Respo

Interferência na determinação do nível de cálcio ionizado

A medição do nível de cálcio ionizado em tratamento com respo e / ou teriflunomida (o metabolito ativo da respo) pode ter valores incorretamente reduzidos, dependendo do tipo de analisador de cálcio ionizado usado (por exemplo,. analisador de gases no sangue). Portanto, a plausibilidade dos níveis reduzidos observados de cálcio ionizado em pacientes tratados com respo ou teriflunomida deve ser questionada. No caso de medições duvidosas, recomenda-se determinar a concentração sérica total de cálcio ajustada à albumina.

O uso simultâneo de DMARDs hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo,. metotrexato) não é aconselhável.

O metabolito ativo do respo, A771726, tem uma meia-vida longa, geralmente de 1 a 4 semanas. Podem ocorrer efeitos colaterais graves (por exemplo,. hepatotoxicidade, hematotoxicidade ou reações alérgicas, veja abaixo), mesmo que o tratamento com respo tenha sido interrompido. Se tais toxicidades ocorrerem ou se A771726 precisar ser removido do corpo rapidamente por qualquer outro motivo, o processo de lavagem deve, portanto, ser seguido. O procedimento pode ser repetido clinicamente necessário.

Colite, incluindo colite microscópica, foi relatada em pacientes tratados com respo. Procedimentos de diagnóstico adequados devem ser realizados em pacientes com tratamento respiratório com diarréia crônica inexplicável.

reações hepáticas

Casos raros de lesões hepáticas graves, incluindo casos fatais, foram relatados durante o tratamento com Respo. A maioria dos casos ocorreu nos primeiros 6 meses de tratamento. O tratamento igual com outros medicamentos hepatotóxicos era comum. Considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

O ALT (SGPT) deve ser verificado antes do início da respo e com a mesma frequência que o número total de células sanguíneas (a cada duas semanas) nos primeiros seis meses de tratamento e depois a cada 8 semanas.

Para aumentos de ALT (SGPT) entre 2 e 3 vezes o limite superior do valor normal, uma redução da dose de 20 mg para 10 mg pode ser considerada e o monitoramento deve ser realizado semanalmente. Se os aumentos de ALT (SGPT) excederem 2 vezes o limite superior do valor normal persistir ou se houver aumentos de ALT mais de 3 vezes o limite superior do valor normal, a respo deve ser interrompida e a lavagem iniciada. Recomenda-se manter o monitoramento das enzimas hepáticas após interromper o tratamento respiratório até que os níveis de enzimas hepáticas se normalizem.

Devido ao potencial de efeitos hepatotóxicos aditivos, recomenda-se evitar o consumo de álcool durante o tratamento com Respo.

Como o metabolito ativo da respo, A771726, é fortemente ligado às proteínas e clarificado pelo metabolismo hepático e secreção biliar, espera-se que o nível plasmático de A771726 aumente em pacientes com hipoproteinemia. Respo está contra-indicado em pacientes com hipoproteinemia grave ou disfunção hepática.

Reações hematológicas

Juntamente com a ALT, uma imagem completa das células sanguíneas, incluindo glóbulos brancos diferenciais e plaquetas, deve ser realizada antes do início do tratamento respiratório e a cada 2 semanas nos primeiros 6 meses de tratamento e depois a cada 8 semanas.

O risco de distúrbios hematológicos é aumentado em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e / ou trombocitopenia, bem como em pacientes com função da medula óssea comprometida ou em pacientes com risco de supressão da medula óssea. Se tais efeitos ocorrerem, deve-se considerar a lavagem (veja abaixo) para diminuir o nível plasmático de A771726.

Em reações hematológicas graves, incluindo pancitopenia, respo e o tratamento mielossupressor associado devem ser interrompidos e um procedimento de lavagem da respo iniciado.

Combinações com outros tratamentos

O uso de respo com medicamentos contra a malária em doenças reumáticas (por exemplo,. cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros imunossupressores, incluindo inibidores alfa do fator de necrose tumoral, não foram adequadamente investigados em estudos randomizados. O risco associado à terapia combinada, especialmente com tratamento a longo prazo, é desconhecido. Como essa terapia pode levar a toxicidade aditiva ou mesmo sinérgica (por exemplo,. hepato - ou hematotoxicidade), uma combinação com outro DMARD (por exemplo,. metotrexato) não é aconselhável.

O uso concomitante de teriflunomida com respo não é recomendado, pois respo é o composto original da teriflunomida.

Mudar para outros tratamentos

Como o respo tem uma longa persistência no corpo, mude para outro DMARD (por exemplo,. o metotrexato) sem executar o processo de lavagem (veja abaixo) também pode aumentar a possibilidade de riscos aditivos por um longo tempo após o aumento da alteração (interação cinética de D.H., toxicidade de órgãos).

Da mesma forma, tratamento recente com medicamentos hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo,. metotrexato) pode levar a efeitos colaterais aumentados; portanto, o início do tratamento respo em relação a esses aspectos benefício-risco deve ser cuidadosamente ponderado e recomenda-se um monitoramento mais próximo na fase inicial após a alteração.

