Pravaz

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Músculo esquelético

Casos raros de rabdomiólise com insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria foram relatados com pravastatina e outros medicamentos nesta classe. Um histórico de insuficiência renal pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise. Esses pacientes merecem um monitoramento mais próximo dos efeitos do músculo esquelético.

Mialgia não complicada também foi relatada em pacientes tratados com pravastatina. A miopatia, definida como dor muscular ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) para mais de 10 vezes a LSN, foi rara (<0,1%) em ensaios clínicos de pravastatina. A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, sensibilidade ou fraqueza muscular e / ou elevação acentuada da CPK. Os fatores predisponentes incluem idade avançada (≥ 65), hipotireoidismo não controlado e insuficiência renal.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e CPK sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrosante sem inflamação significativa e melhora com agentes imunossupressores.

Todos os pacientes devem ser aconselhados a relatar prontamente ao médico dor, sensibilidade ou fraqueza inexplicáveis, principalmente se acompanhados de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do Pravaz.

A terapia com pravastatina deve ser descontinuada se ocorrerem níveis de CPK marcadamente elevados ou se houver suspeita de miopatia. A terapia com pravastatina também deve ser temporariamente suspensa em qualquer paciente com uma condição aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, p., sepse; hipotensão; cirurgia importante; trauma; distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos graves; ou epilepsia não controlada.

O risco de miopatia durante o tratamento com estatinas é aumentado com terapia concomitante com eritromicina, ciclosporina, niacina ou fibratos. No entanto, nem miopatia nem aumentos significativos nos níveis de CPK foram observados em 3 relatórios envolvendo um total de 100 pacientes pós-transplante (24 renais e 76 cardíacos) tratados por até 2 anos, simultaneamente com pravastatina 10 a 40 mg e ciclosporina. Alguns desses pacientes também receberam outras terapias imunossupressoras concomitantes. Além disso, em ensaios clínicos envolvendo um pequeno número de pacientes que foram tratados simultaneamente com pravastatina e niacina, não houve relatos de miopatia. Além disso, a miopatia não foi relatada em um estudo de pravastatina combinada (40 mg / dia) e gemfibrozil (1200 mg / dia), embora 4 de 75 pacientes na combinação tenham mostrado elevações acentuadas de CPK versus 1 de 73 pacientes que receberam placebo. Houve uma tendência para elevações mais frequentes da CPK e retiradas de pacientes devido a sintomas músculo-esqueléticos no grupo que recebeu tratamento combinado em comparação com os grupos que receberam placebo, gemfibrozil ou pravastatina em monoterapia. O uso de fibratos sozinho pode ocasionalmente estar associado à miopatia. O benefício de outras alterações nos níveis lipídicos pelo uso combinado de Pravaz com fibratos deve ser cuidadosamente ponderado em relação aos riscos potenciais dessa combinação.

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com pravastatina co-administrada com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever pravastatina com colchicina.

