Prandin

Absorção. A repaglinida é rapidamente absorvida pelo LCD, que é acompanhado por um rápido aumento de sua concentração no plasma. C_máx a repaglinida no plasma é alcançada dentro de uma hora após a ingestão, após o que a concentração de repaglinida no plasma é rapidamente reduzida.

Não foram detectadas diferenças clínicas entre a farmacocinética da repaglinida quando tomadas imediatamente antes de comer, 15 ou 30 minutos antes de comer ou com o estômago vazio.

Os produtos farmacêuticos da repaglinida são caracterizados por uma biodisponibilidade absoluta média de 63% (coeficiente de variabilidade (CV) é de 11%).

Estudos clínicos revelaram uma alta variabilidade interindividual (60%) da concentração de repaglinida no plasma. A variabilidade intraindividual varia de baixa a moderada (35%). Como a titulação de uma dose de repaglinida é realizada dependendo da resposta clínica do paciente à terapia, a variabilidade interindividual não afeta a eficácia da terapia.

Distribuição. A farmacocinética do repaglinídeo é caracterizada por baixo V_d 30 l (de acordo com a distribuição no fluido intracelular), bem como um alto grau de ligação com as proteínas plasmáticas humanas (mais de 98%).

Metabolismo. A repaglinida é completamente metabolizada, principalmente pelo isoporso do CYP2C8, mas também, em menor grau, pela isoenzima do CYP3A4, e não foram identificados metabolitos que tenham um efeito hipoglicêmico clinicamente significativo.

A conclusão. T_1/2 a droga é de aproximadamente uma hora. Repaglinid é completamente excretado dentro de 4-6 horas. Os metabólitos repaglinídeos são excretados principalmente pelo intestino, com menos de 2% da droga encontrada no mutilador de forma inalterada. Uma pequena parte (aproximadamente 8%) da dose introduzida é encontrada na urina, principalmente na forma de metabólitos.

Falha renal. Os parâmetros farmacocinéticos da repaglinida em uma única recepção e em um estado de equilíbrio foram avaliados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e função renal comprometida de gravidade variável. Valores AUC e C_máx eram os mesmos em pacientes com função renal normal e em pacientes com graus de gravidade leve a moderada da insuficiência renal (os valores médios foram de 56,7 ng / ml · h em comparação com 57,2 ng / ml · h, e 37,5 ng / ml em comparação com 37,7 ng / ml, respectivamente).

Em pacientes com insuficiência renal grave, foram observados valores elevados de AUC e C_máx (98 ng / ml · he 50,7 ng / ml, respectivamente), no entanto, este estudo revelou apenas uma fraca correlação entre a concentração de repaglinidina e a depuração da creatinina.

Parece que pacientes com insuficiência renal não precisam corrigir a dose inicial. No entanto, um aumento subsequente da dose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, combinado com uma função renal grave comprometida, que requer hemodiálise, deve ser realizado com cautela.

Insuficiência pediátrica. Foi realizado um estudo aberto que incluiu uma ingestão única de repaglinidina por 12 voluntários saudáveis, bem como 12 pacientes com doença hepática crônica (CZP), que foram classificados de acordo com a escala de Child-Pugh, bem como o valor da cafeína. depuração. Em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, foram detectadas concentrações mais altas e mais longas de repaglinidina total e não ligada no soro do que em voluntários saudáveis (AUC para voluntários saudáveis = 91,6 ng / ml · h; AUC em pacientes com CPP = 368,9 ng / ml · h; C_máx em voluntários saudáveis = 46,7 ng / ml, C_máx em doentes com CPP = 105,4 ng / ml). O valor da AUC estatisticamente correlacionado com a depuração da cafeína. Diferenças na concentração de glicose entre esses grupos não foram reveladas. Assim, ao tomar doses convencionais de repaglinida em pacientes com insuficiência hepática, serão alcançadas concentrações mais altas de repaglinida e seus metabólitos do que em pacientes com função hepática normal. Portanto, em pacientes com insuficiência hepática, a repaglinida deve ser usada com cautela. Você também deve aumentar os intervalos entre as correções de dose para avaliar com mais precisão a resposta à terapia.

Dados de segurança pré-clínicos com base em estudos de segurança farmacológica, a toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico não revelou nenhum perigo para os seres humanos. Estudos em animais demonstraram que a repaglinida não tem efeitos teratogênicos. Anomalias do desenvolvimento de membros não teratogênicos foram observadas em embriões e ratos recém-nascidos nascidos em ratos fêmeas que receberam altas doses de repaglinidina no último terço da gravidez e durante a lactação. Repaglinid foi encontrado no leite animal.

