Pliapel

O Pliapel é indicado para uso na pele intacta em adultos para fornecer analgesia local tópica para procedimentos dermatológicos superficiais, como injeção de preenchimento dérmico, terapia com laser de corante pulsado, ressurgimento facial a laser e remoção de tatuagem assistida por laser.

Instruções importantes sobre dosagem e administração

• Para uso somente em adultos.
• Pliapel deve ser aplicado apenas na pele intacta.
• Remova o Pliapel se ocorrer irritação na pele ou sensação de queimação durante a aplicação.
• Para minimizar o risco de toxicidade sistêmica, não exceda a quantidade recomendada de medicamento a ser aplicada ou a duração da aplicação.
• Evite o contato visual com Pliapel.
• Lave as mãos depois de manusear Pliapel.
• Após a remoção do local do tratamento, descarte o Pliapel usado em um local fora do alcance de crianças e animais de estimação. O acesso ao Pliapel por crianças ou animais de estimação deve ser evitado durante o uso e armazenamento do produto.

Duração recomendada da dosagem

• Para procedimentos dermatológicos superficiais, como injeção de preenchimento dérmico, ressurgimento facial a laser não ablativo ou terapia a laser com corante pulsado, aplique o Pliapel na pele intacta por 20 a 30 minutos antes do procedimento. Consulte a Tabela 1 para obter instruções sobre o valor a ser aplicado.
• Para procedimentos dermatológicos superficiais, como remoção de tatuagem assistida por laser, aplique Pliapel na pele intacta por 60 minutos antes do procedimento. Consulte a Tabela 1 para obter instruções sobre o valor a ser aplicado.

Dosagem recomendada

A dose de Pliapel que fornece analgesia dérmica local eficaz depende da duração da aplicação. Embora não tenha sido estudado especificamente, uma duração mais curta de aplicação pode resultar em analgesia dérmica menos completa ou em uma duração mais curta de analgesia dérmica adequada.

Determine a quantidade de medicamento a ser aplicada

A quantidade (comprimento) de Pliapel que deve ser dispensada é determinada pelo tamanho da área a ser tratada (consulte a Tabela 1).

1. Usando a régua fornecida na caixa, aperte e meça a quantidade de Pliapel que se aproxima da quantidade necessária para obter uma cobertura adequada.
2. Espalhe o Pliapel de maneira uniforme e fina (aproximadamente 1 mm ou a espessura de um centavo) pela área de tratamento usando uma ferramenta de superfície plana, como uma espátula de metal ou depressor de língua.
3. Depois de esperar o tempo de aplicação necessário, remova o Pliapel segurando uma borda livre com os dedos e afastando-o da pele.

Quadro 1. Quantidade de Pliapel de acordo com a área de superfície do local de tratamento

• Pliapel está contra-indicado em pacientes com histórico conhecido de sensibilidade à lidocaína ou tetracaína, anestésicos locais do tipo amida ou éster ou a qualquer outro componente do produto.
• Pliapel está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao ácido para-aminobenzóico (PABA).

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Superexposição

• A aplicação de Pliapel por períodos mais longos do que os recomendados ou a aplicação de Pliapel em áreas de superfície maiores do que as recomendadas pode resultar na absorção de lidocaína e tetracaína em doses que podem levar a efeitos adversos graves.
• Quando o Pliapel é usado concomitantemente com outros produtos que contêm agentes anestésicos locais, considere a quantidade absorvida de todas as formulações, uma vez que se pensa que os efeitos tóxicos sistêmicos são aditivos e potencialmente sinérgicos à lidocaína e tetracaína.
• Pliapel não é recomendado para uso em mucosas ou em áreas com uma barreira cutânea comprometida, porque esses usos não foram adequadamente estudados. A aplicação na pele quebrada ou inflamada pode resultar em concentrações sanguíneas tóxicas de lidocaína e tetracaína devido ao aumento da absorção.
• Use Pliapel com cautela em pacientes que podem ser mais sensíveis aos efeitos sistêmicos da lidocaína e da tetracaína, incluindo os agudamente doentes ou debilitados.
• Pacientes com doença hepática grave ou deficiência de pseudocolinesterase, devido à sua incapacidade de metabolizar anestésicos locais normalmente, correm um risco maior de desenvolver concentrações plasmáticas tóxicas de lidocaína e tetracaína.