Fígado

As estatinas, como algumas outras terapias hipolipemiantes, têm sido associadas a anormalidades bioquímicas da função hepática. Em 3 ensaios clínicos de longo prazo (4,8-5,9 anos), controlados por placebo (WOS, LIPID, CARE), 19.592 indivíduos (19.768 randomizados) foram expostos à pravastatina ou placebo. Em uma análise dos valores séricos de transaminase (ALT, AST) incidências de anormalidades acentuadas foram comparadas entre os grupos de tratamento com pravastatina e placebo; uma anormalidade acentuada foi definida como um valor de teste pós-tratamento superior a 3 vezes o LSN para indivíduos com valores de pré-tratamento inferiores ou iguais ao LSN, ou 4 vezes o valor do pré-tratamento para indivíduos com valores de pré-tratamento maiores que o LSN, mas menos de 1,5 vezes o LSN. Anormalidades marcadas de ALT ou AST ocorreram com baixa frequência semelhante ( ≤ 1,2%) nos dois grupos de tratamento. No geral, a experiência em ensaios clínicos mostrou que as anormalidades nos testes de função hepática observadas durante a terapia com pravastatina eram geralmente assintomáticas, não associadas à colestase e não pareciam estar relacionadas à duração do tratamento. Em um ensaio clínico controlado por placebo de 320 pacientes, indivíduos com doença hepática crônica (> 6 meses) estável, devido principalmente à hepatite C ou doença hepática gordurosa não alcoólica, foram tratados com 80 mg de pravastatina ou placebo por até 9 meses. O objetivo primário de segurança foi a proporção de indivíduos com pelo menos um ALT ≥ 2 vezes o LSN para aqueles com ALT normal (≤ LSN) na linha de base ou uma duplicação do ALT da linha de base para aqueles com ALT elevado (> LSN) na linha de base . Na semana 36, 12 dos 160 (7,5%) indivíduos tratados com pravastatina atingiram o ponto final pré-especificado da ALT de segurança em comparação com 20 dos 160 (12,5%) indivíduos que receberam placebo. As conclusões sobre a segurança do fígado são limitadas, uma vez que o estudo não foi grande o suficiente para estabelecer semelhança entre grupos (com 95% de confiança) nas taxas de elevação da ALT.

Recomenda-se que os testes de função hepática sejam realizados antes do início da terapia e quando clinicamente indicado.

Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis de transaminase são contra-indicações ao uso de pravastatina. Deve-se ter cuidado quando a pravastatina é administrada a pacientes com histórico recente (<6 meses) de doença hepática, com sinais que podem sugerir doença hepática (por exemplo,.elevações inexplicáveis de aminotransferase, icterícia) ou são usuários pesados de álcool.

Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo pravastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Pravaz, interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o Pravaz.

Função Endócrina

As estatinas interferem na síntese de colesterol e nos níveis mais baixos de colesterol circulante e, como tal, podem teoricamente embotar a produção de hormônios esteróides adrenais ou gonadais. Os resultados de ensaios clínicos com pravastatina em homens e mulheres na pós-menopausa foram inconsistentes em relação aos possíveis efeitos do medicamento nos níveis basais de hormônio esteróide. Em um estudo com 21 homens, a resposta média à testosterona à gonadotrofina coriônica humana foi significativamente reduzida (p <0,004) após 16 semanas de tratamento com 40 mg de pravastatina. No entanto, a porcentagem de pacientes que apresentaram um aumento ≥ 50% na testosterona plasmática após estimulação com gonadotrofina coriônica humana não mudou significativamente após o tratamento nesses pacientes. Os efeitos das estatinas na espermatogênese e fertilidade não foram estudados em um número adequado de pacientes. Os efeitos, se houver, da pravastatina no eixo hipófise-gonadal em mulheres na pré-menopausa são desconhecidos. Os pacientes tratados com pravastatina que apresentam evidência clínica de disfunção endócrina devem ser avaliados adequadamente. Também deve ser tomado cuidado se uma estatina ou outro agente usado para diminuir os níveis de colesterol for administrado a pacientes que também recebem outros medicamentos (por exemplo,., cetoconazol, espironolactona, cimetidina) que podem diminuir os níveis ou a atividade dos hormônios esteróides.

Em um estudo controlado por placebo de 214 pacientes pediátricos com HeFH, dos quais 106 foram tratados com pravastatina (20 mg em crianças de 8 a 13 anos e 40 mg em adolescentes de 14 a 18 anos) por 2 anos, não houve diferenças detectáveis observadas em nenhum dos parâmetros endócrinos (ACTH, cortisol, DOENÇAS, FSH, LH, TSH, estradiol [meninas] ou testosterona [Rapazes] em relação ao placebo. Não foram observadas diferenças detectáveis nas alterações de altura e peso, alterações no volume testicular ou pontuação de Tanner em relação ao placebo.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Num estudo de 2 anos em ratos alimentados com pravastatina em doses de 10, 30 ou 100 mg / kg de peso corporal, houve um aumento da incidência de carcinomas hepatocelulares em homens na dose mais alta (p <0,01). Esses efeitos em ratos foram observados aproximadamente 12 vezes a dose humana (HD) de 80 mg com base na área da superfície corporal (mg / m²) e aproximadamente 4 vezes a HD, com base na AUC

