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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 07.04.2022
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Em alguns estudos clínicos, doses diárias de até 600 mg por 8 semanas e 120 mg por 3 anos foram administradas. Não foram relatados casos de sobredosagem com raloxifeno durante os ensaios clínicos.
Sintomas de cãibras nas pernas e tonturas foram relatados em adultos em pacientes que tomam mais de 120 mg em dose única.
No caso de sobredosagem acidental em crianças com menos de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg. Em crianças, os sintomas de sobredosagem acidental incluem ataxia, tontura, vômito, erupção cutânea, diarréia, tremores e rubor e aumento da fosfatase alcalina.
A overdose mais alta de fraude é de cerca de 1,5 gramas. Nenhuma morte por overdose foi relatada.
Não existe antídoto específico para o cloridrato de raloxifeno.
Grupo farmacoterapêutico: Modulador seletivo do receptor de estrogênio, código ATC: G03XC01.
Mecanismo de ação e efeito farmacodinâmico
Como modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), o raloxifeno possui atividades agonistas ou antagonistas seletivas nos tecidos que respondem ao estrogênio. Ele atua como agonista nos ossos e parcialmente no metabolismo do colesterol (diminuição do colesterol total e LDL), mas não no hipotálamo ou no útero ou no tecido mamário.
Os efeitos biológicos do raloxifeno, como o do estrogênio, são mediados pela ligação de alta afinidade aos receptores de estrogênio e pela regulação da expressão gênica. Essa ligação leva a uma expressão diferencial de vários genes regulados por estrogênio em diferentes tecidos. Os dados sugerem que o receptor de estrogênio pode regular a expressão gênica de pelo menos duas maneiras diferentes, que são ligantes, tecidos e / ou gene específico.
a) Efeitos esqueléticos
A diminuição da disponibilidade de estrogênio, que ocorre na menopausa, leva a um aumento significativo na reabsorção óssea, perda óssea e risco de fratura. A perda óssea é particularmente rápida nos primeiros 10 anos após a menopausa, se o aumento compensatório na formação óssea não for suficiente para acompanhar as perdas ressorptivas. Outros fatores de risco que podem levar ao desenvolvimento da osteoporose são a menopausa precoce; Osteopenia (pelo menos 1 DP abaixo da massa óssea pontiaguda); físico fino; Origem étnica caucasiana ou asiática; e um histórico familiar de osteoporose. As terapias de substituição geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, o raloxifeno sandoz reduz a frequência de fraturas vertebrais, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO).
Com base nesses fatores de risco, a prevenção da osteoporose com raloxifeno sandoz para mulheres dentro de dez anos após a indicação da menopausa, com a DMO da coluna estando entre 1,0 e 2,5 DP abaixo da média de uma população jovem normal, seu alto risco ao longo da vida de fraturas osteoporóticas é levado em consideração. Raloxifeno Sandoz também é indicado para o tratamento de osteoporose ou osteoporose estabelecida em mulheres com DMO da coluna vertebral de 2,5 DP abaixo da média de uma população jovem normal e / ou com fraturas vertebrais, independentemente da DMO
i) Incidência de fraturas. Em um estudo em 7.705 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose com uma fratura existente, o tratamento com raloxifeno sandoz reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 47% por 3 anos (RR 0,53, CI 0.35, 0,79; p <0,001) e 31% (RR 0,69, CI 0.56, 0,86; p <0,001) ou.. Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com osteoporose com uma fratura existente teriam que ser tratadas com raloxifeno sandoz por 3 anos para evitar uma ou mais fraturas vertebrais. O tratamento com Raloxifeno-sandoz por 4 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 46% (RR 0,54, IC 0,38, 0,75) e 32% (RR 0,68, IC 0,56, 0,83) em pacientes com osteoporose ou. Osteoporose com fratura existente. Sozinho no dia 4th - Ano Raloxifeno Sandoz reduziu o novo risco de fratura vertebral em 39% (RR 0,61, IC 0,43, 0,88). Nenhum efeito sobre fraturas não vertebrais foi demonstrado. A partir do 4oth até o dia 8th - Ano, os pacientes foram autorizados a usar bisfosfonatos, calcitonina e fluoretos ao mesmo tempo, e todos os pacientes neste estudo receberam suplementação de cálcio e vitamina D.