Reações cutâneas

Na estomatite ulcerativa, a administração respo deve ser interrompida.

Casos muito raros de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica e reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) foram relatados em pacientes tratados com respo. Assim que forem observadas reações cutâneas e / ou mucosas que levantem a suspeita de reações graves, a respo e qualquer outro tratamento que possa estar associado a ela devem ser interrompidos e um procedimento de lavagem da respo iniciado imediatamente. A lavagem completa é essencial nesses casos. Nesses casos, a exposição renovada ao respo é contra-indicada.

A psoríase pustular e a piora da psoríase foram relatadas após o uso de Respo. A retirada do tratamento pode ser considerada levando em consideração a doença e o histórico do paciente.

Infecções

Sabe-se que medicamentos com propriedades imunossupressoras - como respo - podem tornar os pacientes mais suscetíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas. As infecções podem ser mais graves e, portanto, requerem tratamento precoce e vigoroso. No caso de infecções graves e descontroladas, pode ser necessário interromper o tratamento respo e lavar conforme descrito abaixo.

Foram relatados casos raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em pacientes recebendo respo entre outros imunossupressores.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser examinados quanto à tuberculose ativa e inativa (“latente”), de acordo com as recomendações locais. Isso pode incluir histórico médico, possível contato prévio com tuberculose e / ou uma triagem adequada, como raios-X pulmonares, teste de tuberculina e / ou teste de liberação gama de interferon. Os médicos prescritivos são lembrados do risco de resultados de testes cutâneos com tuberculina falsa negativa, especialmente em pacientes gravemente doentes ou imunocomprometidos. Pacientes com histórico de tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados quanto à possibilidade de reativar a infecção.

Reações respiratórias

Foram relatadas doenças pulmonares intersticiais e casos raros de hipertensão pulmonar durante o tratamento com Respo. O risco de sua ocorrência pode ser aumentado em pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial. A doença pulmonar intersticial é uma condição potencialmente fatal que pode ocorrer agudamente durante o tratamento. Sintomas pulmonares, como tosse e dispnéia, podem ser motivo para interromper a terapia e, se necessário, para exames adicionais.

Neuropatia periférica

Neuropatia periférica foi relatada em pacientes recebendo respo. A maioria dos pacientes melhorou após parar o respo. No entanto, houve uma grande variabilidade no resultado final, D.H. em alguns pacientes, a neuropatia se dissolveu e alguns pacientes apresentaram sintomas persistentes. Com mais de 60 anos, os medicamentos neurotóxicos e o diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica. Se um paciente que toma Respo desenvolver neuropatia periférica, você deve interromper a terapia com Respo e usar o procedimento de excreção de medicamentos.

Pressão sanguínea

A pressão arterial deve ser verificada regularmente antes e após o tratamento respiratório.

Reprodução (recomendações para homens)

Pacientes do sexo masculino devem estar cientes da possível toxicidade fetal mediada pelo homem. A contracepção confiável durante o tratamento com Respo também deve ser garantida.

Não há dados específicos sobre o risco de toxicidade fetal mediada por homens. No entanto, estudos em animais para avaliar esse risco específico não foram realizados. Para minimizar um risco potencial, os homens que desejam testemunhar uma criança devem considerar parar o Respo e tomar colestiramina 8 g 3 vezes ao dia por 11 dias ou 50 g de carvão ativado 4 vezes ao dia por 11 dias.

Nos dois casos, a concentração plasmática A771726 é então medida pela primeira vez. A concentração plasmática A771726 deve ser determinada novamente após um intervalo de pelo menos 14 dias. Se ambas as concentrações plasmáticas estiverem abaixo de 0,02 mg / le após um período de espera de pelo menos 3 meses, o risco de toxicidade fetal é muito baixo.

Processo de lavagem

Colestiramina 8 g é administrada três vezes ao dia. Alternativamente, 50 g de carvão ativado em pó são administrados 4 vezes ao dia. A duração de uma lavagem completa é geralmente de 11 dias. A duração pode ser alterada dependendo das variáveis clínicas ou laboratoriais.

Lactose

Respo contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

O Respo é rapidamente convertido nos metabólitos ativos a771726 pelo metabolismo de primeira passagem (abertura do anel) na parede intestinal e no fígado. Em um estudo com respo 14C radicalmente rotulado em três voluntários saudáveis, não foi detectada respo inalterada no plasma, urina ou fezes. Em outros estudos, no entanto, níveis inalterados de respo no plasma raramente eram demonstrados em níveis plasmáticos de ng / ml.

O único metabolito radiomarcado no plasma que foi detectado foi o A771726. Este metabolito é essencialmente para o todo in vivo - Atividade de resposta responsável.

