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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 31.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Infecções ativas ;
Evidências abertas ou laboratoriais para síndrome (s) de imunodeficiência;
Falha renal
Insuficiência hepática
Abuso de álcool
Discrasias sanguíneas pré-existentes, como markhipoplasia significativa, leucopenia, trombocitopenia ou anemia.
Pterin está contra-indicado durante a gravidez.
A amamentação é contra-indicada em mulheres que tomam Pterin devido ao potencial de efeitos colaterais graves de Pterin em bebês amamentados.
Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Pterin PEN está contra-indicado
- hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos auxiliares listados na secção 6.1
- disfunção hepática grave
- abuso de álcool
- insuficiência renal grave
- discrasias sanguíneas pré-existentes, como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa
- infecções graves, agudas ou crônicas, como tuberculose, HIV ou outras síndromes de imunodeficiência
- úlceras da cavidade oral e conhecida doença gastrointestinal ativa
- gravidez, aleitamento
- vacinação simultânea com vacinas vivas.
Pterin está contra-indicado abaixo :
- Gravidez
Pterin pode levar à morte do feto ou efeitos teratogênicos quando administrado a uma mulher grávida. Pterin está contra-indicado em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ela deve ser informada do risco potencial para o feto. - Mães que amamentam
Devido ao potencial de efeitos colaterais graves do metotrexato em bebês amamentados, Pterin está contra-indicado em nutrizes. - Alcoolismo ou doença hepática
Pacientes com alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença hepática crônica. - Síndromes de fraqueza imunológica
Pacientes que têm evidência aberta ou laboral de síndromes de imunodeficiência. - Discrasias sanguíneas pré-existentes
Pacientes com discrasias sanguíneas pré-existentes, como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa. - Hipersensibilidade
Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao metotrexato. Foram observadas reações graves de hipersensibilidade com o uso de metotrexato.
Sintomas do sistema nervoso central, como fadiga e tontura, podem ocorrer durante o tratamento com uma pessoa que tem pouca ou moderada influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
sintomas do nervo central, como fadiga e tontura, podem ocorrer durante o tratamento, o Pterin PEN tem pouca ou moderada influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Os efeitos colaterais mais comuns são estomatite ulcerativa, leucopenia, vasculite, irritação ocular e perda de libido / impotência, náusea e dor abdominal. Embora muito raras, ocorreram reações anafiláticas a Pterin. Outros relataram mal-estar, fadiga excessiva, calafrios e febre, tontura e diminuição da resistência à infecção. Em geral, a frequência e os efeitos colaterais graves de efeitos colaterais graves são considerados dependentes da dose. Os efeitos colaterais, conforme relatados para os diferentes sistemas, são os seguintes:
Pele: Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrose da pele, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica.). Edema pulmonar agudo também foi relatado após uso oral e intratecal. A fibrose pulmonar é rara. Após altas doses, foi relatada uma síndrome que consiste em dor pleurítica e espessamento pleural.
Sistema nervoso central : Dor de cabeça, sonolência, visão turva, distúrbio cognitivo da afasia, sensações incomuns do crânio, hemiparesia e cãibras podem ter ocorrido em conexão com sangramento ou complicações decorrentes da cateterização intra-arterial. A administração intratecal foi seguida por cãibras, paresia, síndrome da guillain-barre e aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano.
Outras reações relacionadas ou ao uso de pterina, como pneumonite, alterações no metabolismo, precipitação de diabetes, efeitos osteoporóticos, alterações anormais nas células do tecido e até morte súbita foram relatadas.
Houve relatos de leucoencefalopatia após altas doses intravenosas ou baixas doses após radiação craniana-espinhal.
Doença cardíaca: Pericardite, derrame pericárdico
Doenças do ouvido: Zumbido
Distúrbios oculares: Conjuntivite
Infecções e infestações: Infecções oportunistas (às vezes fatais, p. sepse fatal) também foram relatados em pacientes recebendo terapia com pterina para doenças neoplásicas e não neoplásicas, sendo a pneumonia por Pneumocystis carinii a mais comum. Outras infecções relatadas incluem pneumonia, noocardiose, histoplasmose, criptococose, herpes zoster, herpes simplex, infecção disseminada por herpes simplex, hepatite e citomegalovírus, incluindo pneumonia citomegaloviral.
Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: Artralgia / mialgia
Distúrbios psiquiátricos: Humor mudou
Doenças vasculares: Hipotensão, eventos tromboembólicos (por exemplo,. tromboflebite, embolia pulmonar, trombose arterial, cerebral, veia profunda ou veia retiniana).
Efeitos colaterais após a perterina intratecal são geralmente divididos em três grupos: agudo, subagudo e crônico. A forma aguda é a aracnoidite química, que se manifesta na dor de cabeça, dor nas costas ou nos ombros, rigidez do pescoço e febre. A forma subaguda pode incluir paresia, geralmente temporária, paraplegia, paresia nervosa e disfunção cerebelar. A forma crônica é a leucoencefalopatia, que se manifesta em irritabilidade, confusão, ataxia, espasticidade, cãibras ocasionais, demência, sonolência, coma e raramente na morte. Há evidências de que o uso combinado de crânio e perímetro intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia.
Foram relatadas reações adicionais relacionadas ao uso de pterina, como osteoporose, morfologia anormal (geralmente "megaloblástica") dos glóbulos vermelhos, precipitação de diabetes, outras alterações metabólicas e morte súbita.
Um pequeno número de casos de nodulose acelerada foi relatado na literatura. Não está claro se o desenvolvimento de nodulose acelerada durante o tratamento com Pterin é um efeito colateral do medicamento ou faz parte da história natural da doença reumatóide.
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através de:
Reino Unido
Esquema de cartão amarelo
Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Resumo do perfil de segurança
Os efeitos colaterais mais graves do metotrexato incluem supressão da medula óssea, toxicidade pulmonar, hepatotoxicidade, toxicidade renal, neurotoxicidade, eventos tromboembólicos, choque anafilático e síndrome de Stevens-Johnson.
Os efeitos colaterais mais comuns (muito comuns) do metotrexato incluem distúrbios gastrointestinais, p. estomatite, dispepsia, dor abdominal, náusea, perda de apetite e testes anormais da função hepática, p. aumento de ALAT, ASAT, bilirrubina, fosfatase alcalina. Outros efeitos colaterais comuns (comuns) incluem leucopenia, anemia, trombopenia, dor de cabeça, fadiga, sonolência, pneumonia, alveolite intersticial / pneumonite, que são frequentemente associadas a eosinofilia, úlceras orais, diarréia, exantemas, eritema e prurido.
Lista tabular de efeitos colaterais
Os principais efeitos colaterais são a supressão do sistema hematopoiético e distúrbios gastrointestinais.
Os seguintes títulos são usados para organizar os efeitos indesejáveis na ordem de sua frequência :
Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/100 - <1/100), muito raro (<1/10. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações
Pouco frequentes: faringite.
Raros: infecção (incl. Reativação de infecções crônicas inativas), sepse, conjuntivite.
neoplasia benigna, maligna e não especificada (incluindo cistos e pólipos)
Muito raros: houve relatos de casos individuais de linfoma, que em alguns casos diminuíram após a interrupção do tratamento com metotrexato. Um estudo recente não conseguiu demonstrar que a terapia com metotrexato aumenta a incidência de linfoma.
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes: leucopenia, anemia, trombopenia.
Incomum: pancitopenia.
Muito raros: agranulocitose, depressão grave da medula óssea.
Desconhecido: eosinofilia
Distúrbios do sistema imunológico
Raros: reações alérgicas, choque anafilático, hipogamaglobulinemia.
Metabolismo e distúrbios nutricionais
Incomum: precipitação de diabetes mellitus.
Distúrbios psiquiátricos
Pouco frequentes: depressão, confusão.
Raros: mudanças de humor.
Distúrbios do sistema nervoso
Frequentes: dor de cabeça, fadiga, sonolência.
Incomum: tontura.
Muito raros: dor, astenia muscular ou parestesia nas extremidades, alterações no paladar (sabor metálico), cãibras, meningismo, meningite asséptica aguda, paralisia.
Desconhecido: encefalopatia / leucoencefalopatia.
Distúrbios oculares
Raros: problemas de visão.
Muito raros: problemas de visão, retinopatia.
Doença cardíaca
Raros: pericardite, derrame pericárdico, tamponamento pericárdico.