Riscos de exposição secundária a crianças e animais de estimação

O Pliapel usado contém uma grande quantidade de lidocaína e tetracaína. Existe o potencial de uma criança pequena ou animal de estimação sofrer efeitos adversos graves pela ingestão de Pliapel, embora esse risco com Pliapel não tenha sido avaliado. Após o uso, substitua a tampa com segurança no tubo. É importante armazenar e descartar o Pliapel fora do alcance de crianças e animais de estimação.

Metemoglobinemia

Vários anestésicos locais, incluindo lidocaína e tetracaína, foram associados à metemoglobinemia (metHB), particularmente em conjunto com agentes indutores de metemoglobina. Com base na literatura, pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase ou metemoglobinemia congênita ou idiopática são mais suscetíveis à metemoglobinemia induzida por drogas. O uso de Pliapel em pacientes com histórico de metemoglobinemia congênita ou idiopática não é recomendado.

Pacientes que tomam medicamentos concomitantes associados à metemoglobinemia induzida por medicamentos, como sulfonamidas, acetaminofeno, acetanilida, corantes de anilina, benzocaína, cloroquina, dapsona, naftaleno, nitratos e nitritos, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussídeo, pamaquina pO ácido –aminosalicílico, fenacetina, fenobarbital, fenitoína, primaquina e quinina, pode estar em maior risco de desenvolver metemoglobinemia.

Os sinais e sintomas iniciais de metemoglobinemia (que podem demorar até várias horas após a exposição) são caracterizados por uma cianose cinza ardósia observada em, p., mucosas bucais, lábios e unhas. Em casos graves, os sintomas podem incluir cianose central, dor de cabeça, letargia, tontura, fadiga, síncope, dispnéia, depressão do SNC, convulsões, disritmia e choque. A metemoglobinemia deve ser considerada se ocorrer cianose central que não responde à oxigenoterapia, especialmente se agentes indutores de metHb tiverem sido utilizados. A saturação calculada de oxigênio e a oximetria de pulso são imprecisas na identificação da metemoglobinemia. Confirme o diagnóstico medindo o nível de metemoglobina com co-oximetria. Normalmente, os níveis de metHb são <1% e a cianose pode não ser evidente até que um nível de pelo menos 10% esteja presente.

Trate os sintomas clinicamente significativos da metemoglobinemia com um regime clínico padrão, como infusão intravenosa de azul de metileno na dose de 1 mg / kg administrada por um período de 5 a 30 minutos. Consulte as informações de dosagem de azul de metileno para obter instruções mais detalhadas sobre como gerenciar a metemoglobinemia usando esse produto.

Não houve relatos de metemoglobinemia nos ensaios de Pliapel Cream; no entanto, os provedores são advertidos a aplicar cuidadosamente o Pliapel Cream para garantir que as doses, áreas de aplicação e duração da aplicação sejam consistentes com as recomendadas para a população pretendida.

Reações anafiláticas

Reações alérgicas ou anafiláticas têm sido associadas à lidocaína e tetracaína e podem ocorrer com outros componentes do Pliapel. Eles são caracterizados por urticária, angioedema, broncoespasmo e choque. Se ocorrer uma reação alérgica, procure ajuda de emergência imediatamente.

Irritação ocular

Evite o contato do Pliapel com os olhos com base nos achados de irritação ocular grave com o uso de produtos similares em animais. Além disso, a perda de reflexos protetores pode predispor à irritação da córnea e à abrasão potencial. Se ocorrer contato visual, lave imediatamente o olho com água ou solução salina e proteja o olho até que a sensação retorne.