Em um estudo de 2 anos em camundongos alimentados com pravastatina em doses de 250 e 500 mg / kg / dia, houve um aumento da incidência de carcinomas hepatocelulares em homens e mulheres em 250 e 500 mg / kg / dia (p <0,0001). Nessas doses, os adenomas pulmonares nas mulheres aumentaram (p = 0,013). Esses efeitos em camundongos foram observados aproximadamente 15 vezes (250 mg / kg / dia) e 23 vezes (500 mg / kg / dia) o HD de 80 mg, com base na AUC. Em outro estudo de 2 anos em camundongos com doses de até 100 mg / kg / dia (produzindo exposições a medicamentos aproximadamente 2 vezes a HD de 80 mg, com base na AUC) não havia tumores induzidos por drogas.

Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada in vitro, com ou sem ativação metabólica do fígado de rato, nos seguintes estudos: testes de mutagênico microbiano, utilizando cepas mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; um ensaio de mutação para a frente em células de linfoma de camundongo L5178Y TK +/-; um teste de aberração cromossômica em células de hamster; e um ensaio de conversão de genes usando Saccharomyces cerevisiae Além disso, não havia evidência de mutagenicidade em um teste letal dominante em camundongos ou em um teste de micronúcleo em camundongos.

Num estudo de fertilidade em ratos adultos com doses diárias até 500 mg / kg, a pravastatina não produziu efeitos adversos na fertilidade ou no desempenho reprodutivo geral.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Pravaz está contra-indicado para uso em mulheres grávidas devido ao potencial de dano fetal. Como a segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida e não há benefício aparente para o tratamento com Pravaz durante a gravidez, o Pravaz deve ser imediatamente interrompido assim que a gravidez for reconhecida. Dados publicados limitados sobre o uso de Pravaz em mulheres grávidas são insuficientes para determinar um risco associado a medicamentos de grandes malformações congênitas ou aborto espontâneo. Em estudos de reprodução animal, nenhuma evidência de malformações fetais foi observada em coelhos ou ratos expostos a 10 vezes a 120 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 80 mg / dia. Anormalidades esqueléticas fetais, mortalidade de filhotes e atrasos no desenvolvimento ocorreram quando ratos prenhes foram administrados 10 vezes a 12 vezes o MRHD durante a organogênese ao parto. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Dados

Dados humanos

Dados publicados limitados sobre pravastatina não mostraram um risco aumentado de grandes malformações congênitas ou aborto espontâneo.

Relatos raros de anomalias congênitas foram recebidos após exposição intra-uterina a outras estatinas. Em uma revisão² de aproximadamente 100 gestações seguidas prospectivamente em mulheres expostas à sinvastatina ou lovastatina, as incidências de anomalias congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excederam o que seria esperado na população em geral. O número de casos é adequado para excluir um aumento ≥ 3 a 4 vezes nas anomalias congênitas durante a incidência de fundo. Em 89% das gestações prospectivamente seguidas, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em algum momento do primeiro trimestre, quando a gravidez foi identificada.

Dados de animais

A mortalidade embrionária e neonatal foi observada em ratos que receberam pravastatina durante o período de organogênese ou durante a organogênese que continuou através do desmame. Em ratos prenhes que receberam doses de gavagem oral de 4, 20, 100, 500, e 1000 mg / kg / dia dos dias 7 a 17 da gestação (organogênese) foi observada mortalidade aumentada da prole e aumento das anomalias esqueléticas das costelas cervicais com exposição sistêmica ≥ 100 mg / kg / dia, 10 vezes a exposição humana a 80 mg / dia de MRHD com base na área da superfície corporal (mg / m²).

