Placol

Hipercolesterolemia

Tratamento da hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, como um complemento da dieta, quando resposta à dieta e outros tratamentos não farmacológicos (por exemplo,. exercício, redução de peso) é inadequado.

Tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigota (HoFH) como um complemento à dieta e outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) ou se esses tratamentos não forem adequados.

Prevenção cardiovascular

Redução da mortalidade e morbidade cardiovascular em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica manifesta ou diabetes mellitus, com níveis normais ou aumentados de colesterol, como um complemento à correção de outros fatores de risco e outras terapias cardioprotetivas.

Posologia

O intervalo de dosagem é de 5 a 80 mg / dia de Placol administrado por via oral como uma dose única à noite. Ajustes de dosagem, se necessário, devem ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas, até um máximo de 80 mg / dia, administrados em dose única à noite. A dose de 80 mg é recomendada apenas em pacientes com hipercolesterolemia grave e com alto risco de complicações cardiovasculares que não atingiram suas metas de tratamento em doses mais baixas e quando se espera que os benefícios superem os riscos potenciais.

Hipercolesterolemia

O paciente deve ser colocado em uma dieta padrão para baixar o colesterol e deve continuar nessa dieta durante o tratamento com Placol. A dose inicial usual é de 10 a 20 mg / dia, administrada em dose única à noite. Pacientes que necessitam de uma grande redução no LDL-C (mais de 45%) podem ser iniciados com 20-40 mg / dia, administrados em dose única à noite. Ajustes de dosagem, se necessário, devem ser feitos conforme especificado acima.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a dose inicial recomendada é de Placol 40 mg / dia à noite. Placol deve ser usado como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) nesses pacientes ou se esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Nos doentes a tomar lomitapida concomitantemente com Placol, a dose de Placol não deve exceder 40 mg / dia.

Prevenção cardiovascular

A dose habitual de Placol é de 20 a 40 mg / dia, administrada em dose única à noite em pacientes com alto risco de doença cardíaca coronária (DCC, com ou sem hiperlipidemia). A terapia medicamentosa pode ser iniciada simultaneamente com dieta e exercício. Ajustes de dosagem, se necessário, devem ser feitos conforme especificado acima.

Terapia concomitante

O Placol é eficaz isoladamente ou em combinação com sequestrantes de ácidos biliares. A dosagem deve ocorrer> 2 horas antes ou> 4 horas após a administração de um sequestrante de ácido biliar.

Nos doentes a tomar Placol concomitantemente com fibratos, com excepção do gemfibrozil ou fenofibrato, a dose de Placol não deve exceder 10 mg / dia. Nos doentes a tomar amiodarona, amlodipina, verapamil, diltiazem ou produtos que contenham elbasvir ou grazoprevir concomitantemente com Placol, a dose de Placol não deve exceder 20 mg / dia.

Compromisso renal

Nenhuma modificação da dose deve ser necessária em pacientes com insuficiência renal moderada.

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min), doses acima de 10 mg / dia devem ser cuidadosamente consideradas e, se necessário, implementadas com cautela.

Idoso

Nenhum ajuste posológico é necessário.

População pediátrica

Para crianças e adolescentes (meninos Tanner Stage II e acima e meninas que têm pelo menos um ano de pós-menarche, 10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose inicial usual recomendada é de 10 mg uma vez ao dia à noite. Crianças e adolescentes devem ser colocados em uma dieta padrão para baixar o colesterol antes do início do tratamento com Placol; essa dieta deve continuar durante o tratamento com Placol.

O intervalo de dosagem recomendado é de 10 a 40 mg / dia; a dose máxima recomendada é de 40 mg / dia. As doses devem ser individualizadas de acordo com o objetivo recomendado da terapia, conforme recomendado pelas recomendações de tratamento pediátrico. Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.

A experiência do Placol em crianças pré-pubertais é limitada.

Modo de administração

Placol é para administração oral. Placol pode ser administrado em dose única à noite.

