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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 09.04.2022
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O Quibron T Elixir está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.
Quibron-T em injeções de dextrose a 5%, USP são contra-indicados em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao quibron-T ou outros componentes do produto.
soluções contendo dextrose podem ser contra-indicadas em pacientes com alergia conhecida a milho ou produtos de milho.
O Quibron T (cápsula livre de água Theophylline) ® é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.
Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas máximas de teofilina excederem 20 µg / mL, a teofilina leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO). Os efeitos colaterais temporários do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses acima das doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos colaterais semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa reação raramente persiste.
O início da terapia com teofilina em uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima predeterminada alterada reduz significativamente a frequência desses efeitos colaterais temporários (veja uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos colaterais do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (isto é., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos colaterais semelhantes à cafeína nesses pacientes, mas os efeitos colaterais persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e dos possíveis benefícios terapêuticos do tratamento alternativo.
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, as concentrações séricas de teofilina relataram ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de teofilina relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a overdose (ou seja,., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente interrompidos sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos).
Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina. No primeiro estudo (Estudo no 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), dados de 249 casos sucessivos de toxicidade teofilina foram coletados prospectivamente e encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 três departamentos de emergência. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no Estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
Os efeitos colaterais associados ao Quibron T são geralmente leves quando as concentrações séricas de quibron T são baixas <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas de quibron T excederem 20 mcg / mL, o Quibron T leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO).
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de quibron T <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, foram relatadas concentrações de 15 mcg / mL com o quibron sérico T. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de quibron T <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de quibron T <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida à proteína, o que leva a uma proporção maior da concentração total de quibron T no soro na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de quibron T relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de quibron T devido a overdose (isto é., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente parados sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos). Hipercalcemia foi relatada em concentrações terapêuticas de tíbron em um paciente com hipertireoidismo (ver TRADUÇÃO).
Quadro IV Manifestações The Quibron T-Toxicity.max. No primeiro estudo (Estudo no 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), coletou prospectivamente dados de 249 casos sucessivos de toxicidade por quibron - T, que foram encaminhados para um centro regional de presentes para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de quibron T> 30 mcg / mL abaixo de 6000 amostras de sangue para medir as concentrações séricas de Quibron T recebidas em três salas de emergência. Diferenças na frequência das manifestações A toxicidade do quibron T entre os dois estudos pode refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo., no estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no estudo no 2) e vários métodos para relatar os resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
As reações que podem ocorrer devido à solução ou à técnica de administração incluem reação de febre, infecção no local da injeção, trombose venosa ou flebite que se estendem do local da injeção, extravasamento e hipervolemia.
Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas máximas de teofilina excederem 20 µg / mL, a teofilina leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO). Os efeitos colaterais temporários do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses acima das doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos colaterais semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa reação raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduz significativamente a frequência desses efeitos colaterais temporários (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Em uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos), os efeitos colaterais do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos colaterais semelhantes à cafeína nesses pacientes, mas os efeitos colaterais persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e dos possíveis benefícios terapêuticos do tratamento alternativo.
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, as concentrações séricas de teofilina relataram ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de teofilina relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a overdose (ou seja,., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente interrompidos sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos).
Quadro IV Manifestações de Toxicidade Teofilina. No primeiro estudo (Estudo no 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente de 249 casos sucessivos de toxicidade teofilina, que foram encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL abaixo de 6000 amostras de sangue para medir concentrações séricas de teofilina em três pronto-socorro. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no Estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não está sujeita a nenhuma eliminação pré-sistêmica digna de nota, é distribuída livremente nos tecidos sem gordura e é amplamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., a cada 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser realizadas se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina em relação à idade e condições fisiológicas alteradas¶
Características da população | depuração total do corpo * média (alcance) e adaga; & punhal; (mL / kg / min) | Meia-vida (variação) e punhal; & punhal; (h) |
Era | ||
Idade pós-natal prematura 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal de 25 a 57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
T erm bebês | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR e punhal; | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR e punhal; |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR e punhal; |
16-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) de outra forma saudáveis | ||
Asmáticos não fumantes | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) | ||
Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD -> 60 anos, estável | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
Não fumante> 1 ano | ||
DPOC com cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR e punhal; |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada a doenças respiratórias virais agudas (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Cirrose da doença hepática | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez-1. trimestre | NR e punhal; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR e punhal; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotireoidismo da doença da tireóide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos a partir de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. * A depuração limpa completamente o volume de sangue da teofilina através do fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † & punhal; Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que o intervalo real não é relatado. † NR = não relatado ou não em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas ricas em carboidratos / proteínas, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina com carboidratos. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica média de aproximadamente 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina das formas de dosagem com liberação imediata.