No estudo RUTH, fraturas clínicas foram coletadas como desfecho secundário. Raloxifeno Sandoz reduziu a incidência de fraturas vertebrais clínicas em 35% em comparação com o placebo (HR 0,65, IC 0,47 0,89). Esses resultados podem ter sido confundidos por diferenças de política nas fraturas de DMO e redemoinho. Não houve diferença entre os grupos de tratamento na frequência de novas fraturas não vertebrais. O uso simultâneo de outras drogas ativas ósseas foi permitido ao longo do estudo.
ii) Densidade mineral óssea (DMO): a eficácia do Raloxifeno Sandoz uma vez ao dia em mulheres na pós-menopausa até 60 anos de idade e com ou sem útero foi determinada durante um período de tratamento de dois anos. As mulheres foram 2 a 8 anos após a menopausa. Três estudos incluíram 1.764 mulheres na pós-menopausa tratadas com raloxifeno sandoz e placebo suplementado com cálcio ou cálcio. Em um desses estudos, as mulheres já haviam feito histerectomia. O raloxifeno Sandoz levou a um aumento significativo na densidade óssea do quadril e da coluna, bem como na massa mineral total do corpo em comparação ao placebo. Esse aumento foi geralmente um aumento de 2% na DMO em comparação ao placebo. Um aumento semelhante na DMO foi observado na população de tratamento que Raloxifen Sandoz recebeu por até 7 anos. Nos estudos de prevenção, a porcentagem de indivíduos que apresentaram aumento ou diminuição da DMO durante o tratamento com raloxifeno foi: 37% reduzida para a coluna vertebral e 63% aumentada; e reduziu 29% e aumentou 71% para todo o quadril.
iii) cinética de cálcio. Raloxifeno Sandoz e estrogênio têm uma influência semelhante na remodelação óssea e no metabolismo do cálcio. Raloxifeno Sandoz foi associado à reabsorção óssea reduzida e a uma mudança positiva média nos níveis de cálcio de 60 mg por dia, principalmente devido à perda reduzida de cálcio na urina.
iv) histomorfometria (qualidade óssea). Em um estudo comparando Raloxifeno Sandoz com estrogênio, o osso dos pacientes tratados com os dois medicamentos era histologicamente normal, sem sinais de defeitos de mineralização, osso tecido ou marfibrose.
Raloxifeno reduz a reabsorção óssea; esse efeito no osso se manifesta em uma diminuição nos níveis séricos e urinários dos marcadores de renovação óssea, uma diminuição na reabsorção óssea com base em estudos de cinética radiocálcica, um aumento na DMO e uma diminuição na incidência de fraturas.
B) Efeitos no metabolismo da gordura e risco cardiovascular
Estudos clínicos mostraram que uma dose diária de 60 mg de raloxifeno sandoz reduziu significativamente o colesterol total (3 a 6%) e o colesterol LDL (4 a 10%). Mulheres com o mais alto nível de colesterol de saída tiveram as maiores reduções. As concentrações de colesterol HDL e triglicerídeos não mudaram significativamente. Após 3 anos de terapia com Raloxifeno Sandoz, o fibrinogênio diminuiu (6,71%). No estudo de tratamento com osteoporose, significativamente menos pacientes tratados com raloxifeno sandoz exigiram o início da terapia hipolipidêmica em comparação ao placebo.
A terapia com Raloxifeno-Sandoz durante um período de 8 anos não teve impacto significativo no risco de eventos cardiovasculares em pacientes que participaram do estudo de tratamento com osteoporose. Da mesma forma, o raloxifeno foi afetadoo estudo RUTH a incidência de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda no hospital, acidente vascular cerebral ou mortalidade geral, incluindo mortalidade cardiovascular geral, em comparação com o placebo.
O risco relativo de eventos tromboembólicos venosos foi observado, enquanto o tratamento com raloxifeno foi de 1,60 (IC 0,95, 2,71) em comparação com o placebo e foi de 1,0 (IC 0,3, 6,2) em comparação com a terapia de reposição de estrogênio ou hormônio. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros quatro meses de terapia.
C) Efeitos no endométrio e no assoalho pélvico
Em estudos clínicos, Raloxifeno Sandoz não estimulou o endométrio uterino pós-menopausa. Comparado ao placebo, o raloxifeno não foi associado a manchas ou sangramento ou hiperplasia endometrial. Foram avaliados quase 3.000 exames de ultrassom transvaginal (TVUs) de 831 mulheres em todos os grupos de doses. As mulheres tratadas com raloxifeno tinham consistentemente uma espessura endometrial indistinguível do placebo. Após 3 anos de tratamento, foi observado um aumento de pelo menos 5 mm na espessura endometrial, que foi examinado com o ultrassom transvaginal 1,9% das 211 mulheres tratadas com raloxifeno 60 mg / dia, em comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo. Não houve diferença entre os grupos raloxifeno e placebo em termos da frequência de sangramento uterino relatado.
As biópsias endometriais tomadas 60 mg por dia após seis meses de terapia com Raloxifeno Sandoz mostraram um endométrio não proliferativo em todos os pacientes. Além disso, em um estudo com 2,5 x a dose diária recomendada de raloxifeno sandoz, não houve evidência de proliferação endometrial e aumento no volume de útero.
