Repso

A leflunomida é rapidamente convertida em metabólitos ativos, A771726, pelo metabolismo de primeira passagem (abertura do anel) na parede intestinal e no fígado. Em um estudo com rotulagem radioativa ₁₄A leflunomida C em três voluntários saudáveis não demonstrou ter leflunomida inalterada no plasma, urina ou fezes. Em outros estudos, no entanto, níveis inalterados de leflunomida no plasma raramente foram detectados nos níveis plasmáticos de ng / ml. O único metabolito radiomarcado no plasma que foi detectado foi o A771726. Este metabolito é essencialmente para o todo in vivo - Atividade da Repso responsável.

Absorção

Dados de eliminação do₁₄₎ O estudo C mostrou que pelo menos 82 a 95% da dose foi absorvida. O tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas de A771726 é muito variável; níveis plasmáticos máximos podem ocorrer entre 1 hora e 24 horas após a administração única. A leflunomida pode ser administrada com alimentos porque a extensão da absorção no estado nutricional e de jejum é comparável. Devido à meia-vida muito longa do A771726 (aproximadamente 2 semanas), uma dose de carga de 100 mg por 3 dias foi usada em estudos clínicos para facilitar o rápido alcance dos níveis estacionários de a771726. Sem uma dose de carga, estima-se que atingir concentrações plasmáticas constantes exigiria quase dois meses de dosagem. Em estudos de doses múltiplas em pacientes com artrite reumatóide, os parâmetros farmacocinéticos de A771726 foram lineares no intervalo de doses de 5 a 25 mg. Nestes estudos, o efeito clínico estava intimamente relacionado à concentração plasmática de A771726 e à dose diária de leflunomida. Na dose de 20 mg / dia, a concentração plasmática média no estado estacionário de A771726 é de aproximadamente 35 µg / ml. No estado estacionário, os níveis plasmáticos se acumulam aproximadamente 33 a 35 vezes em comparação com doses únicas.

Distribuição

No plasma humano, o A771726 está amplamente ligado à proteína (albumina)). A parte não acoplada do A771726 é de aproximadamente 0,62%. A ligação de A771726 é linear na faixa de concentração terapêutica. A ligação de A771726 parecia um pouco reduzida e mais variável no plasma de pacientes com artrite reumatóide ou insuficiência renal crônica. A extensa ligação às proteínas do A771726 pode levar ao deslocamento de outros medicamentos altamente ligados. In vitro estudos de interação de ligação às proteínas plasmáticas com varfarina em concentrações clinicamente relevantes, mas nenhuma interação foi encontrada. Estudos semelhantes mostraram que o ibuprofeno e o diclofenaco não deslocaram o A771726, enquanto a fração não ligada de A771726 é aumentada na presença de tolbutamida 2 a 3 vezes. A771726 contém ibuprofeno, diclofenaco e tolbutamida, mas a proporção não ligada desses medicamentos é aumentada apenas de 10% a 50 %%. Não há indicação de que esses efeitos sejam de relevância clínica. De acordo com a extensa integração de proteínas, o A771726 possui um baixo volume aparente de distribuição (aprox.). Não há captação preferida de eritrócitos.

Biotransformação

A leflunomida é metabolizada em um metabolito primário (A771726) e em muitos metabólitos menores, incluindo TFMA (4-tetra-hidometilanilina). A biotransformação metabólica da leflunomida em A771726 e o metabolismo subsequente de A771726 não são controlados por uma única enzima e foi demonstrado que você aparece nas frações celulares microssomais e citosólicas. Estudos de interação com cimetidina (inibidor inespecífico do citocromo P450) e rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) mostram isso in vivo As enzimas CYP estão apenas ligeiramente envolvidas no metabolismo da leflunomida.

Eliminação

A eliminação do A771726 é lenta e é caracterizada por uma depuração aparente de aproximadamente 31 ml / h. A meia-vida de eliminação nos pacientes é de aproximadamente. Após a administração de uma dose radiomarcada de leflunomida, a radioatividade foi excretada igualmente nas fezes, provavelmente por excreção biliar e na urina. A771726 ainda era detectável na urina e nas fezes 36 dias após a administração única. Os principais metabólitos na urina foram produtos glucuronídeos da leflunomida (principalmente em amostras de 0 a 24 horas) e um derivado do ácido oxanílico de A771726. O componente CLIENT Fäkal foi A771726.

Foi demonstrado em humanos que a administração de uma suspensão de carvão ativado ou colestiramina para ingestão leva a um aumento rápido e significativo na taxa de eliminação de a771726 e a uma diminuição nas concentrações plasmáticas. Acredita-se que isso seja alcançado através de um dialisemecanismo gastrointestinal e / ou interrompendo a reciclagem entero-hepática.

Compromisso renal

A leflunomida foi administrada por via oral a 3 pacientes em hemodiálise e 3 pacientes com diálise peritoneal contínua (DCA) como uma dose única de 100 mg. A farmacocinética do A771726 em indivíduos com DACP parecia ser semelhante a voluntários saudáveis. Uma eliminação mais rápida do A771726 foi observada em indivíduos em hemodiálise que não foram devidos à extração de medicamentos em dialisado.

disfunção hepática

Não há dados sobre o tratamento de pacientes com insuficiência hepática. O metabolito ativo A771726 é amplamente ligado às proteínas e esclarecido através do metabolismo hepático e da secreção biliar. Esses processos podem ser afetados pela disfunção hepática.

População pediátrica

A farmacocinética de A771726 após administração oral de leflunomida foi estudada em 73 pacientes pediátricos com artrite reumatóide juvenil do curso poliarticular (ARJ) aos 3 a 17 anos de idade. Os resultados de uma análise farmacocinética populacional desses estudos mostraram que pacientes pediátricos com PESOS corporais â ¤40 kg reduziram a exposição sistêmica (medida por C_ss) da razão A771726 para pacientes adultos com artrite reumatóide.

Mais velho

Os dados farmacocinéticos em idosos (> 65 anos) são limitados, mas as vozes são consistentes com a farmacocinética em adultos mais jovens.