Doenças vasculares
Raros: hipotensão, eventos tromboembólicos.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Frequentes: pneumonia, alveolite intersticial / pneumonite frequentemente associada à eosinofilia. Os sintomas que indicam uma lesão pulmonar potencialmente grave (pneumonite intersticial) são: tosse seca e improdutiva, falta de ar e febre.
Raros: fibrose pulmonar, Pneumocystis carinii Pneumonia, falta de ar e asma brônquica, derrame pleural.
Desconhecido: epistaxe.
Distúrbios gastrointestinais
Muito frequentes: estomatite, dispepsia, náusea, perda de apetite, dor abdominal.
Frequentes: úlceras na boca, diarréia.
Pouco frequentes: úlceras gastrointestinais e hemorragia, enterite, vómitos, pancreatite.
Raros: gengivite.
Muito raros: hematemese, hematorréia, megacólon tóxico.
Distúrbios hepatobiliares
Muito frequentes: testes anormais da função hepática (aumento da ALAT, ASAT, fosfatase alcalina e bilirrubina).
Pouco frequentes: cirrose, fibrose e degeneração gordurosa do fígado, diminuição da albumina sérica.
Raros: hepatite aguda.
Muito raros: insuficiência hepática.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes: erupção cutânea, eritema, prurido.
Pouco frequentes: fotossensibilização, perda de cabelo, aumento de nódulos reumáticos, herpes zoster, vasculite, erupções cutâneas herpetiformes, urticária.
Raros: aumento da pigmentação, acne, petéquias, equimose, vasculite alérgica.
Muito raros: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), aumento das alterações pigmentares nas unhas, paroníquia aguda, furunculose, telectasia.
Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo
Pouco frequentes: artralgia, mialgia, osteoporose.
Raros: fratura por estresse.
Distúrbios renais e urinários
Pouco frequentes: inflamação e ulceração da bexiga, disfunção renal, micção comprometida.
Raros: insuficiência renal, oligúria, anúria, desequilíbrio eletrolítico.
Desconhecido: proteinúria.
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama
Pouco frequentes: inflamação e ulceração da vagina.
Muito raros: perda de libido, impotência, ginecomastia, oligospermia, distúrbios menstruais, corrimento vaginal.
Perturbações e condições gerais do local de administração
Raros: febre, distúrbios de cicatrização de feridas.
Desconhecido: astenia.
A ocorrência e a gravidade dos efeitos indesejáveis dependem da dosagem e da frequência da administração. No entanto, como efeitos colaterais graves também podem ocorrer em doses mais baixas, é essencial que os pacientes sejam monitorados regularmente pelo médico em intervalos curtos.
O uso subcutâneo de metotrexato é bem tolerado localmente. Apenas reações cutâneas locais leves (como queimação, eritema, inchaço, descoloração, coceira, coceira intensa, dor) foram observadas, o que diminuiu durante o tratamento.
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Os seguintes efeitos colaterais são explicados em outras seções do rótulo.
- Toxicidade do sistema de órgãos
- Toxicidade embrionária-fetal
- Efeitos reprodutivos
- Linfoma maligno
Os efeitos colaterais mais comumente relatados são estomatite ulcerativa, leucopenia, náusea e dor abdominal. Outros efeitos colaterais comumente relatados incluem mal-estar, fadiga excessiva, calafrios e febre, tontura e diminuição da resistência à infecção.
Experiência em estudos clínicos
Esta seção resume os efeitos colaterais relatados em indivíduos em ensaios clínicos com Pterin, metotrexatinjeção e metotrexato oral. Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Artrite reumatóide
Os casos aproximados de efeitos colaterais atribuídos ao metotrexato (subtraídos pela taxa de placebo) em 12 a 18 semanas de estudos em dupla ocultação de pacientes (n = 128) com artrite reumatóide, com baixa dose oral (7,5 a 15 mg / semana) pulsmetotrexato foram tratados estão listados abaixo. Praticamente todos esses pacientes receberam anti-inflamatórios não esteróides ao mesmo tempo, e alguns também tomaram doses baixas de corticosteróides. A histologia hepática não foi estudada nestes estudos de curto prazo.