Em outros estudos, não foram observados efeitos teratogênicos quando a pravastatina foi administrada por via oral durante a organogênese em coelhos (dias de gestação 6 a 18) até 50 mg / kg / dia ou em ratos (dias de gestação 7 a 17) até 1000 mg / kg / dia. As exposições foram 10 vezes (coelho) ou 120 vezes (rato) a exposição humana a 80 mg / dia de MRHD com base na área da superfície corporal (mg / m²).

Em ratos prenhes que receberam doses orais de gavagem de 10, 100, e 1000 mg / kg / dia do dia 17 da gestação até o dia 21 da lactação (desmame) aumento da mortalidade de filhotes e atrasos no desenvolvimento foram observados com ≥ 100 mg / kg / dia de exposição sistêmica, correspondente a 12 vezes a exposição humana a 80 mg / dia de MRHD, com base na área da superfície corporal (mg / m²).

Em ratos prenhes, a pravastatina atravessa a placenta e é encontrada no tecido fetal a 30% dos níveis plasmáticos maternos após a administração de uma dose única de 20 mg / dia por via oral no dia da gestação 18, que corresponde à exposição 2 vezes o MRHD de 80 mg por dia, com base na área da superfície corporal (mg / m²). Em ratos lactantes, níveis até 7 vezes mais altos de pravastatina estão presentes no leite materno do que no plasma materno, o que corresponde à exposição 2 vezes o MRHD de 80 mg / dia com base na área da superfície corporal (mg / m²).

Aleitamento

Resumo do risco

O uso de pravastatina é contra-indicado durante a amamentação. Com base em um estudo de lactação na literatura publicada, a pravastatina está presente no leite humano. Não há informações disponíveis sobre os efeitos do medicamento no lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em um bebê amamentado, informe os pacientes de que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Pravaz.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

Mulheres

Pravaz pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com Pravaz.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Pravaz em crianças e adolescentes de 8 a 18 anos de idade foram avaliadas em um estudo controlado por placebo, com duração de 2 anos. Os pacientes tratados com pravastatina tiveram um perfil de experiência adversa geralmente semelhante ao dos pacientes tratados com placebo com influenza e dor de cabeça comumente relatados nos dois grupos de tratamento. Doses superiores a 40 mg não foram estudadas nesta população. Crianças e adolescentes em idade fértil devem ser aconselhados sobre métodos contraceptivos apropriados durante a terapia com pravastatina. Para informações de dosagem.

Não foram realizados estudos de pravastatina, duplo-cegos e controlados por placebo em crianças com menos de 8 anos de idade.

Uso geriátrico

Dois ensaios secundários de prevenção com pravastatina (CARE e LIPID) incluíram um total de 6593 indivíduos tratados com pravastatina 40 mg por períodos de até 6 anos. Nestes 2 estudos, 36,1% dos indivíduos com pravastatina tinham 65 anos ou mais e 0,8% tinham 75 anos ou mais. O efeito benéfico da pravastatina em idosos na redução de eventos cardiovasculares e na modificação de perfis lipídicos foi semelhante ao observado em indivíduos mais jovens. O perfil de eventos adversos em idosos foi semelhante ao da população em geral. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas à pravastatina entre pacientes idosos e jovens.

As AUCs médias da pravastatina são ligeiramente (25% -50%) mais alto em idosos do que em indivíduos jovens saudáveis, mas concentração plasmática máxima média (Cmax ) tempo até a concentração plasmática máxima (T max ) e meia-vida (t½) valores são semelhantes em ambas as faixas etárias e não seria esperado acúmulo substancial de pravastatina em idosos.

Como a idade avançada (≥ 65 anos) é um fator predisponente para a miopatia, o Pravaz deve ser prescrito com cautela em idosos.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota

A pravastatina não foi avaliada em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica rara. Nesse grupo de pacientes, foi relatado que as estatinas são menos eficazes porque os pacientes não possuem receptores funcionais de LDL.

REFERÊNCIAS

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Vigilância pós-comercialização da exposição à lovastatina e sinvastatina durante a gravidez. Reprod Toxicol. 1996; 10 (6): 439-446.