Ronfase

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em outras partes do rótulo :

• Distúrbios cardiovasculares
• Neoplasias malignas

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos abaixo refletem dados agrupados de 5 estudos clínicos com a ronfase. Um total de 614 mulheres foram expostas à ronfase por 3 meses (193 mulheres a 0,025 mg por dia, 201 mulheres a 0,05 mg por dia, 194 mulheres a 0,1 mg por dia) em estudos randomizados, duplo-cegos, com eficácia clínica em comparação com placebo e comparador ativo. Todas as mulheres estavam na pós-menopausa, tinham um nível sérico de radiol inferior a 20 pg / mL e pelo menos cinco ondas de calor moderadas a graves por semana ou pelo menos 15 ondas de calor por semana de qualquer grave no início do estudo. Esta tabela inclui mais 25 mulheres histerectomizadas na pós-menopausa expostas a Ronfase 0,025 mg por dia durante 6 a 24 meses (N = 16 após 24 meses) em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de Ronfase para evitar osteoporose.

Tabela 1: Efeitos colaterais relacionados ao tratamento relatados com uma frequência ≥ 5% e mais comum em mulheres que receberam ronfase

experiência de pós-comercialização

Os seguintes efeitos colaterais foram encontrados ao usar o sistema transdérmico de ronfase após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Sistema urogenital

Alterações no padrão de sangramento, dor pélvica

Peito

Câncer de mama, dor no peito, tensão mamária

Cardiovascular

Alterações na pressão arterial, palpitações, ondas de calor

Gastrointestinal

Vômitos, dor abdominal, flatulência, náusea

Pele

Alopecia, hiperidrose, suores noturnos, urticária, erupção cutânea

Olhos

Distúrbios visuais, intolerância às lentes de contato

Sistema nervoso central

Depressão, enxaquecas, parestesia, tontura, ansiedade, irritabilidade, alterações de humor, nervosismo, insônia, dor de cabeça

Diversos

Fadiga, queixas de menopausa, ganho de peso, reação no local da aplicação, reações anafiláticas

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em outras partes do rótulo :

• Doenças cardiovasculares.
• Neoplasias malignas.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Ronfase foi examinado em doses de 0,25, 0,5 e 1,0 gramas por dia em um estudo de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, com um total de 495 mulheres na pós-menopausa (86,5% do caucasiano). Os eventos adversos que ocorreram em um dos grupos de tratamento com uma taxa superior a 5% estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Nuber (%) de indivíduos com efeitos colaterais comuns * em um estudo de 12 semanas controlado por placebo com ronfase

Em um estudo de 12 semanas controlado por placebo por Ronfase, foram observadas reações no site de aplicativos <1% dos indivíduos.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar o Ronfase após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Sistema urogenital

Amenorréia, dismenorreia, cisto ovariano, corrimento vaginal

Seios

Ginecomastia

Cardiovascular

Palpitações, extra-sístoles ventriculares

Trato digestivo

Flatulência

Pele

Erupção cutânea, urticária

Olhos

Oclusão da veia retiniana

Sistema nervoso central

Tremor

Diversos

Artralgia, erupção cutânea no local da aplicação, astenia, desconforto no peito, fadiga, sensação anormal, aumento da freqüência cardíaca, insônia, mal-estar, cãibras musculares, dor nas extremidades, ganho de peso

Efeitos colaterais pós-comercialização adicionais foram relatados em pacientes recebendo outras formas de terapia hormonal.

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A administração transdérmica da ronfase leva a concentrações séricas médias de estradiol, comparáveis às produzidas por mulheres na pré-menopausa na fase folicular inicial do ciclo da ovulação. A farmacocinética do estradiol após o uso do sistema transdérmico da ronfase foi examinada em 197 mulheres saudáveis na pós-menopausa em seis estudos. O sistema transdérmico de ronfase foi aplicado ao abdômen em cinco dos estudos, e um sexto estudo comparou a aplicação às nádegas e abdômen.