Vacinações

Foi demonstrado que a lidocaína inibe o crescimento viral e bacteriano. O efeito de Pliapel nas injeções intradérmicas de vacinas vivas não foi determinado.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Estudos de longo prazo em animais não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico da lidocaína ou da tetracaína.

Mutagênese

O potencial mutagênico da base de lidocaína e base de tetracaína foi determinado no in vitro Ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames, o in vitro ensaio de aberração cromossômica usando células ovárias de hamster chinês e o in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo. A lidocaína foi negativa nos três ensaios. Tetracaine foi negativo no in vitro Ensaio de Ames e o in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo. No in vitro ensaio de aberração cromossômica, a tetracaína foi negativa na ausência de ativação metabólica e ambígua na presença de ativação metabólica.

Compromisso de fertilidade

A lidocaína não afetou a fertilidade em ratos fêmeas quando administrada por infusão subcutânea contínua por minipumps osmóticos até doses de 250 mg / kg / dia (35 vezes maior que o nível de lidocaína contido na dose mais baixa aprovada de Pliapel com base em mg / m² comparação da área da superfície corporal). O tratamento com lidocaína não afetou a fertilidade geral em ratos machos quando administrado em doses subcutâneas até 60 mg / kg (8 vezes maior que o nível de lidocaína contido na dose mais baixa aprovada de Pliapel com base em mg / m² base), embora o tratamento tenha causado um intervalo copulatório aumentado e levado a uma diminuição relacionada à dose na contagem de espermatozóides resistentes à homogeneização, produção diária de espermatozóides e eficiência espermatogênica. A tetracaína não afetou a fertilidade em ratos machos ou fêmeas quando administrada em doses subcutâneas de até 7,5 mg / kg (equivalente ao nível de tetracaína na dose mais baixa aprovada de Pliapel em mg / m² base).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O peliapel deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco para o feto. A lidocaína não era teratogênica em ratos com doses até 60 mg / kg (8 vezes superior ao nível de lidocaína contido na dose mais baixa aprovada de Pliapel com base em mg / m² comparação da área da superfície corporal). A lidocaína não era teratogênica em coelhos em doses até 15 mg / kg (4 vezes superior ao nível de lidocaína na dose mais baixa aprovada de Pliapel em mg / m)² base).

A tetracaína não foi teratogênica em ratos que receberam doses subcutâneas de até 10 mg / kg ou em coelhos de até 5 mg / kg (equivalente ao nível de tetracaína na dose mais baixa aprovada de Pliapel em mg / m² base). Lidocaína e tetracaína administrada como uma mistura eutética 1: 1 de 10 mg / kg cada não era teratogênica em ratos (equivalente ao nível dos componentes ativos na dose mais baixa aprovada de Pliapel em mg / m² base. Lidocaína e tetracaína administrada como uma mistura eutética 1: 1 de 5 mg / kg cada não era teratogênica em coelhos (equivalente ao nível dos componentes ativos na dose mais baixa aprovada de Pliapel em mg / m² base).

Lidocaína contendo 1: 100.000 epinefrina na dose de 6 mg / kg (aproximadamente equivalente ao nível de lidocaína na dose mais baixa aprovada de Pliapel em mg / m² base) injetado no músculo masseter da mandíbula ou na gengiva da mandíbula inferior de ratos com capuz Long-Evans grávidas no dia 11 da gestação, leva a atrasos no desenvolvimento do comportamento neonatal entre os filhotes. Foram observados atrasos no desenvolvimento de geotaxia negativa, reflexo de endireitamento estático, resposta à discriminação visual, sensibilidade e resposta a estímulos de choque térmico e elétrico e aquisição de labirintos de água. Os atrasos no desenvolvimento dos animais neonatais foram transitórios, com respostas se tornando comparáveis aos animais não tratados mais tarde na vida. A relevância clínica dos dados em animais é incerta. O desenvolvimento maturacional, comportamental ou reprodutivo pré e pós-natal não foi afetado pela administração subcutânea materna de tetracaína durante a gestação e lactação até doses de 7,5 mg / kg (equivalente ao nível de tetracaína na dose mais baixa aprovada de Pliapel em um mg / m² base).