Existem vários medicamentos que afetam a depuração repaglinida. O médico deve levar em consideração possíveis interações.

In vitro. A repaglinida é metabolizada principalmente sob a influência das isoperas CYP2C8 e CYP3A4. Estudos clínicos envolvendo voluntários saudáveis mostraram que o CYP2C8 é o isodificador mais importante para o metabolismo da repaglinidação, e o CYP3A4 desempenha um papel menor, mas sua contribuição relativa pode aumentar quando a isofenia do CYP2C8 é inibida. Consequentemente, o metabolismo e, portanto, os clirens da repaglinida podem mudar sob a influência de drogas que afetam inibindo ou induzindo os isoperics do citocromo P450. Deve-se tomar cuidado especial ao aplicar inibidores da isopérsia do CYP2C8 e CYP3A4 com repaglinida.

Com base nos dados in vitro e in vivo a repaglinida é ativamente absorvida pelo fígado (proteína de transporte de ânions OATR1B1). Inibidores do OATR1B1 (por exemplo,. ciclosporina) também pode aumentar a concentração de repaglinida no plasma.

Os seguintes medicamentos podem melhorar e / ou prolongar o efeito hipoglicêmico da repaglinida: hemfibrosil, trimetoprim, rifampicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ciclosporina, outros medicamentos hipoglicêmicos, inibidores da MAO, β-adrenoblocadores não seletivos, inibidores da APF, salicilatos, VPLs, octreotida, álcool e estapolic anabólico. Estudos sobre interações medicamentosas em voluntários saudáveis mostraram que o uso simultâneo de hemfibrosil (600 mg 2 vezes ao dia) - o inibidor do isopurmento CYP2C8 e OATR1B1, e repaglinid (uma vez, na dose de 0,25 mg) levou a um aumento no valor da repaglinida da AUC em 8,1 vezes,_máx - 2,4 vezes, bem como um aumento de T_1/2 de 1,3 a 3,7 horas, o que poderia levar ao fortalecimento e prolongamento da ação hipoglicêmica da repaglinidina. A este respeito, o uso simultâneo de hemfibrosil e repaglinidina é contra-indicado devido a um aumento significativo na concentração de repaglinida no plasma sanguíneo.

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas de repaglinida com fenofibrato. Com o uso simultâneo de trimetoprim (160 mg 2 vezes ao dia) - uma inibição fraca do isopurmento do CYP2C8 e repaglinidação (uma vez, na dose de 0,25 mg), foi observado um ligeiro aumento na AUC, C_máx e T_1/2 (1,6; 1,4 e 1,2 vezes, respectivamente), mas nenhum efeito estatisticamente significativo na concentração de glicose no sangue foi registrado.

No entanto, uma falta semelhante de efeito farmacodinâmico foi revelada nas doses subterapêuticas de repaglinida. Como o perfil de segurança dessa combinação não foi avaliado em doses superiores a 0,25 mg para repaglinida e 320 mg para trimetoprim, deve-se ter cautela ao usar esses medicamentos ao mesmo tempo. Se ainda houver necessidade do uso simultâneo desses medicamentos, deve ser realizado um monitoramento cuidadoso da concentração de glicose no sangue, bem como observação clínica.

A rifampicina, um poderoso indutor do isopurme do CYP3A4, bem como o CYP2C8, é um indutor e um inibidor do metabolismo da repaglinida. Quando os pacientes receberam rifampicina (600 mg) pela primeira vez por 7 dias e, no sétimo dia, repaglinida (4 mg uma vez) foi adicionada à terapia, foi registrada uma diminuição na AUC em 50% (as consequências da combinação de indução e inibição). No caso de repaglinida ter sido prescrita 24 horas após a última dose de rifampicina, foi registrada uma diminuição na repaglinida da AUC em 80% (ou seja,. apenas a influência indutora se manifestou).

Com o uso simultâneo de rifampicina e repaglinida, pode ser necessária a correção da dose de repaglinida, que deve basear-se nos resultados de um monitoramento cuidadoso das concentrações de glicose no sangue; o controle deve ser realizado no início da terapia de recife (inibição aguda) após a introdução da dose (influência mista — inibição e indução) então quando a rifampicina é cancelada (apenas indução) e, finalmente, cerca de uma semana após a abolição da rifampicina, quando o efeito indutor da rifampicina não se manifesta mais.