O sistema transdérmico de administração de ronfase libera continuamente o estradiol, que é transportado pela pele intacta, o que leva a níveis persistentes de estradiol circulante durante um tratamento de 7 dias. A disponibilidade sistêmica de estradiol após administração transdérmica é aproximadamente 20 vezes maior que após administração oral. Essa diferença se deve à falta de um metabolismo de primeira passagem quando o estradiol é administrado por via transdérmica.

Em um estudo de biodisponibilidade, a ronfase 6,5 cm & sup2; foi examinado com a ronfase 12,5 cm² como referência. Os níveis médios de estradiol no soro dos dois tamanhos são mostrados na Figura 1.

Figura 1: Soro médio 17 e beta; - Concentrações de estradiol versus perfil de tempo após o uso de 6,5 cm & sup2; Sistema transdérmico e aplicação de um sistema transdérmico de 12,5 cm² com base em ronfase

A proporcionalidade da dose foi demonstrada para o sistema transdérmico Ronfase 6,5 cm² em comparação com o sistema transdérmico Ronfase 12,5 cm² em um estudo cruzado de 2 semanas com um período de lavagem de 1 semana entre os dois sistemas transdérmicos em 24 mulheres na pós-menopausa.

A proporcionalidade da dose também foi demonstrada para o sistema transdérmico de ronfase (12,5 cm² e 25 cm²) em um estudo de uma semana em 54 mulheres na pós-menopausa. O nível médio de estado estacionário (Cavg) do estradiol durante o uso da ronfase 25 cm & sup2; e 12,5 cm & sup2; havia cerca de 80 ou.

Em um estudo multiuso de 3 semanas em 24 mulheres na pós-menopausa, o sistema transdérmico de 25 cm² de ronfase produziu concentrações médias máximas de radiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg / mL. Os valores da calha no final de cada intervalo de desgaste (Cmin) eram aproximadamente 35 pg / mL. Curvas séricas quase idênticas foram vistas toda semana, que indica um pequeno ou nenhum acúmulo de estradiol no corpo. Os níveis de pico e calha do estrô sérico foram de 60 e.

Em um estudo cruzado randomizado e de dose única, realizado para comparar os efeitos do local da aplicação, 38 mulheres na pós-menopausa carregaram um único sistema transdérmico de 25 cm² por 1 semana no abdômen e nas nádegas. Os perfis de concentração sérica de estradiol são mostrados na Figura 2. Os valores de Cmax e Cavg foram 25% e 17% mais altos nas nádegas do que no abdômen.

Figura 2: Concentrações séricas médias observadas (± SE) de estradiol por uma semana. Uso do sistema transdérmico de ronfase (25 cm e sup2;) no abdômen e nas nádegas de 38 mulheres na pós-menopausa

A Tabela 2 resume os parâmetros farmacocinéticos do estradiol determinados durante a avaliação do sistema transdérmico de ronfase.

Tabela 2: Resumo farmacocinético (meus valores de estradiol)

O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação à fraude abdominal em média 50%, indicando a considerável variabilidade inter-sujeito associada ao fornecimento de medicamentos transdérmicos. O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação nas nádegas foi menor que o após a aplicação no abdômen (por exemplo,. 39% para Cmax versus 62% e 35% para Cavg versus 48%).

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são comuns no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue, que é amplamente ligado ao SHBG e à albumina.

Metabolismo

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é revertidamente convertido em estron e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito principal na urina. Os estrogênios também estão sujeitos à recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino, seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, há uma proporção significativa dos estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente o estronsulfato, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.

Eliminação

Estradiol, estron e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato.

Responsabilidade

Um estudo aberto do potencial de adesão dos sistemas transdérmicos placebo, que correspondem aos tamanhos 6,5 cm² e 12,5 cm² de ronfase, foi realizado em 112 mulheres saudáveis com idades entre 45 e 75 anos. Cada mulher usa os dois sistemas transdérmicos semanalmente, no abdome externo superior, por 3 semanas consecutivas. Note-se que o abdome inferior e o quadrante superior das nádegas são os locais de uso aprovados para a ronfase.