No estudo de tratamento da osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente em um subconjunto da população estudada (1.644 pacientes) por 4 anos. As medições da espessura endometrial em mulheres tratadas com raloxifeno sandoz não diferiram do valor inicial após 4 anos de terapia. Não houve diferença entre Raloxifeno Sandoz e mulheres tratadas com placebo com sangramento vaginal (manchas) ou corrimento vaginal. As mulheres trataram menos com Raloxifeno Sandoz do que as mulheres tratadas com placebo necessitaram de cirurgia para um prolapso do útero. Informações de segurança após 3 anos de tratamento com raloxifeno sugerem que o tratamento com raloxifeno não aumenta o relaxamento do assoalho pélvico e a cirurgia do assoalho pélvico.
Após 4 anos, o raloxifeno não aumentou o risco de câncer de endometrial ou ovário. Polipos endometriais benignos foram relatados em 0,9% das mulheres na pós-menopausa tratadas com raloxifeno por 4 anos, em comparação com 0,3% nas mulheres que receberam tratamento com placebo.
D) Efeitos no tecido mamário
Raloxifeno Sandoz não estimula o tecido mamário. Em todos os estudos controlados por placebo, Raloxifeno Sandoz foi indistinguível do placebo em termos de frequência e gravidade dos sintomas da mama (sem inchaço, sensibilidade e dor no peito).
Nos 4 anos do estudo de tratamento com osteoporose (participou dos 7.705 pacientes) tratamento com raloxifeno Sandoz reduziu o risco geral de câncer de mama em 62% em comparação com o placebo (RR 0,38; IC 0.21, 0,69) o risco de câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29, CI 0.13, 0,58) e o risco de receptor invasivo de estrogênio (ELE) - câncer de mama positivo em 79% (RR 0,21, CI 0.07, 0,50). Raloxifeno Sandoz não tem influência no risco de câncer de mama ER negativo. Essas observações apóiam a conclusão de que o raloxifeno não possui atividade agonista intrínseca do estrogênio no tecido mamário.
E) Efeitos na função cognitiva
Não foram observados efeitos adversos na função cognitiva.
Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, foi observado um aumento na origem das células granulosa / teca dos tumores ovarianos em mulheres com altas doses (279 mg / kg / dia). A exposição sistêmica (AUC) do raloxifeno nesse grupo foi aproximadamente 400 vezes a das mulheres na pós-menopausa que administraram uma dose de 60 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 21 meses em camundongos, houve um aumento na incidência de tumores testiculares de células intersticiais e adenomas e adenocarcinomas de próstata em homens com 41 ou 210 mg / kg e leiomiooblastoma de próstata em homens com 210 mg / kg. Em camundongos fêmeas, um aumento na incidência de tumores de óvulos em animais com 9 a 242 mg / kg (0,3 a 32 vezes a AUC em humanos) incluiu tumores benignos e malignos granulosa / origem celular teca e origem celular epitelial de tumores benignos. Os roedores femininos nesses estudos foram tratados durante sua vida reprodutiva quando seus ovários estavam funcionais e responderam fortemente à estimulação hormonal. Em contraste com os ovários altamente reativos neste modelo de roedor, o ovário humano não reage à estimulação hormonal reprodutiva após a menopausa.
O raloxifeno não foi genotóxico em nenhum dos extensos sistemas de teste.
Os efeitos reprodutivos e de desenvolvimento observados em animais correspondem ao perfil farmacológico conhecido do raloxifeno. Em doses de 0,1 a 10 mg / kg / dia em ratos fêmeas, o raloxifeno interrompeu os ciclos estrais de ratos fêmeas durante o tratamento, Contudo, não atrasou o acasalamento fértil após a interrupção do tratamento e apenas reduziu ligeiramente o tamanho da ninhada, aumentou o período de gestação e mudou o tempo dos eventos no desenvolvimento do recém-nascido. Quando o raloxifeno foi administrado durante o período pré-implantação, atrasou e interrompeu o implante embrionário, o que resultou em gravidez prolongada e redução do tamanho da ninhada, mas não afetou o desenvolvimento da prole para desmamar. Estudos teratológicos foram realizados em coelhos e ratos. Em coelhos, observou-se aborto e baixa taxa de defeitos do septo ventricular (> 0,1 mg / kg) e hidrocefalia (> 10 mg / kg). Houve atrasos no desenvolvimento fetal, costelas onduladas e cavitação renal em ratos (> 1 mg / kg).
O raloxifeno é um forte antiestrogênio no útero do rato e impede o crescimento de tumores mamários dependentes de estrogênio em ratos e camundongos.
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