Incidência superior a 10% : Aumento da função hepática testa 15%, náusea / vômito 10%. Incidência de 3% a 10% :
Estomatite, trombocitopenia (contagem de plaquetas abaixo de 100.000 / mm³).
Incidência de 1% a 3% : Erupção cutânea / prurido / dermatite, diarréia, alopecia, leucopenia (leucócitos inferiores a 3000 / mm³), pancitopenia, tontura.
Dois outros estudos controlados em pacientes (n = 680) com artrite reumatóide em doses orais de 7,5 mg a 15 mg / semana mostraram uma incidência de pneumonite intersticial de 1%.
Outras reações menos comuns incluíram diminuição do hematócrito, dor de cabeça, infecções do trato respiratório superior, anorexia, artralgia, dor no peito, tosse, disúria, problemas oculares, epistaxe, febre, infecções, sudorese, zumbido e corrimento vaginal.
Artrite idiopática juvenil poliarticular
Os casos aproximados de efeitos colaterais, relatado em pacientes pediátricos com pJIA, tratado com doses semanais de metotrexato oral (5 a 20 mg / me 38; sup2; / semana ou 0,1 a 0,65 mg / kg / semana) foram os seguintes (praticamente todos os pacientes receberam anti-inflamatórios não esteróides ao mesmo tempo, e alguns também tomaram doses baixas de corticosteróides): aumento dos testes de função hepática, 14%; reações gastrointestinais (e. G., náusea, vômito, diarréia), 11%; estomatite, 2%; Leucopenia, 2%; Dor de cabeça, 1,2%; Alopecia, 0,5%; Tontura, 0,2%; e erupção cutânea, 0,2%. Embora exista experiência com doses de até 30 mg / m² / semana em PK, os dados publicados para doses acima de 20 mg / m² / semana são muito limitados para fornecer estimativas confiáveis dos efeitos colaterais.
Psoríase
Existem dois relatórios de literatura (Roenigk, 1969 e Nyfors, 1978) que descrevem grandes séries (n = 204, 248) de pacientes com psoríase tratados com metotrexato. As doses variaram até 25 mg por semana e o tratamento foi administrado por até quatro anos. Com exceção da alopecia, sensibilidade à luz e “lesões cutâneas queimadas” (3% a 10% cada), os efeitos colaterais nesses relatórios foram muito semelhantes aos dos estudos de artrite reumatóide. Em casos raros, podem ocorrer erosões dolorosas em placas (Pearce, HP e Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).
Outros efeitos colaterais
Outros efeitos colaterais relatados com metotrexato em pacientes com oncologia, AR, PVA e psoríase estão listados abaixo pelo sistema orgânico.
Sistema digestivo: gengivite, faringite, estomatite, anorexia, náusea, vômito, diarréia, hematemese, melena, úlceras gastrointestinais e sangramento, enterite, pancreatite.
Doenças do sangue e do sistema linfático: hematopoiese suprimida, anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, eosinofilia, linfadenopatia e distúrbios linfoproliferativos (incluindo reversíveis). Hipogamaglobulinemia foi relatada raramente.
cardiovascular : Pericardite, derrame pericárdico, hipotensão e eventos tromboembólicos (incluindo trombose arterial, trombose cerebral, trombose venosa profunda, trombose venosa da retina, tromboflebite e embolia pulmonar).
Sistema nervoso central : Dor de cabeça, sonolência, visão turva, cegueira temporária, distúrbios da fala, incluindo disartria e afasia, hemiparesia, paresia e cãibras também ocorreram após a administração de metotrexato. Após doses baixas, ocasionalmente há relatos de disfunção cognitiva sutil temporária, alterações de humor ou sensações incomuns do crânio, leucoencefalopatia ou encefalopatia.
Distúrbios hepatobiliares: Hepatotoxicidade, hepatite aguda, fibrose crônica e cirrose, insuficiência hepática, diminuição da albumina sérica, aumento da enzima hepática.
Infecção: houve relatos de casos de infecções oportunistas às vezes fatais em pacientes recebendo terapia com metotrexato para doenças neoplásicas e não neoplásicas. A pneumonia por Pneumocystis jiroveci foi a infecção oportunista mais comum. Também houve relatos de infecções, pneumonia, infecção por citomegalovírus, incluindo pneumonia citomegaloviral, sepse, sepse mortal, noocardiose, histoplasmose, criptococose, herpes zoster, hepatite simplex do herpes e herpes simplex disseminado.