Trabalho e entrega

Nem a lidocaína nem a tetracaína são contra-indicadas no trabalho e no parto. Nos seres humanos, o uso de lidocaína para analgesia neuraxial do trabalho não foi associado a um aumento da incidência de efeitos fetais adversos durante o parto ou durante o período neonatal. A tetracaína também tem sido usada como anestésico neuraxial para cesariana sem efeitos adversos aparentes na prole. Se o Pliapel for utilizado concomitantemente com outros produtos que contenham lidocaína e / ou tetracaína, devem ser consideradas doses totais contribuídas por todas as formulações.

Mães de enfermagem

A lidocaína é excretada no leite humano e não se sabe se a tetracaína é excretada no leite humano. Portanto, deve-se ter cautela quando Pliapel é administrado a uma mãe que amamenta, uma vez que a proporção de leite: plasma de lidocaína é de 0,4 e não é determinada para tetracaína. Em um relatório anterior, quando a lidocaína foi usada como anestésico peridural para cesariana em 27 mulheres, uma proporção de leite: plasma de 1,07 ± 0,82 foi encontrada usando os valores da AUC. Após a administração de dose única de 20 mg de lidocaína para um procedimento odontológico, a razão valor do leite: plasma foi similarmente relatada como 1,1 às cinco a seis horas após a injeção. Assim, a dose diária total máxima estimada de lidocaína entregue ao bebê via leite materno seria de aproximadamente 36 mcg / kg. Com base nesses dados e nas baixas concentrações de lidocaína e tetracaína encontradas no plasma após administração tópica de Pliapel em doses recomendadas, é improvável que a pequena quantidade desses compostos primários e seus metabólitos que seriam ingeridos por via oral por um bebê em aleitamento cause efeitos adversos.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Pliapel em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. A exposição não intencional em pacientes pediátricos pode levar a efeitos adversos graves. Em um estudo com Pliapel em pacientes pediátricos com idades entre 5 e 17 anos em punção venosa (tração sanguínea ou colocação intravenosa da linha), Pliapel solicitou por 30 minutos que não demonstrou eficácia sobre o placebo na redução da dor associada ao procedimento.

Uso geriátrico

Do número total de indivíduos tratados com Pliapel em estudos clínicos controlados, 161 indivíduos tinham 65 anos ou mais, enquanto 50 indivíduos tinham mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. No entanto, o aumento da sensibilidade em pacientes individuais com 65 anos ou mais não pode ser descartado.

As seguintes reações adversas são descritas em outras partes da rotulagem :

• Superexposição
• Riscos de exposição secundária em crianças e animais de estimação
• Metemoglobinemia
• Reações anafiláticas
• Irritação ocular

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

No entanto, as informações de reações adversas de ensaios clínicos fornecem uma base para identificar os eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de drogas e para aproximar sua incidência na prática clínica.

Pliapel foi avaliado quanto à segurança em 2159 pessoas submetidas a um procedimento dérmico superficial. O Pliapel foi estudado em 11 ensaios controlados por placebo e 1 controlado por ativos e em ensaios de segurança abertos. Todas as 2159 pessoas foram expostas a apenas uma única aplicação de Pliapel. As reações adversas foram avaliadas pela coleta de reações adversas relatadas espontaneamente e observações feitas na avaliação formal da pele para reações específicas.

Reações adversas mais comuns em ensaios clínicos

Reações localizadas

Em estudos clínicos, as reações locais mais comuns foram eritema (47%), descoloração da pele (por exemplo,., branqueamento, equimose e púrpura) (16%) e edema (14%). Não houve reações adversas graves. No entanto, um paciente se retirou devido à dor no local do tratamento.

