Provigil

Provigil é indicado em adultos para o tratamento da sonolência excessiva associada à narcolepsia com ou sem cataplexia.

Sonolência excessiva é definida como dificuldade em manter a atenção e uma maior probabilidade de adormecer em situações inadequadas.

O tratamento deve ser iniciado por ou sob a supervisão de um médico com o conhecimento adequado dos distúrbios relatados.

O diagnóstico de narcolepsia deve ser feito de acordo com a Classificação Internacional de Distúrbios do Sono (ICSD2).

O monitoramento do paciente e a avaliação clínica das necessidades de tratamento devem ser realizados regularmente.

Dosagem

A dose inicial diária recomendada é de 200 mg. Dependendo da avaliação médica do paciente e da reação do paciente, a dose diária total pode ser tomada em dose única pela manhã ou em duas doses, uma pela manhã e outra ao meio-dia.

Doses de até 400 mg em uma ou duas doses divididas podem ser usadas em pacientes com resposta insuficiente à dose inicial de 200 mg de modafinil.

uso a longo prazo

Os médicos que prescrevem modafinil por um longo período de tempo devem reavaliar regularmente o uso a longo prazo para cada paciente, uma vez que a eficácia a longo prazo do modafinil não foi avaliada (> 9 semanas).

Compromisso renal

Não há informações suficientes para determinar a segurança e a eficácia da dosagem em pacientes com insuficiência renal.

disfunção hepática

A dose de modafinil deve ser reduzida pela metade em pacientes com disfunção hepática grave.

Mais velho

Existem dados limitados sobre o uso de modafinil em idosos. Dado o potencial de menor depuração e aumento da exposição sistêmica, recomenda-se que pacientes com mais de 65 anos de idade iniciem terapia com 100 mg diariamente.

População pediátrica

Por razões de segurança e eficácia, o Modafinil não deve ser utilizado em crianças com menos de 18 anos.

Método de aplicação

Para uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

Diagnóstico de distúrbios do sono

O modafinil deve ser utilizado apenas em pacientes que tiveram uma avaliação completa da sua sonolência excessiva e que foram diagnosticados com narcolepsia de acordo com os critérios de diagnóstico do ICSD. Além do histórico médico do paciente, essa avaliação geralmente consiste em medições do sono, testes em ambiente de laboratório e exclusão de outras causas possíveis da hipersonia observada.

Erupção cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos

Foram relatadas erupções cutâneas graves que requerem hospitalização e descontinuação do tratamento com modafinil dentro de 1 a 5 semanas após o início do tratamento. Casos individuais também foram relatados após tratamento prolongado (por exemplo,. 3 meses). Em estudos clínicos com fraude com modafinil, a frequência de erupções cutâneas que levaram ao desmame foi de aproximadamente 0,8% (13 por 1.585) em pacientes pediátricos (idade <17 anos); isso inclui erupção cutânea grave. Não foram relatadas erupções cutâneas graves em estudos clínicos com adultos (0 por 4.264) de modafinil. O modafinil deve ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea e não reiniciado.

Casos raros de erupção cutânea grave ou com risco de vida, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (RTE) e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) foram relatados em adultos e crianças com experiência pós-comercialização em todo o mundo.

População pediátrica

Como a segurança e a eficácia não foram demonstradas em ensaios controlados em crianças e existe o risco de hipersensibilidade cutânea grave e efeitos colaterais psiquiátricos, o modafinil não é recomendado

Reação de hipersensibilidade multi-orgânica

Reações de hipersensibilidade multi-orgânica, incluindo pelo menos uma morte pós-comercialização, ocorreram em estreita conexão temporal com o início do modafinil.

Embora tenha havido relatos limitados, as reações de hipersensibilidade de vários órgãos podem levar a internações hospitalares ou causar risco de vida. Não se sabe que nenhum fator seja o risco de ocorrência ou o grave de reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos associadas às previsões de modafinil. Havia muitos sinais e sintomas desse distúrbio; no entanto, os pacientes normalmente, se não exclusivamente, com febre e erupção cutânea associadas ao envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas foram miocardite, hepatite, anormalidades nos testes de função hepática, anormalidades hematológicas (por exemplo,.Eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurido e astenia.

Como a hipersensibilidade do multirrago é variável em sua expressão, podem ocorrer outros sintomas e sinais do sistema orgânico que não são notados aqui.

Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade de vários órgãos, o modafinil deve ser interrompido.

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade

Modafinil está associado ao início ou agravamento do medo. Pacientes com alta ansiedade devem ser tratados apenas com modafinil em um departamento especializado.

Comportamento suicida

O comportamento do suicídio (incluindo tentativa de suicídio e pensamentos de suicídio) foi relatado em pacientes tratados com modafinil. Os pacientes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorados quanto à ocorrência ou deterioração do comportamento suicida. Se os sintomas suicidas se desenvolverem em conjunto com o modafinil, o tratamento deve ser interrompido.

Sintomas psicóticos ou maníacos

O modafinil está associado à ocorrência ou agravamento de sintomas psicóticos ou maníacos (incluindo alucinações, delírios, excitação ou mania). Os pacientes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorados quanto à ocorrência ou agravamento de sintomas psicóticos ou maníacos. Se aparecerem sintomas psicóticos ou maníacos, o modafinil pode precisar ser descontinuado.

Distúrbios bipolares

Deve-se ter cuidado ao usar modafinil em pacientes com transtorno bipolar comórbido, pois esses pacientes têm medo de ter um episódio misto / maníaco.

Comportamento agressivo ou hostil

O início ou agravamento do comportamento agressivo ou hostil pode ser causado pelo tratamento com modafinil. Os pacientes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorados quanto à ocorrência ou deterioração de comportamentos agressivos ou hostis. Se os sintomas aparecerem, o modafinil pode precisar ser descontinuado.

Riscos cardiovasculares

Um ECG é recomendado em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Modafinil. Pacientes com achados anormais devem receber mais exames e tratamentos médicos especializados antes de considerar o tratamento com modafinil.

A pressão arterial e a freqüência cardíaca devem ser monitoradas regularmente em pacientes que recebem modafinil. O modafinil deve ser descontinuado em pacientes com arritmia ou hipertensão moderada a grave e não deve ser reiniciado até que a condição seja adequadamente avaliada e tratada.

Os comprimidos de modafinil não são recomendados em pacientes com histórico de hipertrofia ventricular esquerda ou história pulmonar da cor e em pacientes com prolapso da válvula mitral que tiveram síndrome de prolapso da válvula mitral se os estimulantes do SNC tiverem sido obtidos anteriormente. Essa síndrome pode ocorrer com alterações isquêmicas do ECG, dor no peito ou arritmias.

Insônia

Como o modafinil promove a atenção, os sinais de insônia devem ser tratados com cautela.

Manutenção da higiene do sono

Os pacientes devem ser avisados de que o modafinil não substitui o sono e que deve ser mantida uma boa higiene do sono. As etapas para garantir uma boa higiene do sono podem incluir a verificação da ingestão de cafeína.

Pacientes com contraceptivos esteroidais

Mulheres sexualmente ativas com potencial gestacional devem ser determinadas em um programa contraceptivo antes de tomar modafinil. Como a eficácia dos contraceptivos esteróides pode ser reduzida quando usado com modafinil, métodos contraceptivos alternativos ou acompanhantes são recomendados por dois meses após a descontinuação do modafinil (ver também 4.5 sobre possíveis interações com contraceptivos esteróides).

Abuso, abuso, desvio

Embora os estudos com modafinil tenham mostrado um baixo potencial de dependência, a possibilidade de dependência com uso a longo prazo não pode ser completamente descartada.

Deve-se ter cuidado ao administrar modafinil a pacientes com histórico de abuso de álcool, drogas ou drogas ilegais.

Intolerância à lactose

Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

O modafinil pode aumentar seu próprio metabolismo induzindo a atividade do CYP3A4 / 5, mas o efeito é modesto e é improvável que tenha consequências clínicas significativas.

Anticonvulsivantes: A administração simultânea de indutores potentes da atividade do CYP, como carbamazepina e fenobarbital, pode diminuir os níveis plasmáticos de modafinil. Devido à possível inibição do CYP2C19 pelo modafinil e supressão do CYP2C9, a depuração da fenitoína pode ser reduzida se o modafinil for administrado ao mesmo tempo. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de toxicidade fenitoint e medições repetidas dos níveis plasmáticos de fenitoína podem ser apropriadas após o início ou a interrupção do tratamento com modafinil.