Sistema músculo-esquelético: Fadiga.
Oftalmologia: Conjuntivite, alterações visuais graves na etiologia desconhecida.
Sistema pulmonar: fibrose respiratória, insuficiência respiratória, alveolite, mortes por pneumonite intersticial foram relatadas e a doença pulmonar obstrutiva intersticial crônica ocorreu ocasionalmente.
Pele: erupções cutâneas eritematosas, prurido, urticária, sensibilidade à luz, alterações pigmentadas, alopecia, equimose, telectase, acne, furunculose, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, necrose da pele, úlceras cutâneas e derma esfoliativo.
Sistema urogenital: nefropatia grave ou insuficiência renal, azotemia, cistite, hematúria, proteinúria; oogênese ou espermatogênese defeituosa, oligospermia temporária, distúrbios menstruais, corrimento vaginal e ginecomastia; Infertilidade, aborto, morte fetal, defeitos fetais.
Outras reações mais raras relacionadas ao uso de metotrexato, como nodulose, vasculite, artralgia / mialgia, perda de libido / impotência, diabetes, osteoporose, morte súbita, linfoma, incluindo linfoma reversível, síndrome da lise tumoral, necrose dos tecidos moles e osteonecrose. Foram relatadas reações anafilactóides.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva, ATC-code: L04AX03
Pterin ist ein antimetabolit, der hauptsächlich durch kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase wirkt. Im Prozess der DNA-Synthese und zellulären Replikation muss Folsäure durch dieses Enzym zu tetrahydrofolsäure reduziert werden, und die Hemmung durch Pterin stört die Reproduktion von Gewebezellen. Aktiv proliferierende Gewebe wie Maligne Zellen reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diese Wirkung von Pterin. Es hemmt auch die antikörpersynthese.
Pterin hat auch immunsuppressive Aktivität, teilweise möglicherweise als Folge der Hemmung der lymphozytenvermehrung. Die Wirkungsmechanismen bei der Behandlung der rheumatoiden arthritis des Arzneimittels sind nicht bekannt, obwohl die vorgeschlagenen Mechanismen eine immunsuppressive und/oder entzündungshemmende Wirkung enthalten.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga
ATC-code: L01BA01
Antirheumatisches Arzneimittel zur Behandlung chronischer, entzündlicher rheumatischer Erkrankungen und polyarthritischer Formen juveniler idiopathischer arthritis. Immunmodulierendes und entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn.
Wirkungsmechanismus
Methotrexat ist ein Folsäure-antagonist, der zur Klasse der als Antimetaboliten bekannten zytotoxischen Mittel gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt somit die DNA-Synthese. Es ist noch nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von psoriasis, Psoriasis-arthritis, chronischer polyarthritis und Morbus Crohn auf eine entzündungshemmende oder immunsuppressive Wirkung zurückzuführen ist und inwieweit ein Methotrexat-induzierter Anstieg der extrazellulären adenosinkonzentration an entzündeten stellen zu diesen Wirkungen beiträgt.
Internationale klinische Richtlinien spiegeln die Verwendung von Methotrexat als zweite Wahl für Morbus Crohn-Patienten wider, die intolerant sind oder nicht auf immunmodulierende Mittel der ersten Linie wie Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) ansprechen.
Die in den Studien mit Methotrexat bei Morbus Crohn in kumulativen Dosen beobachteten unerwünschten Ereignisse haben kein anderes Sicherheitsprofil von Methotrexat gezeigt als das bereits bekannte Profil. Daher müssen ähnliche Vorsichtsmaßnahmen bei der Verwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn wie bei anderen rheumatischen und nicht-rheumatischen Indikationen von Methotrexat getroffen werden.
Zwei Berichte beschreiben die in vitro Methotrexat-Hemmung der DNA-vorläuferaufnahme durch stimulierte mononukleäre Zellen,und ein anderer beschreibt die partielle Korrektur der hyporesponsivität und Unterdrückten IL-2-Produktion von milzzellen durch Methotrexat bei tierischer polyarthritis durch Methotrexat. Andere Laboratorien konnten jedoch keine ähnlichen Wirkungen nachweisen. Die Klärung der Wirkung von Methotrexat auf die immunaktivität und seiner Beziehung zur rheumatoiden immunpathogenese wartet auf weitere Studien.