A avaliação da adesão foi realizada visualmente nos dias 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana do sistema transdérmico. Foram realizadas 1.654 observações de adesão para 333 sistemas transdérmicos de todos os tamanhos.

Destas observações, cerca de 90% não mostraram essencialmente flutuabilidade para os 6,5 cm e sup2; e 12,5 cm & sup2; sistemas transdérmicos. Cerca de 5% do número total de sistemas transdérmicos utilizados mostraram descolamento completo para cada tamanho. Potenciais de adesão dos tamanhos 18,75 cm & sup2; e 25 cm & sup2; sistemas transdérmicos (0,075 mg por dia e 0,1 mg por dia) não foram examinados.

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O estradiol difunde-se através da pele intacta e na circulação sistêmica através de um processo de absorção passiva, sendo a difusão através do estrato córneo o fator limitante da velocidade.

Em um estudo de doses múltiplas de fase 1 de 14 dias, Ronfase mostrou farmacocinética linear e aproximadamente proporcional à dose de estradiol no estado estacionário para AUC0-24 e Cmax após uma dose diária única na pele da coxa direita ou esquerda (Tabela 2).

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos médios (% CV) para estradiol (não corrigidos para a linha de base) no dia 14 Após doses diárias múltiplas de 0,1% da ronfase

A concentração sérica de estradiol no estado estacionário é atingida no dia 12 após o uso diário de ronfase na pele da coxa. Os níveis médios de radiol sérico (DP) após uma dose diária única no dia 14 são mostrados na Figura 1.

Figura 1: Concentrações médias de estradiol (DP) no soro (valores que não foram corrigidos para o valor inicial) no dia 14 Após várias doses diárias de 0,1% da ronfase

O efeito de filtros solares e outras loções tópicas na exposição sistêmica da ronfase não foi avaliado. Estudos realizados com produtos aprovados por gel de estrogênio tópico mostraram que os filtros solares têm o potencial de alterar a exposição sistêmica dos géis de estrogênio aplicados topicamente.

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são comuns no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue, que é amplamente ligado ao SHBG e à albumina.

Metabolismo

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é revertidamente convertido em estron e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito principal na urina. Os estrogênios também estão sujeitos à recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino, seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, há uma proporção significativa dos estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente o estronsulfato, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.

O estradiol de Ronfase evita o metabolismo da primeira passagem e fornece razões de estradiol-östron no estado estacionário na faixa de 0,42 a 0,65.

Eliminação

Estradiol, estron e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato. A aparente meia-vida terminal da fraude ao estradiol é de aproximadamente 10 horas após a administração da ronfase.

Use em certas populações

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em certas populações, incluindo pacientes com disfunção renal ou hepática.

Potencial para transmissão de estradiol

O efeito da transferência de estradiol foi examinado em mulheres saudáveis na pós-menopausa que aplicaram 1,0 g de ronfase (dose única) topicamente na coxa. Uma e oito horas após o uso, você fez contato direto com o braço da coxa com um parceiro por 15 minutos. Embora tenha sido observado um certo aumento nos níveis de estradiol em comparação com a linha de base nos indivíduos do sexo masculino, o grau de transferibilidade não foi conclusivo neste estudo.

Efeitos da lavagem

O efeito da lavagem no local da aplicação no espelho da superfície da pele e as concentrações séricas de estradiol foram determinadas em 16 mulheres saudáveis após a menopausa após o uso de 1,0 g de ronfase em uma área de 200 cm² na coxa. Lavar o local da aplicação com água e sabão 1 hora após o uso remove todas as quantidades detectáveis de estradiol da superfície da pele e resultou em uma redução de 30 a 38% na exposição total média de 24 horas ao estradiol.