A influência do cetoconazol, que é um protótipo de inibidores poderosos do isofênio CYP3A4, na farmacocinética do repaglinídeo foi estudada em voluntários saudáveis. Ao atribuir cetoconazol (200 mg / dia cada), simultaneamente com repaglinida (na dose de 4 mg, uma vez), foi registrado um aumento no efeito sistêmico médio da repaglinida (AUC e C)_máx) 1,2 vezes, enquanto as concentrações de glicose no sangue mudaram menos de 8%. A interação com itraconazol (inibidor do isofênio CYP3A4) na dose de 100 mg também foi estudada em voluntários saudáveis, e um aumento na AUC de 1,4 vezes foi demonstrado. Ao mesmo tempo, não houve efeito significativo na concentração de glicose em voluntários saudáveis.

Ao pesquisar voluntários saudáveis, o uso conjunto de 250 mg de claritromicina, que é um poderoso inibidor de isofênio do CYP3A4 devido ao mecanismo de ação, mostrou um ligeiro aumento nos efeitos sistêmicos da repaglinida (AUC aumentou 1,4 vezes e C_máx - 1,7 vezes), enquanto o valor médio da insulina da AUC no soro aumentou 1,5 vezes e C_máx - 1,6 vezes. O mecanismo exato dessa interação não é claro.

A ciclosporina (100 mg), o inibidor de isopurma do CYP3A4 e o poderoso inibidor de OATPIB1 aumentaram C_máx repaglinida (0,25 mg uma vez) 1,8 vezes e AUC 2,5 vezes em pesquisas sobre voluntários saudáveis.

Como a interação dos medicamentos não foi avaliada em doses superiores a 0,25 mg para repaglinida, recomenda-se evitar o uso simultâneo de ciclosporina e repaglinidina. Se ainda houver necessidade de nomeação simultânea desses medicamentos, deve ser realizado um monitoramento cuidadoso da concentração de glicose no sangue, bem como o monitoramento clínico dos pacientes (consulte a seção “Instruções Especiais”).

Um estudo de interações em voluntários saudáveis mostrou que a nomeação simultânea de hífesirox (30 mg / kg / dia, 4 dias) que é o inibidor fraco do CYP2C8 e CYP3A4, e repaglinida (uma vez, 0,5 mg) levou a um aumento nos efeitos sistêmicos da repaglinida (AUC aumentou 2,3 vezes, e C_máx - em 62%); ao mesmo tempo, houve uma pequena mas significativa diminuição na concentração de glicose no sangue. Com a nomeação simultânea de defhesirox e repaglinida, é necessário considerar a redução da dose de repaglinida e realizar um controle cuidadoso da concentração de glicose no sangue.

Os β-adrenoblocadores podem mascarar os sintomas da hipoglicemia. O uso simultâneo de cimetidina, nifedipina, estrogênio ou sinvastatina (todos esses medicamentos são substratos do isofênio CYP3A4) com repaglinida não afetou significativamente os parâmetros farmacocinéticos do repaglinido.

Repaglinid clinicamente não afeta significativamente as propriedades farmacocinéticas da digoxina, teofilina ou varfarina em um estado estável quando usado por voluntários saudáveis. Portanto, não há necessidade de corrigir as doses desses medicamentos quando usados em conjunto com repaglinida.

As seguintes substâncias podem enfraquecer o efeito hipoglicêmico da repaglinida contraceptivos orais, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, derivados da tiazida, SCS, Danazol, hormônios da tireóide e yellomymetics. O uso conjunto de contraceptivos orais (etinilestradiol / fogo esquerdo) não leva a uma alteração clinicamente significativa na biodisponibilidade geral da repaglinida, embora C_máx repaglinidação é alcançada mais cedo. Repaglinid clinicamente não afeta significativamente a biodisponibilidade dos nongestréis esquerdos, mas seu efeito na biodisponibilidade do etinilestradiol não pode ser descartado. Nesse sentido, durante o período de uso ou cancelamento desses medicamentos, os pacientes que já recebem repaglinida devem ser monitorados de perto para detectar oportunamente distúrbios do controle glicêmico.

Comprimidos, 1 mg e 2 mg. Em blisters de papel alumínio de ambos os lados, 15 peças.; em um pacote de papelão de 2 ou 6 blisters.