Bei psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen in der Haut gegenüber normaler Haut stark erhöht. Dieser Unterschied in den proliferationsraten ist die Grundlage für die Verwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Prozesses.
Methotrexat in hohen Dosen, gefolgt von leucovorin rescue, wird als Teil der Behandlung von Patienten mit nicht metastasiertem Osteosarkom verwendet. Die ursprüngliche Begründung für die hochdosierte methotrexattherapie basierte auf dem Konzept der selektiven Rettung von normalem Gewebe durch leucovorin. Neuere Erkenntnisse legen nahe, dass hochdosiertes Methotrexat auch die methotrexatresistenz überwinden kann, die durch einen gestörten aktiven transport, eine verminderte Affinität der dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte dihydrofolsäurereduktase infolge der genamplifikation oder eine verminderte polyglutamation von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkungsmechanismus ist unbekannt.
Em doses de 0,1 mg (de Pterin) por kg, Pterin é completamente absorvido pelo trato G. I.; doses orais maiores podem ser completamente absorvidas. As concentrações séricas máximas são atingidas dentro de 0,5 - 2 horas após a V.I. / I.M. ou administração intra-arterial. As concentrações séricas após administração oral de Pterin podem ser ligeiramente inferiores às após injeção intravenosa.
Pterin é transportado ativamente através de membranas celulares. O medicamento é amplamente distribuído nos tecidos do corpo, com as maiores concentrações nos rins, vesícula biliar, baço, fígado e pele. Pterin é retido nos rins por várias semanas e no fígado por meses. Concentrações séricas persistentes e acúmulo de tecido podem resultar de doses diárias repetidas. Pterin atravessa a barreira da placenta e é distribuído no leite materno. Cerca de 50% da droga no sangue está ligada a proteínas séricas.
Em um estudo, Pterin teve uma meia-vida sérica de 2-4 horas após a administração de I. M. Após doses orais de 0,06 mg / kg ou mais, o medicamento teve uma meia-vida sérica de 2-4 horas, mas foi relatado que a meia-vida sérica foi aumentada para 8-10 horas quando doses orais de 0,037 mg / kg foram administrados .
Pterin não parece ser significativamente metabolizado. A droga é excretada principalmente pelos rins por filtração glomerular e transporte ativo. Pequenas quantidades são excretadas nas fezes, provavelmente sobre a bílis. Pterin tem um padrão de eliminação em duas fases. Se a excreção de pterina estiver comprometida, o acúmulo ocorre mais rapidamente em pacientes com insuficiência renal. Além disso, a administração simultânea de outros ácidos orgânicos fracos, como salicilatos, pode suprimir a depuração da pterina.
Absorção
Após administração oral, o metotrexato é absorvido pelo trato gastrointestinal. Com administração em doses baixas (dosagens entre 7,5 mg / m2 e 80 mg / m2 de superfície corporal), a biodisponibilidade média é de aprox. 70%, mas desvios interindividuais e intraindividuais significativos são possíveis (25 - 100%). As concentrações séricas máximas são atingidas após 1-2 horas.
A biodisponibilidade da injeção subcutânea, intravenosa e intramuscular é comparável e quase 100%.
Distribuição
Cerca de 50% de metotrexato está ligado às proteínas séricas. Quando distribuídas nos tecidos do corpo, podem ser encontradas altas concentrações na forma de poliglutamatos, principalmente no fígado, rins e baço, que podem ser retidos por semanas ou meses. Quando administrado em pequenas doses, o metotrexato entra no líquido cefalorraquidiano em quantidades mínimas. A meia-vida do terminal é em média de 6 a 7 horas e mostra desvios significativos (3 a 17 horas). A meia-vida pode ser estendida para 4 vezes o comprimento normal em pacientes com uma terceira sala de distribuição (derrame pleural, ascite).
Biotransformação
Aproximadamente. 10% da dose de metotrexato administrada é metabolizada intra-hepaticamente. O metabolito principal é o 7-hidroximetotrexato.
Eliminação
A excreção ocorre principalmente na forma inalterada, principalmente renal via filtração glomerular e secreção ativa no túbulo proximal.
