significativo de suco de toranja (≥750 ml - 1,2 l / dia), foi observado um aumento maior na AUC (até 1,5 vezes) e / ou Cmáx (até 0,71 vezes).
4A amostra foi coletada uma vez após 8 a 16 horas após o uso do medicamento.
5Como a rifampicina possui um mecanismo de interação dupla, recomenda-se introduzir atorvastatina e rifampicina ao mesmo tempo. Uma ingestão posterior de atorvastatina após rifampicina está associada a uma diminuição significativa na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo.
Quadro 5
O efeito da atorvastatina na farmacocinética de outros medicamentos
Atorvastatina | Drogas usadas simultaneamente com atorvastano | ||
Medicamento / dose, mg | Mude a AUC1 | Alterar Cmáx1 | |
80 mg 1 vez por dia, por 15 dias | Antipirina 600 mg, uma vez | ↑ 0,03 | ↓ 0,11 |
80 mg uma vez ao dia, dentro de 14 dias | Digoxina 0,25 mg 1 vez por dia, durante 20 dias | ↑ 0,15 | ↑ 0,2 |
40 mg 1 vez por dia, dentro de 22 dias | Contraceptivos orais 1 vez por dia, durante 2 meses - noretindron 1 mg - etinilestradiol 35 mcg | ↑ 0,28 ↑ 0,19 | ↑ 0,23 ↑ 0,3 |
10 mg uma vez | Tipranavir 500 mg 2 vezes ao dia / ritonavir 200 mg 2 vezes ao dia, dentro de 7 dias | Não muda | Não muda |
10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | Fosamprenavir 1400 mg 2 vezes ao dia, por 14 dias | ↓ 0,27 | ↓ 0,18 |
10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | Fosamprenavir 700 mg 2 vezes ao dia / ritonavir 100 mg 2 vezes ao dia, durante 14 dias | Não muda | Não muda |
1O coeficiente de alteração [(I-B) / B], em que I - valores farmacocinéticos durante a interação e B - valores farmacocinéticos são normais.
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