Rilutek

disfunção hepática

O riluzol deve ser utilizado em pacientes com histórico de função hepática anormal ou em pacientes com transaminases séricas ligeiramente aumentadas (ALT / SGPT; AST / SGOT até 3 vezes o limite superior da faixa normal (ULN) bilirrubina e / ou gama-glutamil transferase (GGT) seja prescrito com cautela. Aumentos de linha de base em vários testes de função hepática (especialmente aumento da bilirrubina) devem impedir o uso de riluzol.

As transaminases séricas, incluindo a ALT, devem ser medidas antes e durante a terapia com riluzol devido ao risco de hepatite. A ALT deve ser medida todos os meses durante os primeiros 3 meses de tratamento, a cada 3 meses durante o restante do primeiro ano e periodicamente a partir de então. Os níveis de ALT devem ser medidos com mais frequência em pacientes que desenvolvem níveis elevados de ALT.

O riluzol deve ser descontinuado se o nível de ALT subir 5 vezes o LSN. Não há experiência com redução da dose ou recálculo em pacientes que foram diagnosticados com um ALT para um aumento de 5 vezes na LSN. A administração de re-riluzol em pacientes nessa situação não pode ser recomendada.

Neutropenia

Os pacientes devem ser avisados para relatar doenças febris aos seus médicos. O relato de uma doença febril deve levar os médicos a verificar o número de glóbulos brancos e parar o riluzol na neutropenia.

Doença pulmonar intersticial

Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial em pacientes tratados com riluzol, alguns dos quais graves. Se ocorrerem sintomas respiratórios, como tosse seca e / ou dispnéia, deve-se realizar toraxradiografia e, se for encontrado, indicar doença pulmonar intersticial (por exemplo,. nebulosidade difusa bilateral), o riluzol deve ser interrompido imediatamente. Na maioria dos casos relatados, os sintomas foram resolvidos após a interrupção do medicamento e do tratamento sintomático.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos de dose repetida em pacientes com insuficiência renal.

Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos do sistema nervoso, código ATC: N07XX02.

Mecanismo de ação

Embora a patogênese da ELA não seja totalmente elucidada, sugere-se que o glutamato (o neurotransmissor excitatório primário no sistema nervoso central) desempenhe um papel na morte celular na doença.

Sugere-se que o riluzol funcione inibindo os processos de glutamato. O modo de ação não é claro.

Eficácia e segurança clínicas

Em um estudo, 155 pacientes foram randomizados para riluzol 100 mg / dia (50 mg duas vezes ao dia) ou placebo e foram seguidos por 12 a 21 meses. A fraude média de sobrevivência foi de 17,7 meses versus 14,9 meses para o riluzol ou.

Em um estudo orientado para a dose, 959 pacientes com ELA foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento: riluzol 50, 100, 200 mg / dia ou placebo e foram seguidos por 18 meses. Nos pacientes tratados com riluzol 100 mg / dia, a sobrevida foi significativamente maior em comparação aos pacientes que receberam placebo. O efeito de 50 mg de riluzol / dia não foi estatisticamente significativo em comparação com o placebo e o efeito de 200 mg / dia foi essencialmente comparável ao de 100 mg / dia. A sobrevida média foi de 16,5 meses versus 13,5 meses para riluzol 100 mg / dia ou.

Em um estudo de grupo paralelo para avaliar a eficácia e segurança do riluzol em pacientes em um estágio final da doença, a sobrevida e a função motora sob riluzol não diferiram significativamente da do placebo. Neste estudo, a maioria dos pacientes tinha uma capacidade vital inferior a 60%.