Contraceptivos esteróides: a eficácia dos contraceptivos esteroidais pode ser afetada pelo modafinil devido à indução do CYP3A4 / 5. Métodos contraceptivos alternativos ou acompanhantes são recomendados para pacientes tratados com modafinil. A contracepção adequada exige que esses métodos continuem por dois meses após a interrupção do modafinil.

Antidepressivos: vários antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina são amplamente metabolizados pelo CYP2D6. Em pacientes com deficiência de CYP2D6 (cerca de 10% da população caucasiana), uma via metabólica normalmente auxiliar com o CYP2C19 se torna mais importante. Como o modafinil pode inibir o CYP2C19, doses mais baixas de antidepressivos podem ser necessárias nesses pacientes.

Anticoagulantes: Devido a uma possível supressão do CYP2C9 pelo modafinil, a depuração da varfarina pode ser reduzida se o modafinil for administrado ao mesmo tempo. O tempo de protrombina deve ser monitorado regularmente durante os primeiros 2 meses de uso de modafinil e após alterações na dose de modafinil.

Outros medicamentos: Substâncias que são amplamente eliminadas pelo metabolismo do CYP2C19, como diazepam, propranolol e omeprazol, podem ter uma depuração reduzida quando o modafinil é administrado ao mesmo tempo e, portanto, requerem uma redução da dose. Além disso, hepatócitos humanos in vitro uma indução das atividades do CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 / 5 observadas in vivo pode diminuir os níveis sanguíneos de medicamentos metabolizados por essas enzimas, o que pode reduzir sua eficácia terapêutica. Os resultados de estudos de interação clínica sugerem que os maiores efeitos podem surgir em substratos do CYP3A4 / 5 que estão sujeitos a eliminação pré-sistêmica significativa, principalmente através das enzimas do CYP3A no trato gastrointestinal. Exemplos AQUI são ciclosporina, inibidores da protease do HIV, ferro de passar, triazolam, midazolam e a maioria dos bloqueadores e estatinas dos canais de cálcio. Em um relato de caso, foi observada uma redução de 50% na concentração de ciclosporina em um paciente que recebeu ciclosporina que estava concomitante ao tratamento com modafinil.

Pacientes com sonolência anormal que estão tomando modafinil devem ser avisados de que seu estado de vigília pode não normalizar. Pacientes com sonolência excessiva, incluindo aqueles que tomam modafinil, devem frequentemente ser verificados quanto ao seu nível de sonolência e recomendados para dirigir ou evitar outras atividades potencialmente perigosas. Efeitos adversos, como visão turva ou tontura, também podem afetar sua capacidade de dirigir.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em ensaios clínicos e / ou após a colocação no mercado. A frequência dos efeitos colaterais observados em ensaios clínicos com 1561 pacientes que receberam renda modafinil como pelo menos possivelmente associada ao tratamento foi a seguinte: muito comum (> 1/10) comum (> 1/100 a â ‰ ¤1 / 10) ocasionalmente (> 1/1000 a â ‰ ¤1 / 100) desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis.

As reações adversas medicamentosas mais comumente relatadas são dores de cabeça que afetam aproximadamente 21% dos pacientes. Geralmente é leve ou moderado, depende da dose e desaparece dentro de alguns dias.

Infecções e infestações

Pouco frequentes: faringite, sinusite

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes: eosinofilia, leucopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Pouco frequentes: reação alérgica ligeira (por exemplo,. sintomas de febre do feno)

Desconhecido: Angioedema, urticária (urticária) .Reações de hipersensibilidade (caracterizadas por características como febre, erupção cutânea, linfadenopatia e sinais de outro envolvimento simultâneo de órgãos), anafilaxia

Metabolismo e distúrbios nutricionais

Frequentes: diminuição do apetite

Pouco frequentes: hipercolesterolemia, hiperglicemia, diabetes mellitus, aumento do apetite

Distúrbios psiquiátricos

Frequentes: nervosismo, insônia, ansiedade, depressão, pensamento anormal, confusão, irritabilidade

Pouco frequentes: distúrbio do sono, instabilidade emocional, diminuição da libido, hostilidade, despersonalização, transtorno de personalidade, sonhos anormais, excitação, agressão, pensamentos de suicídio, hiperatividade psicomotor

Raros: alucinações, mania, psicose

Desconhecido: delírios

Distúrbios do sistema nervoso

Muito frequentes: dor de cabeça

Frequentes: tonturas, sonolência, parestesia

Pouco frequentes: discinesia, hipertensão, hipercinesia, amnésia, enxaquecas, tremores, tonturas, estimulação do SNC, hipoestesia, coordenação, distúrbio do movimento, distúrbio da fala, perversão do paladar