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- Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis das transaminases séricas

- Gravidez e aleitamento

- Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC aproximadamente 5 vezes ou mais) (por exemplo,. itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV (por exemplo,. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamentos contendo cobicistato

- Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol

- Em doentes com HoFH, administração concomitante de lomitapida com doses> 40 mg de Placol.

Miopatia / Rabdomiólise

O placol, como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia manifestada como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza com creatina quinase (CK) acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). Às vezes, a miopatia assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e mortes muito raras ocorreram. O risco de miopatia é aumentado por altos níveis de atividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma.

Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia / rabdomiólise está relacionado à dose. Em um banco de dados de ensaios clínicos em que 41.413 pacientes foram tratados com Placol, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram incluídos em estudos com acompanhamento médio de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% em 20, 40 e 80 mg / dia, respectivamente. Nestes ensaios, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

Em um ensaio clínico em que pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com Placol 80 mg / dia (acompanhamento médio 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com 0,02% nos pacientes em 20 mg / dia. Aproximadamente metade desses casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%..

O risco de miopatia é maior em pacientes com Placol 80 mg em comparação com outras terapias baseadas em estatina com eficácia semelhante à redução de LDL-C-.3 e 4.5).

Em um ensaio clínico em que pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com Placol 40 mg / dia (acompanhamento médio 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% para pacientes não chineses (n = 7367) em comparação com 0,24% para pacientes chineses (n = 5468). Embora a única população asiática avaliada neste ensaio clínico seja chinesa, deve-se ter cautela ao prescrever Placol a pacientes asiáticos e a dose mais baixa necessária deve ser empregada.

Função reduzida das proteínas de transporte

A função reduzida das proteínas hepáticas de transporte de OATP pode aumentar a exposição sistêmica do ácido Placol e aumentar o risco de miopatia e rabdomiólise. Função reduzida pode ocorrer como resultado da inibição pela interação de medicamentos (por exemplo,. ciclosporina) ou em pacientes portadores do genótipo SLCO1B1 c.521T> C.

Pacientes portadores do alelo do gene SLCO1B1 (c.521T> C) que codificam uma proteína OATP1B1 menos ativa têm uma exposição sistêmica aumentada do ácido Placol e um risco aumentado de miopatia. O risco de alta dose (80 mg) de miopatia relacionada ao Placol é de cerca de 1% em geral, sem teste genético. Com base nos resultados do estudo PESQUISA, os portadores de alelo homozigoto C (também chamado CC) tratados com 80 mg têm um risco de 15% de miopatia em um ano, enquanto o risco em portadores de alelo heterozigoto C (CT) é de 1,5%. O risco correspondente é de 0,3% em pacientes com o genótipo mais comum (TT). Onde disponível, a genotipagem para a presença do alelo C deve ser considerada como parte da avaliação benefício-risco antes da prescrição de 80 mg de Placol para pacientes individuais e altas doses evitadas naqueles que carregam o genótipo do CC. No entanto, a ausência desse gene na genotipagem não exclui que a miopatia ainda possa ocorrer.

Medição de creatina quinase

A creatina quinase (CK) não deve ser medida após exercícios extenuantes ou na presença de qualquer causa alternativa plausível de aumento de CK, pois isso dificulta a interpretação do valor. Se os níveis de CK forem significativamente elevados na linha de base (> 5 x LSN), os níveis deverão ser medidos novamente dentro de 5 a 7 dias depois para confirmar os resultados.

Antes do tratamento

Todos os pacientes que iniciam a terapia com Placol, ou cuja dose de Placol está sendo aumentada, devem ser avisados do risco de miopatia e instruídos a relatar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável.

Deve-se ter cuidado em pacientes com fatores de pré-disposição para rabdomiólise. Para estabelecer um valor de referência da linha de base, um nível de CK deve ser medido antes de iniciar um tratamento nas seguintes situações :

- Idosos (idade> 65 anos)

- sexo feminino

- Compromisso renal

- Hipotireoidismo descontrolado

- História pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários

- História anterior de toxicidade muscular com estatina ou fibrato

- Abuso de álcool.