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança do riluzol em pacientes japoneses, 204 pacientes foram randomizados para riluzol 100 mg / dia (50 mg duas vezes ao dia) ou placebo e foram seguidos por 18 meses. Neste estudo, a eficácia foi avaliada quanto à incapacidade de andar sozinho, perda da função do membro superior, traqueostomia, necessidade de ventilação artificial, alimentação com tubos gástricos ou morte. Traqueostomia - a sobrevida livre em pacientes tratados com riluzol não difere significativamente do placebo. No entanto, a capacidade deste estudo de identificar diferenças entre os grupos de tratamento foi baixa. A metanálise, incluindo este estudo e o descrito acima, mostrou um efeito menos perceptível na sobrevida do riluzol em comparação ao placebo, embora as diferenças tenham permanecido estatisticamente significativas.

A farmacocinética do riluzol foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino após uma administração oral única de 25 a 300 mg e após uma dose múltipla oral de 25 a 100 mg bid. Os níveis plasmáticos aumentam linearmente com a dose e o perfil farmacocinético é independente da dose.

Com administração múltipla (tratamento de 10 dias com 50 mg de lance de riluzol), o riluzol inalterado acumula cerca de duas vezes no plasma e o estado estacionário é atingido em menos de 5 dias.

Absorção

O riluzol é rapidamente absorvido após administração oral, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo dentro de 60 a 90 minutos (C_Máx= 173 ± 72 (sd) ng / ml). Cerca de 90% da dose é absorvida e a biodisponibilidade absoluta é de 60 ± 18%.

A taxa e extensão da absorção são reduzidas quando o riluzol é administrado com refeições com alto teor de gordura (diminuição em C_Máx de 44%, diminuição da AUC de 17%).

Distribuição

O riluzol é amplamente distribuído por todo o corpo e demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica. O volume de distribuição de riluzol é de aproximadamente 245 ± 69 L (3,4 L / kg). O riluzol é aproximadamente 97% ligado a proteínas e se liga principalmente à albumina sérica e lipoproteínas.

Biotransformação

O riluzol inalterado é o principal ingrediente do plasma e é amplamente metabolizado pelo citocromo P450 e subsequente glucuronidação. in vitro Estudos em preparações hepáticas humanas mostraram que o citocromo P450 1A2 é a isoenzima mais importante envolvida no metabolismo do riluzol. Os metabólitos identificados na urina são três derivados de fenol, um ureidoderivat e riluzol inalterado.

A via metabólica primária do riluzol é a oxidação inicial pelo citocromo P450 1A2, que produz N-hidroxi-riluzol (RPR112512), o principal metabólito ativo do riluzol. Este metabolito é rapidamente conjugado em glucuronídeos O e N.

Eliminação

A meia-vida de eliminação varia de 9 a 15 horas. O riluzol é principalmente excretado na urina.

A excreção urinária total representa cerca de 90% da dose. Os glucuronídeos representaram mais de 85% dos metabólitos na urina. Apenas 2% de uma dose de riluzol foi recuperada inalterada na urina.

Grupos especiais de pacientes

Função renal prejudicada

Não há diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes com insuficiência renal crônica moderada ou grave (depuração da creatinina entre 10 e 50 ml.min_-1) e voluntários saudáveis após uma dose oral única de 50 mg de riluzol.

Pessoas mais velhas

Os parâmetros farmacocinéticos do riluzol após administração múltipla (4,5 dias de tratamento a 50 mg de riluzol bid) estão em idosos (> 70 anos).

Função hepática prejudicada

A aUC do riluzol após uma dose oral única de 50 mg aumenta 1,7 vezes em pacientes com insuficiência hepática crônica leve e 3 vezes em pacientes com insuficiência hepática crônica moderada.

Corrida

Um estudo clínico avaliando a farmacocinética do riluzol e seu metabólito N-hidroxiriluzol após administração oral repetida duas vezes ao dia por 8 dias em 16 japoneses saudáveis e 16 adultos caucasianos. Os homens mostraram menor exposição ao riluzol no grupo japonês (C_Máx 0,85 [IC 90% 0, 68-1, 08] e AUC _{INF .} - 0,88 [IC 90% 0,69-1,13]) e semelhante à exposição aos metabólitos. O significado clínico desses resultados é desconhecido.