Outras reações localizadas

As seguintes reações adversas dérmicas ocorreram em 1% ou menos dos pacientes tratados com Pliapel: equimose, erupção cutânea petéquial, erupção cutânea vesiculobulosa, eritema perifolicular, edema perifolicular, prurido, erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, pele seca, dermatite de contato e acne.

Reações sistêmicas (relacionadas à dose)

Em todos os ensaios, 19 indivíduos apresentaram reação adversa sistêmica, 15 dos quais foram tratados com Pliapel e 4 com placebo. A frequência de reações adversas sistêmicas foi maior para o grupo Pliapel (1%) do que o grupo placebo (0,3%). Os eventos adversos sistêmicos mais comuns foram dor de cabeça, vômito, tontura e febre, os quais ocorreram com uma frequência <1%. Outras reações sistêmicas foram síncope, náusea, confusão, desidratação, hiperventilação, hipotensão, nervosismo, parestesia, faringite, estupor, palidez e sudorese.

As reações adversas sistêmicas da lidocaína e da tetracaína são de natureza semelhante às observadas com outros agentes anestésicos locais da amida e éster, incluindo excitação e / ou depressão do SNC (tontura, nervosismo, apreensão, euforia, confusão, tontura, sonolência, zumbido, visão turva ou dupla, vômito, sensação de calor, frio ou dormência, contorcendo, tremores, convulsões, inconsciência, depressão respiratória e prisão). As reações excitatórias do SNC podem ser breves ou não ocorrer, caso em que a primeira manifestação pode ser a sonolência se fundindo à inconsciência. Sinais de toxicidade do SNC podem começar em concentrações plasmáticas de lidocaína a 1000 ng / mL. As concentrações plasmáticas nas quais a toxicidade da tetracaína pode ocorrer são menos bem caracterizadas; no entanto, acredita-se que a toxicidade sistêmica com tetracaína ocorra com concentrações plasmáticas muito mais baixas em comparação com a lidocaína. Pensa-se que a toxicidade dos anestésicos locais co-administrados seja pelo menos aditiva. As manifestações cardiovasculares podem incluir bradicardia, hipotensão e colapso cardiovascular que levam à prisão.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Pliapel.

Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Afecções oculares: Inchaço das pálpebras

Pele: Prurido, Erupção cutânea, Sensação de queimação da pele, Eritema, Urticária

De outros: Droga ineficaz

Aplicação de 59 g de Pliapel acima de 400 cm² por até 120 minutos para adultos produz concentrações plasmáticas máximas de lidocaína de 220 ng / mL. Níveis tóxicos de lidocaína (> 5000 ng / mL) causam toxicidade no SNC, incluindo o risco de convulsão. Sinais de toxicidade do SNC podem começar em concentrações plasmáticas de lidocaína tão baixas quanto 1000 ng / mL, e o risco de convulsões geralmente aumenta com o aumento dos níveis plasmáticos. Níveis muito altos de lidocaína podem causar parada respiratória, coma, diminuição da produção cardíaca, resistência periférica total e pressão arterial média, arritmias ventriculares e parada cardíaca.

A tetracaína está associada a um perfil de SNC sistêmico e eventos adversos cardiovasculares semelhantes à lidocaína, embora se pense que a toxicidade associada à tetracaína ocorra em doses mais baixas em comparação à lidocaína. Pensa-se que a toxicidade dos anestésicos locais co-administrados seja pelo menos aditiva. Na ausência de sobredosagem tópica maciça ou ingestão oral, outras etiologias para efeitos clínicos ou sobredosagem de outras fontes de lidocaína, tetracaína ou outros anestésicos locais devem ser consideradas.

O tratamento da superdosagem inclui monitoramento rigoroso, cuidados de suporte e tratamento sintomático. A diálise é de valor insignificante no tratamento de sobredosagem aguda de lidocaína ou tetracaína.