Absorção

Dados de eliminação do₁₄₎ O estudo C mostrou que pelo menos 82 a 95% da dose foi absorvida. O tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas de A771726 é muito variável; níveis plasmáticos máximos podem ocorrer entre 1 hora e 24 horas após a administração única. O Respo pode ser administrado com alimentos porque a extensão da absorção no estado nutricional e de jejum é comparável. Devido à meia-vida muito longa do A771726 (aproximadamente 2 semanas), uma dose de carga de 100 mg por 3 dias foi usada em estudos clínicos para facilitar o rápido alcance dos níveis estacionários de a771726. Sem uma dose de carga, estima-se que atingir concentrações plasmáticas constantes exigiria quase dois meses de dosagem. Em estudos de doses múltiplas em pacientes com artrite reumatóide, os parâmetros farmacocinéticos de A771726 foram lineares no intervalo de doses de 5 a 25 mg. Nestes estudos, o efeito clínico estava intimamente relacionado à concentração plasmática de A771726 e à dose diária de respo. Na dose de 20 mg / dia, a concentração plasmática média no estado estacionário de A771726 é de aproximadamente 35 Î1⁄4g / ml. No estado estacionário, os níveis plasmáticos se acumulam aproximadamente 33 a 35 vezes em comparação com doses únicas.

Distribuição

No plasma humano, o A771726 está amplamente ligado à proteína (albumina)). A parte não acoplada do A771726 é de aproximadamente 0,62%. A ligação de A771726 é linear na faixa de concentração terapêutica. A ligação de A771726 parecia um pouco reduzida e mais variável no plasma de pacientes com artrite reumatóide ou insuficiência renal crônica. A extensa ligação às proteínas do A771726 pode levar ao deslocamento de outros medicamentos altamente ligados. In vitro estudos de interação de ligação às proteínas plasmáticas com varfarina em concentrações clinicamente relevantes, mas nenhuma interação foi encontrada. Estudos semelhantes mostraram que o ibuprofeno e o diclofenaco não deslocaram o A771726, enquanto a fração não ligada de A771726 é aumentada na presença de tolbutamida 2 a 3 vezes. A771726 contém ibuprofeno, diclofenaco e tolbutamida, mas a fração não ligada desses medicamentos é aumentada apenas de 10% a 50 %%. Não há indicação de que esses efeitos sejam de relevância clínica. De acordo com a extensa integração de proteínas, o A771726 possui um baixo volume aparente de distribuição (aprox.). Não há captação preferida de eritrócitos.

Biotransformação

O respo é metabolizado em um metabolito primário (A771726) e em muitos metabólitos menores, incluindo TFMA (4-fluorometilanilina). A biotransformação metabólica do Respo para A771726 e o metabolismo subsequente do A771726 não são controlados por uma única enzima e foi demonstrado que você aparece nas frações celulares microssomais e citosólicas. Estudos de interação com cimetidina (inibidor inespecífico do citocromo P450) e rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) mostram isso in vivo As enzimas CYP estão apenas ligeiramente envolvidas no metabolismo da respo.

Eliminação

A eliminação do A771726 é lenta e é caracterizada por uma depuração aparente de aproximadamente 31 ml / h. A meia-vida de eliminação nos pacientes é de aproximadamente. Após a administração de uma dose radiomarcada de respo, a radioatividade foi excretada igualmente nas fezes, provavelmente por excreção biliar e na urina. A771726 ainda era detectável na urina e nas fezes 36 dias após a administração única. Os principais metabólitos na urina foram os produtos respo glucuronídeos (principalmente em amostras de 0 a 24 horas) e um derivado do ácido oxanílico de A771726. O componente CLIENT Fäkal foi A771726.

Foi demonstrado em humanos que a administração de uma suspensão de carvão ativado ou colestiramina para ingestão leva a um aumento rápido e significativo na taxa de eliminação de a771726 e a uma diminuição nas concentrações plasmáticas. Acredita-se que isso seja alcançado através de um dialisemecanismo gastrointestinal e / ou interrompendo a reciclagem entero-hepática.

Compromisso renal

O Respo foi administrado por via oral a 3 pacientes em hemodiálise e 3 pacientes com diálise peritoneal contínua (DCAP) como uma dose única de 100 mg. A farmacocinética do A771726 em indivíduos com DACP parecia ser semelhante a voluntários saudáveis. A771726 foi observada uma eliminação mais rápida em indivíduos em hemodiálise, o que não ocorreu devido à extração do medicamento em dialisado.

disfunção hepática

Não há dados sobre o tratamento de pacientes com insuficiência hepática. O metabolito ativo A771726 é amplamente ligado às proteínas e esclarecido através do metabolismo hepático e da secreção biliar. Esses processos podem ser afetados pela disfunção hepática.

População pediátrica

A farmacocinética de A771726 após administração oral de Respo foi estudada em 73 pacientes pediátricos com artrite reumatóide juvenil do curso poliarticular (ARJ) aos 3 a 17 anos de idade. Os resultados de uma análise farmacocinética populacional desses estudos mostraram que pacientes pediátricos com peso corporal â ‰ ¤40 kg têm uma exposição sistêmica reduzida (medida por Css) da razão A771726 a pacientes adultos com artrite reumatóide.

Mais velho

Os dados farmacocinéticos em idosos (> 65 anos) são limitados, mas as vozes são consistentes com a farmacocinética em adultos mais jovens.