Nessas situações, o risco de tratamento deve ser considerado em relação a um possível benefício, e o monitoramento clínico é recomendado. Se um paciente já teve um distúrbio muscular em um fibrato ou estatina, o tratamento com um membro diferente da classe deve ser iniciado apenas com cautela. Se os níveis de CK forem significativamente elevados na linha de base (> 5 x LSN), o tratamento não deve ser iniciado.

Enquanto em tratamento

Se ocorrer dor muscular, fraqueza ou cãibras enquanto um paciente estiver recebendo tratamento com estatina, seus níveis de CK devem ser medidos. Se esses níveis forem encontrados, na ausência de exercícios extenuantes, como significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento deve ser interrompido. Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CK sejam <5 x LSN, a descontinuação do tratamento pode ser considerada. Se houver suspeita de miopatia por qualquer outro motivo, o tratamento deve ser interrompido.

Houve relatos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. O IMNM é clinicamente caracterizado por fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK voltarem ao normal, a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa podem ser consideradas na dose mais baixa e com monitoramento rigoroso.

Foi observada uma taxa mais alta de miopatia em pacientes titulados para a dose de 80 mg. Medições periódicas de CK são recomendadas, pois podem ser úteis para identificar casos subclínicos de miopatia. No entanto, não há garantia de que esse monitoramento evite a miopatia.

A terapia com Placol deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes da cirurgia eletiva maior e quando qualquer condição médica ou cirúrgica importante for superveniente.

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O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado significativamente pelo uso concomitante de Placol com inibidores potentes do CYP3A4 (como itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo,. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos contendo cobicistat), bem como gemfibrozil, ciclosporina e danazol. O uso destes medicamentos é contra-indicado.

O risco de miopatia e rabdomiólise também é aumentado pelo uso concomitante de amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem com certas doses de Placol. O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico com estatinas. Para pacientes com HoFH, esse risco pode ser aumentado pelo uso concomitante de lomitapida com Placol.

Consequentemente, em relação aos inibidores do CYP3A4, o uso de Placol concomitantemente com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV (por exemplo,. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamentos contendo cobicistato são contra-indicados. Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapia com Placol deve ser suspensa (e o uso de uma estatina alternativa considerada) durante o curso do tratamento. Além disso, deve-se ter cautela ao combinar Placol com outros inibidores menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem. A ingestão concomitante de suco de toranja e Placol deve ser evitada.

O uso de Placol com gemfibrozil é contra-indicado. Devido ao risco aumentado de miopatia e rabdomiólise, a dose de Placol não deve exceder 10 mg por dia em pacientes que tomam Placol com outros fibratos, exceto fenofibrato.. Deve-se ter cuidado ao prescrever fenofibrato com Placol, pois qualquer um dos agentes pode causar miopatia quando administrado isoladamente.

Placol não deve ser co-administrado com formulações sistêmicas de ácido fusídico ou dentro de 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Nos pacientes em que o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, o tratamento com estatina deve ser interrompido durante toda a duração do tratamento com ácido fusídico. Houve relatos de rabdomiólise (incluindo algumas mortes) em pacientes recebendo ácido fusídico e estatinas em combinação. O paciente deve ser aconselhado a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiver algum sintoma de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.

A terapia com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico.

Em circunstâncias excepcionais, onde é necessário ácido fusídico sistêmico prolongado, p., para o tratamento de infecções graves, a necessidade de administração concomitante de Placol e ácido fusídico deve ser considerada apenas caso a caso e sob estreita supervisão médica.

O uso combinado de Placol em doses superiores a 20 mg por dia com amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem deve ser evitado. Em pacientes com HoFH, o uso combinado de Placol em doses superiores a 40 mg por dia com lomitapida deve ser evitado.

Pacientes que tomam outros medicamentos rotulados como tendo um efeito inibitório moderado no CYP3A4 concomitantemente com Placol, particularmente doses mais altas de Placol, podem ter um risco aumentado de miopatia.