Aproximadamente. 5-20% de metotrexato e 1 - 5% de 7-hidroximetotrexato são eliminados como bile. Há uma circulação entero-hepática pronunciada.
A eliminação está significativamente atrasada na disfunção renal. Uma eliminação prejudicada em relação à disfunção hepática não é conhecida.
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A absorção oral parece depender da dose em adultos. Os níveis séricos mais altos são atingidos em uma a duas horas. Em doses de 30 mg / m² ou menos, o metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção de doses superiores a 80 mg / m² é significativamente menor, possivelmente devido a um efeito de saturação.
Num estudo relativo de biodisponibilidade em voluntários saudáveis, a exposição sistémica de metotrexato (AUC) de Pterin em doses de 7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg e 30 mg foi superior à do metotrexato oral, que estava nas mesmas doses em 35%, 49%, 51% ou. Num estudo relativo de biodisponibilidade em doentes com psoríase, a exposição sistémica (AUC) do metotrexato de pter na dose de 30 mg foi semelhante à do metotrexato administrado por via intramuscular na mesma dose.
A absorção oral de metotrexato também parece depender da dose em pacientes pediátricos leucêmicos e foi relatado que varia amplamente (23% a 95%). Foi relatada uma diferença de vinte vezes entre os valores de pico mais alto e mais baixo (Cmax: 0,11 a 2,3 micromolar após uma dose de 20 mg / m²).
Variabilidade interindividual significativa também foi encontrada em termos de concentração máxima (Tmax: 0,67 a 4 horas após uma dose de 15 mg / m²) e a proporção da dose absorvida. Foi relatado que a absorção de doses superiores a 40 mg / m² é significativamente menor que a de doses mais baixas. Foi demonstrado que os alimentos atrasam a absorção e reduzem o pico de concentração.
O metotrexato é geralmente completamente absorvido pelas vias de injeção parenteral. Após injeção intramuscular, as concentrações máximas ocorrem no soro em 30 a 60 minutos.
Tal como acontece com pacientes pediátricos leucêmicos, uma ampla gama de variabilidade interindividual nas concentrações plasmáticas de metotrexato foi relatada em pacientes pediátricos com JIA. Após administração oral de metotrexato em doses de 6,4 a 11,2 mg / m² / semana em pacientes pediátricos com fraude JIA, a concentração sérica média foi de 0,59 micromolar (Área, 0,03 a 1,40) depois de 1 hora, 0,44 micromolar (Área, 0,01 a 1,00) após 2 horas e 0,29 micromolar (Área, 0,06 a 0,58) depois de 3 horas.
Distribuição
Após administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 L / kg (18% do peso corporal) e o volume constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L / kg (40 a 80% do peso corporal). O metotrexato compete com folatos reduzidos para transporte ativo via membranas celulares usando um único processo de transporte ativo mediado por transportadora. Em concentrações séricas superiores a 100 micromolares, a difusão passiva se torna uma via principal através da qual concentrações intracelulares eficazes podem ser alcançadas. O metotrexato no soro é aproximadamente 50% ligado à proteína. Estudos de laboratório mostram que ele pode ser deslocado da albumina plasmática por vários compostos, como sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína.
O metotrexato não penetra na barreira hematoencefálica em quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral. Altas concentrações do medicamento podem ser alcançadas pela administração intratecal de outras formas parenterais de metotrexato.
Em cães, as concentrações de líquido sinovial após administração oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não inflamadas. Embora os salicilatos não tenham interferido nessa penetração, o tratamento anterior com prednisona reduziu a penetração nas articulações inflamadas ao nível das articulações normais.
Metabolismo
Após a absorção, o metotrexato sofre um metabolismo hepático e intracelular em formas poliglutamizadas, que podem ser convertidas novamente em metotrexato por enzimas hidrolásicas. Esses poliglutamatos atuam como inibidores da di-hidrofolato redutase e da timidilato sintetase. Pequenas quantidades de poliglutamatos de metotrexato podem permanecer no tecido por um longo tempo. A retenção e os efeitos prolongados dos medicamentos desses metabólitos ativos variam entre diferentes células, tecidos e tumores. Uma pequena quantidade de metabolismo do 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. O acúmulo desse metabolito pode se tornar significativo nas altas doses do sarcoma osteogênico. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes menor que o composto inicial. Após administração oral, o metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal.