Distúrbios oculares

Comum: veja desfocado

Pouco frequentes: visão anormal, olho seco

Doença cardíaca

Frequentes: taquicardia, palpitações

Pouco frequentes: extra-sístoles, arritmia, bradicardia

Doenças vasculares

Comum: vasodilatação

Pouco frequentes: hipertensão, hipotensão

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Pouco frequentes: dispnéia, aumento da tosse, asma, epistaxe, rinite

Distúrbios gastrointestinais

Frequentes: dor abdominal, náusea, boca seca, diarréia, dispepsia, constipação

Pouco frequentes: flatulência, refluxo, vómitos, disfagia, glossite, úlceras na boca

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes: sudorese, erupção cutânea, acne, prurido

Desconhecido: reações cutâneas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo

Pouco frequentes: dor nas costas, dor no pescoço, mialgia, miastenia, cãibras nas pernas, artralgia, espasmos

Distúrbios renais e urinários

Pouco frequentes: urina anormal, frequência urinária

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama

Pouco frequentes: distúrbio menstrual

Perturbações e condições gerais no local da administração

Frequentes: astenia, dor no peito

Pouco frequentes: edema periférico, sede

Investigações

Frequentes: foram observados testes anormais da função hepática, aumentos dependentes da dose na fosfatase alcalina e na gama-glutamil transferase.

Pouco frequentes: ECG anormal, ganho de peso, perda de peso

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em : www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sintomas

A morte ocorreu com overdose de modafinil sozinha ou em combinação com outros medicamentos. Os sintomas mais comumente associados à sobredosagem com modafinil isoladamente ou em combinação com outros medicamentos incluem: insônia; Sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, desorientação, confusão, excitação, ansiedade, excitação e alucinação; Indigestão como náusea e diarréia; e alterações cardiovasculares, como taquicardia, bradicardia, pressão alta e dor no peito.

Administração

Emese induzida ou lavagem gástrica devem ser consideradas. Hospitalização e monitoramento do status psicomotor; Recomenda-se vigilância ou vigilância cardiovascular até que os sintomas do paciente sejam resolvidos.

Grupo farmacoterapêutico: psicanalistas, simpatomiméticos centrais, código ATC: N06BA07

Mecanismo de ação

Modafinil promove a atenção em uma variedade de espécies, incluindo seres humanos. O (s) mecanismo (s) exato (s) através do qual o modafinil promove a atenção é desconhecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Em modelos não clínicos, o modafinil tem interações fracas a insignificantes com receptores envolvidos na regulação das condições de sono / despertar (por exemplo,., Adenosina, benzodiazepina, dopamina, GABA, histamina, melatonina, noradrenalina, orexina e serotonina). O modafinil também não inibe as atividades de adenililciclase, catecol-O-metiltransferase, ácido glutâmico descarboxilase MAO-A ou B, óxido de nitrogênio sintetase, fosfodiesterases II-VI ou tirosina hidroxilase. Embora o modafinil não seja um agonista do receptor de dopamina de ação direta, mostre in vitro e in vivo Dados que o modafinil se liga ao transportador de dopamina e inibem a recaptação de dopamina. Os efeitos do modafinil na esteira são antagonizados pelos antagonistas dos receptores D1 / D2, o que indica que ele possui atividade agonista indireta.

Modafinil não parece ser um Î ± direto₁ - ser um adrenoceptoragonista. No entanto, o modafinil se liga ao transportador de noradrenalina e inibe a captação de noradrenalina, mas essas interações são mais fracas do que as observadas no transportador de dopamina. Embora o estado de alerta induzido pelo modafinil devido ao Î ± ₁antagonistas dos receptores adrenérgicos prazosina em outros sistemas de ensaios (por exemplo,. vas deferens), que pode responder a Î ± adrenoceptoragonistas, pode ser enfraquecido, o modafinil é inativo.

Em modelos não clínicos, as mesmas doses vigilantes de metilfenidato e anfetamina aumentam a ativação neuronal em todo o cérebro, enquanto o modafinil, diferentemente dos estimulantes psicomotor clássicos, afeta principalmente as regiões do cérebro envolvidas na regulação da excitação, sono, estado de alerta e vigilância.