Distribuição
Quando a teofilina entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada é distribuída por toda a água do corpo, mas é pouco distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 µg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação reduzida à teofilina pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de teofilina oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de teofilina. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é submetida a nenhuma eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
Tanto a N-desmetilação quanto as vias de hidroxilação da biotransformação da teofilina são limites de capacidade. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos, alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Não é possível prever com precisão a dose dependente da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,. baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e porque metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em vista da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande proporção da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal comprometida (ver AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Após várias doses de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30-65 horas (40 horas em média) em adultos. No estado estacionário, a concentração média esperada na calha em um esquema de dosagem com intervalos de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, com uma meia-vida média de teofilina de 8 horas sendo assumida. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de aproximadamente 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, a formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dose mais longo (8 a 12 horas) com uma menor diferença de pico / vale.
Visão geral
A farmacocinética do Quibron T é muito diferente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas do Quibron T. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do indivíduo, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de quibron - T sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas que recebem T de quibron por via intravenosa (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medidas mais frequentes devem ser tomadas no início da terapia e se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração do quibron T (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Quadro l. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida do Quibron T em termos de idade e condições fisiológicas alteradas.¶
Características da população | Depuração total do corpo * Média (intervalo) † † (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) † † (h) |
Era | ||
Recém-nascidos prematuros | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 3-15 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
idade pós-natal 25-57 dias | NR e punhal; | 25,7 (25-26,5) |
Bebês a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR e punhal; | 11 (6-29) |
idade pós-natal 3-30 semanas | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR e punhal; |
4-12 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR e punhal; |
13-15 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 anos | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultos (16-60 anos), de outra forma, asmáticos saudáveis para não fumantes | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC -> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
DPOC com fibrose cística pulmonar por cor (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada à doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR e punhal; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrose da doença hepática | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez-1. trimestre | NR e punhal; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotireoidismo da doença da tireóide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos a partir de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. <br /> * A depuração limpa completamente o volume de sangue do Quibron T através do fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de quibron T <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † & punhal; Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que o intervalo real não é relatado. † NR = não relatado ou não em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração do quibron t é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas ricas em carboidratos / proteínas, nutrição parenteral e consumo diário de carboidratos. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida do Quibron T
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Quando o Quibron T entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. O quibron T não ligado é distribuído pela água do corpo, mas é pouco distribuído na gordura corporal. O volume aparente de distribuição do Quibron T é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. O Quibron T é liberado livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de Saliva Quibron - T abordam concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. O volume de distribuição do Quibron T, principalmente devido a uma redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade em concentrações totais (limite + não ligado) de t-quibron na faixa terapêutica (10-20 µg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação T com quibron reduzida pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração de Quibron T for medida no soro, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de quibron - T oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de quibron T. Em geral, as concentrações de quibron T não ligado devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de Quibron T é N-metilada a cafeína. A desmetilação de Quibron T à 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação para o ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos do quibron-T com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui aproximadamente um décimo da atividade farmacológica do Quibron T e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de Quibron T não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de t-quibron não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
As rotas de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação de Quibron T são limitadas em capacidade. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo do quibron T, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de quibron T <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de quibron - T com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos ,para alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de quibron T (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Uma previsão precisa da dependência da dose do metabolismo do quibron - T em pacientes a priori não é possível, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (isto é., é mais provável que as concentrações séricas baixas de quibron no estado estacionário - T em doses acima da média) causem grandes alterações na concentração sérica de quibron T em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de Quibron T é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de Quibron T é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque o pequeno quibron T é excretado inalterado na urina e porque metabolitos ativos do quibron T (isto é., A cafeína, 3-metilxantina) não se acumula em valores clinicamente significativos, mesmo em doenças renais em estágio terminal, em adultos e crianças não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal> 3 meses de idade. Por outro lado, a grande proporção da dose de Quibron T, que é excretada como Quibron T inalterada e cafeína em recém-nascidos com função renal reduzida na urina, requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de Quibron T em recém-nascidos com função renal reduzida (veja AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Em um paciente, que não recebeu um Quibron T nas últimas 24 horas, uma dose de carga de t-quibron intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado em média por 30 minutos, gerar uma concentração sérica máxima após a distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Em adultos sem fumaça, o início de uma constante infusão intravenosa de T de quibron de 0,4 mg / kg / h após a dose de carga leva a uma concentração média no estado estacionário de 10 mcg / mL com uma faixa de 7-26 mcg / mL. A média e a faixa de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes, se o filho médio (Idade 1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4. 6 mg / kg de quibron-T, seguido de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO.)