Ao coadministrar Placol com um inibidor moderado do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC aproximadamente 2-5 vezes), pode ser necessário um ajuste da dose de Placol. Para certos inibidores moderados do CYP3A4, p. diltiazem, recomenda-se uma dose máxima de 20 mg de Placol.

Placol é um substrato do transportador de efluxo da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP). Administração concomitante de produtos que são inibidores da PCRP (por exemplo,., elbasvir e grazoprevir) podem levar a concentrações plasmáticas aumentadas de Placol e a um risco aumentado de miopatia; portanto, um ajuste da dose de Placol deve ser considerado dependendo da dose prescrita. A administração concomitante de elbasvir e grazoprevir com Placol não foi estudada; Contudo, a dose de Placol não deve exceder 20 mg por dia em doentes a receber medicamentos concomitantes que contenham elbasvir ou grazoprevir .

Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e doses modificativas de lipídios (> 1 g / dia) de niacina (ácido nicotínico), que podem causar miopatia quando administradas isoladamente.

Em um ensaio clínico (acompanhamento médio 3,9 anos) envolvendo pacientes com alto risco de doença cardiovascular e com níveis bem controlados de LDL-C no Placol 40 mg / dia com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve benefício incremental nos resultados cardiovasculares com a adição de doses modificadas por lipídios (> 1 g / dia) de niacina (ácido nicotínico). Portanto, médicos contemplando terapia combinada com Placol e doses modificativas de lipídios (> 1 g / dia) de niacina (ácido nicotínico) ou produtos que contenham niacina devem pesar cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais e devem monitorar cuidadosamente os pacientes quanto a sinais e sintomas de dor muscular, ternura, ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais de terapia e quando a dose de qualquer medicamento é aumentada.

Além disso, neste estudo, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24% para pacientes chineses em Placol 40 mg ou ezetimiba / Placol 10/40 mg em comparação com 1,24% para pacientes chineses em Placol 40 mg ou ezetimiba / Placol 10/40 mg co-administrado com ácido de liberação modificada0 mg. Embora a única população asiática avaliada neste ensaio clínico tenha sido chinesa, porque a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em não chineses, a administração concomitante de Placol com doses modificadas por lipídios (> 1 g / dia) de niacina (ácido nicotínico) não é recomendado em pacientes asiáticos.

Acipimox está estruturalmente relacionada à niacina. Embora o acipimox não tenha sido estudado, o risco de efeitos tóxicos relacionados ao músculo pode ser semelhante à niacina.

Efeitos hepáticos

Em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (para> 3 x LSN) nas transaminases séricas em alguns pacientes adultos que receberam Placol. Quando o Placol foi interrompido ou descontinuado nesses pacientes, os níveis de transaminase geralmente caíam lentamente para os níveis pré-tratamento.

Recomenda-se que os testes de função hepática sejam realizados antes do início do tratamento e depois quando clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 80 mg devem receber um teste adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 80 mg e periodicamente depois (por exemplo,.semestralmente) para o primeiro ano de tratamento. Atenção especial deve ser dada aos pacientes que desenvolvem níveis séricos elevados de transaminase e, nesses pacientes, as medições devem ser repetidas imediatamente e depois realizadas com mais frequência. Se os níveis de transaminase mostrarem evidência de progressão, principalmente se subirem para 3 x LSN e forem persistentes, o Placol deve ser descontinuado. Observe que a ALT pode emanar do músculo, portanto, a ALT subindo com CK pode indicar miopatia (veja acima Miopatia / Rabdomiólise).

Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo Placol. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Placol, interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o Placol.

O produto deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool.

Tal como acontece com outros agentes hipolipemiantes, foram relatadas elevações moderadas (<3 x LSN) das transaminases séricas após o tratamento com Placol. Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com Placol, eram frequentemente transitórias, não eram acompanhadas por nenhum sintoma e a interrupção do tratamento não era necessária.