Nos seres humanos, o modafinil restaura e / ou melhora o nível e a duração do estado de vigília e o alarme diário, dependendo da dose. A administração de modafinil leva a alterações eletrofisiológicas, que indicam maior vigilância e melhorias nas medidas objetivas para manter a atenção.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia do modafinil em pacientes com apneia obstrutiva do sono (OSA) que apresentam fadiga diurna excessiva, apesar do tratamento com pressão positiva contínua do ar (CPAP), foi investigada em estudos clínicos randomizados e controlados a curto prazo. Embora tenham sido encontradas melhorias estatisticamente significativas na sonolência, a extensão do efeito e da taxa de resposta ao modafinil foi baixa em medições objetivas e limitada a uma pequena subpopulação dos pacientes tratados. Nesse contexto e com base em seu conhecido perfil de segurança, o uso comprovado é ponderado pelos riscos.

Três estudos epidemiológicos, todos utilizados no projeto de coorte de observação a longo prazo, foram realizados em bancos de dados administrativos que avaliaram o risco cardiovascular e cerebrovascular do modafinil. Um dos três estudos indicou um aumento na taxa de incidência de acidente vascular cerebral em pacientes tratados com modafinil em comparação com pacientes que não foram tratados com modafinil, mas os resultados nos três estudos não foram consistentes.

O modafinil é um composto racêmico e os enantiômeros têm farmacocinética diferente, com a eliminação t1 / 2 do isômero R sendo três vezes a do isômero S em adultos.

Absorção

O modafinil é bem absorvido, com a concentração plasmática atingindo cerca de duas a quatro horas após a administração.

Os alimentos não afetam a biodisponibilidade total do modafinil; no entanto, a absorção (tmax) pode ser adiada em cerca de uma hora se for tomada com alimentos.

Distribuição

O modafinil está moderadamente ligado à proteína plasmática (aproximadamente 60%), principalmente à albumina, o que indica que há um baixo risco de interação com medicamentos fortemente ligados.

Biotransformação

O modafinil é metabolizado pelo fígado. O principal metabolito (40 - 50% da dose), ácido modafinílico, não possui atividade farmacológica.

Eliminação

A excreção de modafinil e seus metabólitos é principalmente renal, com uma pequena proporção sendo eliminada inalterada (<10% da dose).

A meia-vida de eliminação efetiva do modafinil após doses múltiplas é de aproximadamente 15 horas.

Linearidade / não linearidade

As propriedades farmacocinéticas do modafinil são lineares e independentes do tempo. A exposição sistêmica aumenta proporcionalmente à dose na faixa de 200-600 mg.

Compromisso renal

A insuficiência renal crônica grave (depuração da creatinina até 20 mL / min) não afetou significativamente a farmacocinética do modafinil administrado a 200 mg, mas a exposição ao ácido modafinílico aumentou 9 vezes. Não há informações suficientes para determinar a segurança e a eficácia da dosagem em pacientes com insuficiência renal.

disfunção hepática

Em pacientes com cirrose, a depuração oral de modafinil foi reduzida em cerca de 60% e a concentração no estado estacionário dobrou em comparação aos valores em voluntários saudáveis. A dose de modafinil deve ser reduzida pela metade em pacientes com disfunção hepática grave.

População mais velha

Existem dados limitados sobre o uso de modafinil em idosos. Dado o potencial de menor depuração e aumento da exposição sistêmica, recomenda-se que pacientes com mais de 65 anos de idade iniciem terapia com 100 mg diariamente.

População pediátrica

Em pacientes de 6 a 7 anos, a meia-vida estimada é de aproximadamente 7 horas e aumenta com a idade até que a meia-vida seja próxima da dos adultos (aproximadamente 15 horas). Essa diferença na depuração é parcialmente compensada pelo tamanho menor e menor peso dos pacientes mais jovens, o que leva a uma exposição comparável após a administração de doses comparáveis. Concentrações mais altas de um dos metabólitos circulantes, modafinil sulfona, estão presentes em crianças e adolescentes em comparação com adultos.

Além disso, após administração repetida de modafinil em crianças e adolescentes, é observada uma redução dependente do tempo na exposição sistêmica, que é aumentada em cerca de 6 semanas. Uma vez atingido o estado estacionário, as propriedades farmacocinéticas do modafinil não parecem mudar por até 1 ano com a administração continuada.