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. A teofilina não está sujeita a nenhuma eliminação pré-sistêmica digna de nota, é distribuída livremente nos tecidos sem gordura e é amplamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., a cada 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser realizadas se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina em termos de idade e condições fisiológicas alteradas.¶
características da população | liberação total do corpo * Média (intervalo)& Adaga; & punhal; (mL / kg / min) | Meia-vida Média (intervalo)& Adaga; & punhal; (h) |
Era | ||
Bebês prematuros | ||
idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
Crianças a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR& Adaga; | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) | ||
asmáticos não fumantes saudáveis! | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) | ||
Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
DPOC> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC com cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada a doenças respiratórias virais agudas (crianças de 9 a 15 anos) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o. trimestre | NR& Adaga; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tireóide - hipotireoidiano | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. * A depuração limpa completamente o volume de sangue da teofilina através do fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † e punhal; Área relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) se a área real não for relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana Nota: além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas com pouco carboidrato / proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne de batata frita com carvão. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina. |
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. Após uma dose única com liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica média máxima de aproximadamente 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina das formas de dosagem com liberação imediata.
As cápsulas de Quibron T (cápsula anidra de teofilina) ® contêm centenas de pérolas revestidas de teofilina. Cada pérola é um sistema individual de atraso de liberação prolongada. Após a dissolução das cápsulas, essas pérolas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, o que minimiza a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em um determinado momento.
Em um estudo de 6 dias com doses múltiplas com 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuou durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Quibron T (Cápsula anidra de teofilina) ® uma vez ao dia em uma dose de 1500 mg produziu níveis séricos de teofilina, na faixa entre 5,7 mcg / mL e 22 µg / mL. Os valores mínimo e máximo médios são 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL com uma diferença média de pico mínimo de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] é 80%. Um estudo de dose única de 24 horas mostrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos quando a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.
Tomar Quibron T (cápsula de teofilina anidra) ® com uma refeição rica em gordura pode levar a um aumento significativo no nível de pico sérico e no grau de reabsorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (ver PRECAUÇÕES, interações com medicamentos / alimentos).
Após a administração de dose única (8 mg / kg) de Quibron T (cápsula de teofilina anidra) & reg; a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e receberam 2 horas após a dose da manhã, concentrações séricas máximas de teofilina de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL foram de 3. A quantidade de dose absorvida foi de aproximadamente 13% após 3 horas, 31% após 6 horas, 55% após 12 horas, 70% após 16 horas e 88% após 24 horas. A extensão da biodisponibilidade da teofilina do Quibron T (cápsula anidra de teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada mais comum de 12 horas quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.
Distribuição
Quando a teofilina entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada é distribuída por toda a água do corpo, mas é pouco distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação reduzida à teofilina pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de teofilina oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de teofilina. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é submetida a nenhuma eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
As capacidades são limitadas tanto pelas vias de N-desmetilação quanto pela hidroxilação da biotransformação da teofilina. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos ,alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Uma previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,. baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e porque metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em vista da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande proporção da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal comprometida (ver AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Após várias doses de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, a concentração média esperada para um esquema de dosagem com intervalos de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, com uma meia-vida média de teofilina de 8 horas sendo assumida. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de aproximadamente 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, a formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dose mais longo (8 a 12 horas) com uma menor diferença de pico / vale.