Diabetes mellitus

Algumas evidências sugerem que as estatinas como classe aumentam a glicose no sangue e, em alguns pacientes, com alto risco de diabetes futuro, podem produzir um nível de hiperglicemia quando o tratamento formal com diabetes é apropriado. Esse risco, no entanto, é superado pela redução do risco vascular com estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para interromper o tratamento com estatina. Pacientes em risco (glucose de jejum 5,6 a 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m², triglicerídeos elevados, hipertensão) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente, de acordo com as diretrizes nacionais.

Doença pulmonar intersticial

Casos de doença pulmonar intersticial foram relatados com algumas estatinas, incluindo Placol, especialmente com terapia a longo prazo. Os recursos atuais podem incluir dispneia, tosse improdutiva e deterioração da saúde geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de que um paciente tenha desenvolvido doença pulmonar intersticial, a terapia com estatina deve ser descontinuada.

População pediátrica

A segurança e a eficácia do Placol em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um ensaio clínico controlado em meninos adolescentes Tanner Stage II e acima e em meninas que tinham pelo menos um ano após a menarca. Os pacientes tratados com Placol tiveram um perfil de experiência adversa geralmente semelhante ao dos pacientes tratados com placebo. Doses superiores a 40 mg não foram estudadas nesta população. Neste estudo controlado limitado, não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em meninos ou meninas adolescentes, ou qualquer efeito na duração do ciclo menstrual em meninas.. As fêmeas adolescentes devem ser aconselhadas sobre métodos contraceptivos apropriados durante a terapia com Placol. Em pacientes com idade <18 anos, eficácia e segurança não foram estudadas por períodos de tratamento> 48 semanas de duração e efeitos a longo prazo na maturação física, intelectual e sexual são desconhecidos. Placol não foi estudado em doentes com menos de 10 anos de idade, nem em crianças pré-pubertais e meninas pré-menarcais.

Excipientes

Este produto contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

O Placol não tem influência ou é insignificante na capacidade de dirigir e usar máquinas. No entanto, ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que a tontura foi relatada raramente em experiências pós-comercialização.

As frequências dos seguintes eventos adversos, que foram relatados durante estudos clínicos e / ou uso pós-comercialização, são categorizadas com base em uma avaliação de suas taxas de incidência em ensaios clínicos grandes, de longo prazo, controlados por placebo, incluindo HPS e 4S com 20.536 e 4.444 pacientes, respectivamente. Para o HPS, apenas eventos adversos graves foram registrados, bem como aumentos de mialgia nas transaminases séricas e na CK. Para 4S, todos os eventos adversos listados abaixo foram registrados. Se as taxas de incidência no Placol foram menores ou semelhantes às do placebo nesses ensaios, e houve eventos espontâneos semelhantes razoavelmente causais, esses eventos adversos são classificados como "rara".

No HPS envolvendo 20.536 pacientes tratados com 40 mg / dia de Placol (n = 10.269) ou placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre pacientes tratados com Placol 40 mg e pacientes tratados com placebo na média 5 anos do estudo. As taxas de descontinuação devido a reações adversas foram comparáveis (4,8% em pacientes tratados com Placol 40 mg em comparação com 5,1% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia foi <0,1% em pacientes tratados com Placol 40 mg. Transaminases elevadas (> 3 x LSN confirmadas por teste repetido) ocorreram em 0,21% (n = 21) dos pacientes tratados com Placol 40 mg em comparação com 0,09% (n = 9) dos pacientes tratados com placebo.

As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com o seguinte:

Muito frequentes (> 1/10), Frequentes (> 1/100 a <1/10), Pouco frequentes (> 1/1000 a <1/100), Raros (> 1/100 a <1/1000), Muito raros (<1 / 10.000), não conhecido.

* Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,. perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associada ao uso de estatina, incluindo Placol. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

** Em um ensaio clínico, a miopatia ocorreu comumente em pacientes tratados com Placol 80 mg / dia em comparação com pacientes tratados com 20 mg / dia (1,0% vs 0,02%, respectivamente).

*** Uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi relatada raramente, incluindo algumas das seguintes características: angioedema, síndrome do tipo lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento da ERS, artrite e artralgia, urticária, fotosensibilidade, febre, rubor, dispneia.