Meia-vida
A meia-vida terminal relatada para o metotrexato é de aproximadamente três a dez horas para pacientes que recebem tratamento para psoríase ou artrite reumatóide ou terapia antineoplásica de baixa dose (menos de 30 mg / m²). Em pacientes que recebem altas doses de metotrexato, a meia-vida terminal é de oito a 15 horas.
Em pacientes pediátricos que recebem metotrexato na leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg / m²) ou na AIJ (3,75 a 26,2 mg / m²), a meia-vida terminal é relatada entre 0,7 e 5,8 horas ou.
Eliminação
A excreção renal é a principal via de eliminação e depende da dosagem e via de administração. Com administração IV, 80% a 90% da dose administrada é excretada inalterada na urina dentro de 24 horas. Existe uma excreção biliar limitada de 10% ou menos da dose administrada. A recirculação entero-hepática do metotrexato foi sugerida.
A excreção renal ocorre através da filtração glomerular e secreção tubular ativa. Eliminação não linear foi observada em pacientes com psoríase devido à saturação da reabsorção tubular renal em doses entre 7, 5 e 30 mg. A função renal prejudicada e o uso simultâneo de medicamentos como ácidos orgânicos fracos, que também estão sujeitos à secreção tubular, podem aumentar significativamente o nível sérico de metotrexato.
Foi relatada uma excelente correlação entre a depuração do metotrexato e a depuração endógena da creatinina.
As taxas de depuração do metotrexato variam amplamente e geralmente são reduzidas em doses mais altas. A depuração tardia do medicamento foi identificada como um dos principais fatores para a metotrexattoxicidade. Foi postulado que a toxicidade do metotrexato para os tecidos normais depende da duração da exposição ao medicamento, e não do nível de pico atingido. Se um paciente tiver atrasado a excreção de medicamentos devido à função renal comprometida, derrame de terceiros ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer aumentadas por um longo período de tempo.
Se outras formas de metotrexato parenteral forem administradas durante a quimioterapia do câncer, o potencial de toxicidade é reduzido por terapias com altas doses ou excreção tardia pela administração de leucovorina cálcio durante a fase final da separação plasmática do metotrexato.
O monitoramento farmacocinético das concentrações séricas de metotrexato pode ajudar a identificar pacientes de alto risco quanto à toxicidade do metotrexato e ajudar a corrigir o ajuste da dose de leucovorina.
Não aplicável
Estudos em animais mostram que o metotrexato afeta a fertilidade, é embrionário e fetotóxico e teratogênico. O metotrexato é mutagênico in vivo e in vitro Como os estudos convencionais de carcinogenicidade não foram realizados e os dados de estudos de toxicidade crônica em roedores são inconsistentes, o metotrexato é considerado. não pode ser classificado visto em termos de carcinogenicidade para humanos.
Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.
O tipo de manuseio e descarte deve atender aos requisitos locais. Os profissionais de saúde grávidas não devem tratar e / ou administrar PEN
O metotrexato não deve entrar em contato com a pele ou a mucosa. Em caso de contaminação, a área afetada deve ser lavada com muita água imediatamente.
Apenas para uso único.
Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.
Instruções para uso subcutâneo
As zonas mais adequadas para injeção são:
coxas
- Barriga, exceto ao redor do umbigo.
1. Limpe a área ao redor do local de injeção selecionado (por exemplo,. com o travesseiro de álcool fechado).
2nd. Puxe a tampa imediatamente.
3o. Construa uma dobra de pele apertando cuidadosamente a área no local da injeção.
4o. As rugas devem ser mantidas comprimidas até que o Pterin-STIFT seja removido da pele após a injeção.
5). Empurre a Pterin PEN firmemente na pele em um ângulo de 90 graus para desbloquear o botão. Em seguida, pressione o botão (um clique indica o início da injeção).
6. Não remova o Pterin PEN da pele antes que a injeção termine para evitar injeção incompleta. Isso pode levar até 5 segundos.
7). Retire a Pterin PEN da pele em um ângulo igual de 90 graus.
8o. O escudo protetor se move automaticamente sobre a agulha e é travado.
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