A duração da analgesia foi avaliada usando um teste de picada de alfinete em 40 voluntários adultos. A duração média da analgesia foi de 11 horas. Não houve diferença entre os períodos de aplicação de Pliapel de 30 minutos e 60 minutos em relação à média de tempo para retornar a sensação. No entanto, 55% dos indivíduos tratados com Pliapel ainda relataram sensação diminuída no final do período de estudo de 13 horas.

Absorção

A quantidade de lidocaína e tetracaína absorvida sistemicamente de Pliapel está diretamente relacionada à duração da aplicação e à área da superfície sobre a qual é aplicada, Tabela 2.

Aplicação de 59 g de Pliapel acima de 400 cm² por até 120 minutos para adultos produz concentrações plasmáticas máximas de lidocaína de 220 ng / mL. Os níveis plasmáticos de tetracaína não foram mensuráveis (<0,9 ng / mL). A exposição sistêmica à lidocaína, medida pela Cmax e pela AUC0-24, foi proporcional à área de aplicação e aumentou com o tempo de aplicação em até 60 minutos.

Quadro 2. Absorção de lidocaína e tetracaína após aplicação de Pliapel

Distribuição

Quando a lidocaína é administrada por via intravenosa a voluntários saudáveis, o volume de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 0,8 a 1,3 L / kg. Nas concentrações de lidocaína observadas após a aplicação recomendada do produto, aproximadamente 75% da lidocaína está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente glicoproteína alfa-1-ácida. Em concentrações plasmáticas muito mais altas (1 a 4 mg / mL de base livre), a ligação às proteínas plasmáticas da lidocaína depende da concentração. A lidocaína atravessa as barreiras placentárias e do cérebro do sangue, presumivelmente por difusão passiva. A toxicidade do SNC pode normalmente ser observada em torno de 5000 ng / mL de lidocaína; no entanto, um pequeno número de pacientes pode mostrar sinais de toxicidade em aproximadamente 1000 ng / mL. O volume de distribuição e ligação às proteínas não foi determinado para a tetracaína devido à rápida hidrólise no plasma.

Metabolismo

Não se sabe se a lidocaína ou a tetracaína são metabolizadas na pele. A lidocaína é metabolizada rapidamente pelo fígado em vários metabólitos, incluindo monoetilglicinexilidida (MEGX) e glicinexilidida (GX), ambos com atividade farmacológica semelhante, mas menos potente que a da lidocaína. A principal via metabólica da lidocaína, a N-desetilação seqüencial em MEGX e GX, é mediada principalmente pelo CYP1A2 com um papel menor do CYP3A4. O metabolito, 2,6-xilidina, possui atividade farmacológica desconhecida. Após administração intravenosa de lidocaína, as concentrações de MEGX e GX no soro variam de 11% a 36% e de 5% a 11% das concentrações de lidocaína, respectivamente. As concentrações séricas de MEGX foram cerca de um terço das concentrações séricas de lidocaína.

A tetracaína sofre rápida hidrólise por esterases plasmáticas. Os metabólitos primários da tetracaína incluem ácido para-aminobenzóico e dietilaminoetanol, ambos com atividade não especificada.

Eliminação

A meia-vida da eliminação da lidocaína do plasma após administração intravenosa é de aproximadamente 1,8 horas. A lidocaína e seus metabólitos são excretados pelos rins. Mais de 98% de uma dose absorvida de lidocaína pode ser recuperada na urina como metabólitos ou medicamento original. Menos de 10% da lidocaína é excretada inalterada em adultos e aproximadamente 20% é excretada inalterada em neonatos. A depuração sistêmica é de aproximadamente 8 a 10 mL / min / kg. Durante estudos intravenosos, a meia-vida de eliminação da lidocaína foi estatisticamente significativamente maior em pacientes idosos (2,5 horas) do que em pacientes mais jovens (1,5 horas). A meia-vida e a depuração da tetracaína não foram estabelecidas para os seres humanos, mas a hidrólise no plasma é rápida.