**** Aumentos nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum foram relatados com estatinas, incluindo Placol.

***** Houve relatos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, durante ou após o tratamento com algumas estatinas. O IMNM é clinicamente caracterizado por: fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores.

Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados com algumas estatinas :

- Distúrbios do sono, incluindo pesadelos

- Disfunção sexual

- Diabetes mellitus: A frequência dependerá da presença ou ausência de fatores de risco (glucose no sangue em jejum> 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m²triglicerídeos elevados, história de hipertensão).

População pediátrica

Em um estudo de 48 semanas envolvendo crianças e adolescentes (meninos Tanner Stage II e acima e meninas que estavam pelo menos um ano após a menarca) 10-17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 175) o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com Placol foi geralmente semelhante ao do grupo tratado com placebo.

Os efeitos a longo prazo na maturação física, intelectual e sexual são desconhecidos. Atualmente, não há dados suficientes disponíveis após um ano de tratamento.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo (www.mhra.gov.uk/yellowcard) ou pesquisem o Cartão Amarelo MHRA no Google play ou na Apple App Store.

Até o momento, foram relatados alguns casos de overdose; a dose máxima tomada foi de 3,6 g. Todos os pacientes se recuperaram sem sequelas. Não há tratamento específico em caso de sobredosagem. Nesse caso, medidas sintomáticas e de suporte devem ser adotadas.

Grupo farmacoterapêutico: agentes modificadores lipídicos, simples, inibidores da HMG-CoA redutase, código ATC: C10A A01

Mecanismo de ação

Após ingestão oral, o Placol, que é uma lactona inativa, é hidrolisado no fígado para a forma beta-hidroxiácida ativa correspondente, que possui uma atividade potente na inibição da HMG-CoA redutase (3-hidroxi - 3-metilglutaril-CoA redutase). Essa enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitadora da taxa na biossíntese do colesterol.

Foi demonstrado que o Placol reduz as concentrações normais e elevadas de LDL-C. O LDL é formado a partir de proteína de densidade muito baixa (VLDL) e é catabolizado predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito de redução de LDL do Placol pode envolver redução da concentração de VLDL-colesterol (VLDL-C) e indução do receptor LDL, levando à produção reduzida e ao aumento do catabolismo do LDL-C. A apolipoproteína B também cai substancialmente durante o tratamento com Placol. Além disso, o Placol aumenta moderadamente o HDL-C e reduz o TG plasmático. Como resultado dessas alterações, as proporções de total para HDL-C e LDL- para HDL-C são reduzidas.

Eficácia e segurança clínicas

Alto risco de doença cardíaca coronária (DCC) ou doença cardíaca coronária existente

No Estudo de Proteção do Coração (HPS), os efeitos da terapia com Placol foram avaliados em 20.536 pacientes (idade de 40 a 80 anos), com ou sem hiperlipidemia, e com doença cardíaca coronária, outra doença arterial oclusiva ou diabetes mellitus. Neste estudo, 10.269 pacientes foram tratados com Placol 40 mg / dia e 10.267 pacientes foram tratados com placebo por um período médio de 5 anos. No início, 6.793 pacientes (33%) apresentaram níveis de LDL-C abaixo de 116 mg / dL; 5.063 pacientes (25%) apresentaram níveis entre 116 mg / dL e 135 mg / dL; e 8.680 pacientes (42%) apresentaram níveis superiores a 135 mg / dL

O tratamento com Placol 40 mg / dia em comparação com o placebo reduziu significativamente o risco de mortalidade por todas as causas (1328 [12,9%] para pacientes tratados com Placol versus 1507 [14,7%] para pacientes que receberam placebo; p = 0,0003) devido a uma redução de 18% na taxa de mortalidade coronariana (587 [5,7%] contra 707 [6,9%] p = 0,0005; redução de risco absoluto de 1,2%). A redução de mortes não vasculares não atingiu significância estatística.

Placol também diminuiu o risco de grandes eventos coronários (um desfecho composto composto composto por morte não fatal por IM ou CHD) em 27% (p <0,0001). Placol reduziu a necessidade de procedimentos de revascularização coronariana (incluindo enxerto de revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária transluminal percutânea) e procedimentos de revascularização periférica e outros não coronários em 30% (p <0,0001) e 16% (p = 0,006), respectivamente. Placol reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% (p <0,0001), atribuível a uma redução de 30% no acidente vascular cerebral isquêmico (p <0,0001). Além disso, dentro do subgrupo de pacientes com diabetes, Placol reduziu o risco de desenvolver complicações macrovasculares, incluindo procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputações nos membros inferiores ou úlceras nas pernas em 21% (p = 0,0293). A redução proporcional na taxa de eventos foi semelhante em cada subgrupo de pacientes estudados, incluindo aqueles sem doença coronariana, mas que apresentavam doença arterial cerebrovascular ou periférica, homens e mulheres, aqueles com menos de 70 anos ou mais de idade na entrada no estudo, presença ou ausência de hipertensão, e notavelmente aqueles com colesterol LDL abaixo de 3,0 mmol / l na inclusão.

No Estudo Escandinavo de Sobrevivência de Placol (4S), o efeito da terapia com Placol na mortalidade total foi avaliado em 4.444 pacientes com DCC e colesterol total basal 212-309 mg / dL (5,5-8,0 mmol / L). Neste estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, pacientes com angina ou um infarto do miocárdio anterior (IM) foram tratados com dieta, cuidados padrão e Placol 20-40 mg / dia (n = 2.221) ou placebo (n = 2.223) por um período médio de 5,4 anos. Placol reduziu o risco de morte em 30% (redução absoluta do risco de 3,3%). O risco de morte por DCC foi reduzido em 42% (redução absoluta do risco de 3,5%). Placol também diminuiu o risco de ter grandes eventos coronários (morte por DCC mais IM não fatal verificado no hospital e silencioso) em 34%. Além disso, Placol reduziu significativamente o risco de eventos cerebrovasculares fatais mais não fatais (ataques cutâneos e transitórios) em 28%. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na mortalidade não cardiovascular.

O estudo da eficácia de reduções adicionais no colesterol e na homocisteína (PESQUISA) avaliou o efeito do tratamento com Placol 80 mg versus 20 mg (acompanhamento médio 6,7 anos) nos principais eventos vasculares (MVEs; definido como CHD fatal, MI não fatal, procedimento de revascularização coronária, acidente vascular cerebral não fatal ou fatal, ou procedimento de revascularização periférica) em 12.064 pacientes com histórico de infarto do miocárdio. Não houve diferença significativa na incidência de MVEs entre os 2 grupos; Placol 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs. Placol 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88 a 1,01. A diferença absoluta no LDL-C entre os dois grupos ao longo do estudo foi de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Os perfis de segurança foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, exceto que a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% para pacientes em Placol 80 mg em comparação com 0,02 % para pacientes em 20 mg. Aproximadamente metade desses casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.

Hipercolesterolemia primária e hiperlipidemia combinada

Em estudos comparando a eficácia e segurança do Placol 10, 20, 40 e 80 mg por dia em pacientes com hipercolesterolemia, as reduções médias de LDL-C foram de 30, 38, 41 e 47%, respectivamente. Em estudos com pacientes com hiperlipidemia combinada (mista) no Placol 40 mg e 80 mg, as reduções medianas nos triglicerídeos foram de 28 e 33% (placebo: 2%), respectivamente, e os aumentos médios no HDL-C foram de 13 e 16% ( placebo: 3%), respectivamente.

População pediátrica

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 175 pacientes (99 meninos Tanner Stage II e acima e 76 meninas que tinham pelo menos um ano após a menarca) 10-17 anos (idade média 14,1 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ( HeFH) foram randomizados para Placol ou placebo por 24 semanas (estudo base). A inclusão no estudo exigiu um nível basal de LDL-C entre 160 e 400 mg / dL e pelo menos um dos pais com um nível de LDL-C> 189 mg / dL. A dosagem de Placol (uma vez ao dia à noite) foi de 10 mg nas primeiras 8 semanas, 20 mg pelas segundas 8 semanas, e 40 mg depois. Em uma extensão de 24 semanas, 144 pacientes optaram por continuar a terapia e receberam Placol 40 mg ou placebo.

Placol diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de LDL-C, TG e Apo B. Os resultados da extensão em 48 semanas foram comparáveis aos observados no estudo base.

Após 24 semanas de tratamento, o valor médio alcançado de LDL-C foi de 124,9 mg / dL (variação: 64,0-289,0 mg / dL) no grupo Placol 40 mg em comparação com 207,8 mg / dL (variação: 128,0-334,0 mg / dL) no grupo placebo.

Após 24 semanas de tratamento com Placol (com dosagens aumentando de 10, 20 e até 40 mg por dia em intervalos de 8 semanas) Placol diminuiu a média de LDL-C em 36,8% (placebo: aumento de 1,1% em relação à linha de base) Apo B em 32,4% (placebo: 0,5%) e níveis médios de TG em 7,9% (placebo: 3,2%) e aumentou os níveis médios de HDL-C em 8,3% (placebo: 3,6%). Os benefícios a longo prazo do Placol em eventos cardiovasculares em crianças com HeFH são desconhecidos.

A segurança e eficácia de doses acima de 40 mg por dia não foram estudadas em crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A eficácia a longo prazo da terapia com Placol na infância para reduzir a morbimortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Placol é uma lactona inativa, que é facilmente hidrolisada in vivo ao beta-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a taxa de hidrólise no plasma humano é muito lenta.

As propriedades farmacocinéticas foram avaliadas em adultos. Dados farmacocinéticos em crianças e adolescentes não estão disponíveis.

Absorção

No homem, o Placol é bem absorvido e sofre extensa extração hepática de primeira passagem. A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de ação da forma ativa. Verificou-se que a disponibilidade do beta-hidroxiácido na circulação sistêmica após uma dose oral de Placol era inferior a 5% da dose. A concentração plasmática máxima de inibidores ativos é atingida aproximadamente 1-2 horas após a administração de Placol. A ingestão concomitante de alimentos não afeta a absorção.

A farmacocinética de doses únicas e múltiplas de Placol mostrou que não ocorreu acúmulo de medicamento após doses múltiplas.

Distribuição

A ligação às proteínas do Placol e seu metabolito ativo é> 95%.

Eliminação

Placol é um substrato do CYP3A4. Os principais metabólitos do Placol presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabólitos ativos adicionais. Após uma dose oral de Placol radioativo para o homem, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa equivalentes de medicamentos absorvidos excretados na bílis e também no medicamento não absorvido. Após uma injeção intravenosa do metabolito beta-hidroxiácido, sua meia-vida foi em média de 1,9 horas. Uma média de apenas 0,3% da dose IV foi excretada na urina como inibidores.

O ácido placol é absorvido ativamente nos hepatócitos pelo transportador OATP1B1.

Placol é um substrato do transportador de efluxo BCRP

Populações especiais

Polimorfismo SLCO1B1

Os portadores do gene SLCO1B1 c.521T> C alelo têm menor atividade OATP1B1. A exposição média (AUC) do principal metabolito ativo, o ácido Placol é de 120% nos portadores de heterozigoto (TC) do alelo C e 221% nos portadores de homozigoto (CC) em relação aos pacientes que têm o genótipo mais comum (TT) . O alelo C tem uma frequência de 18% na população europeia. Em pacientes com polimorfismo SLCO1B1, existe o risco de aumento da exposição ao ácido Placol, o que pode levar a um risco aumentado de rabdomiólise.

Com base em estudos em animais convencionais sobre farmacodinâmica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade, não há outros riscos para o paciente que possam ser esperados devido ao mecanismo farmacológico. Em doses máximas toleradas no rato e no coelho, Placol não produziu malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade, função reprodutiva ou desenvolvimento neonatal.

Não aplicável.

Não há requisitos especiais para descarte.