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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 19.03.2022
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A penicilamina Kent é indicada no tratamento da doença de Wilson, cistinúria e em pacientes com artrite reumatóide grave e ativa que não responderam a um estudo adequado da terapia convencional. As evidências disponíveis sugerem que a penicilamina Kent não tem valor na espondilite anquilosante.
Doença de Wilson
A doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) ocorre em pessoas que herdaram um defeito autossômico recessivo que leva a um acúmulo de cobre que excede em muito a necessidade de metabolismo. O excesso de cobre é depositado em vários órgãos e tecidos e, finalmente, produz efeitos patológicos principalmente no fígado, onde o dano progride para cirrose pós-necrótica e no cérebro, onde a degeneração é generalizada. O cobre também é depositado como anéis característicos, assintomáticos, dourados, Kayser-Fleischer nas córneas de todos os pacientes com sintomas cerebrais e de alguns pacientes assintomáticos ou com apenas sintomas hepáticos.
Dois tipos de pacientes necessitam de tratamento para a doença de Wilson: (1) sintomático e (2) assintomático, que pode se desenvolver no futuro se o paciente não for tratado.
O diagnóstico pode ser confirmado se houver suspeita de histórico médico familiar ou individual ou exame físico, se a proteína de cobre-plasma ceruloplasmina ** estiver presente <20 mg / dL e uma determinação quantitativa em uma biópsia hepática mostrar uma concentração incomumente alta de cobre ( > 250 mcg / g de peso seco) ou anéis Kayser-Fleischer estão presentes.
o tratamento tem dois objetivos:
- minimizar a absorção de cobre dos alimentos;
- promover a excreção e a educação complexa (desintoxicação de D. H.) do excesso de cobre tecidual.
O primeiro objetivo é alcançado através de uma dieta diária que contém não mais que um ou dois miligramas de cobre. Essa dieta deve excluir principalmente chocolate, nozes, frutos do mar, cogumelos, fígado, melaço, brócolis, bem como cereais enriquecidos com cobre e suplementos alimentares e consistir, tanto quanto possível, em alimentos com baixo teor de cobre. Água destilada ou desmineralizada deve ser usada se a água potável do paciente contiver mais de 0,1 mg de cobre por litro.
Um antigo quelato de cobre é usado para o segundo alvo.
Em pacientes sintomáticos, esse tratamento geralmente leva a uma melhora neurológica significativa, a um desbotamento dos anéis Kayser-Fleischer e a uma melhora gradual na disfunção hepática e nos transtornos mentais.
A experiência clínica até o momento sugere que a vida com o regime acima será prolongada.
Não pode haver melhora perceptível por um a três meses. Ocasionalmente, os sintomas neurológicos pioram no início da terapia com penicilamina.. No entanto, o medicamento não deve ser retirado. Uma interrupção temporária representa um risco aumentado de desenvolver uma reação de sensibilidade quando a terapia é reiniciada, embora isso possa levar a uma melhora clínica nos sintomas neurológicos (ver AVISO). Se os sintomas e sinais neurológicos piorarem por um mês após o início da terapia com penicilamina Kent, vários ciclos curtos de tratamento com 2,3-dimercaprol (BAL) podem ser considerados enquanto se continua a penicilamina Kent.
O tratamento de pacientes assintomáticos ocorre há mais de trinta anos. Sintomas e sinais da doença parecem ser evitados indefinidamente se o tratamento diário com Penicillamin Kent continuar.
Cistinúria
A cistinúria é caracterizada pela excreção excessiva dos aminoácidos bidirecionais arginina, lisina, ornitina e cistina, bem como pelo dissulfeto misto de cisteína e homocisteína na urina. O defeito metabólico que leva à cistinúria é herdado autossômico, recessivo. O metabolismo dos aminoácidos em causa é influenciado por pelo menos dois fatores anormais: (1) absorção gastrointestinal defeituosa e (2) insuficiência renal tubular.
Arginina, lisina, ornitina e cisteína são substâncias solúveis que podem ser facilmente excretadas. Não há patologia óbvia associada à sua excreção em quantidades excessivas.
No entanto, a cistina é tão facilmente solúvel na faixa usual do valor do pH urinário que não é facilmente excretada e, portanto, cristaliza e forma pedras no trato urinário. A formação de pedra é a única patologia conhecida na cistinúria.
A produção diária normal de cistina é de 40 a 80 mg. Com o cystinurie, o desempenho é bastante aumentado e pode exceder 1 g / dia. De 500 a 600 mg / dia, a formação de pedra é quase segura. Se for superior a 300 mg / dia, o tratamento é indicado.
O tratamento convencional visa manter a cistina diluída o suficiente na urina para impedir a formação de pedras, manter a urina alcalina o suficiente para dissolver o máximo possível de cistina e produzir cistina através de uma dieta com baixa metionina (o principal precursor da cistina nos alimentos) . Os pacientes devem beber líquidos suficientes para manter o peso específico da urina abaixo de 1.010, tomar alcalino suficiente para manter o pH da urina em 7,5 a 8 e seguir uma dieta com baixa metionina. Esta dieta não é recomendada em crianças adolescentes e provavelmente será contra-indicada durante a gravidez devido ao seu baixo teor de proteínas (ver PRECAUÇÕES).
Se essas medidas não forem suficientes para controlar a formação recorrente de pedras, a penicilamina Kent pode ser usada como terapia adicional e, se os pacientes se recusarem a seguir o tratamento convencional, a penicilamina Kent pode ser um substituto útil. É capaz de manter a excreção de cistina em níveis quase normais, o que dificulta a formação de pedras e as sérias conseqüências da pielonefrite e da função renal comprometida que alguns pacientes desenvolvem.
Bartter e colegas representam o processo pelo qual a penicilamina interage com a cistina para formar a penicilamina cisteína - dissulfeto misto como :
CSSC = Cystin
CS '= cisteína desprotonada
PSSP = dissulfeto de penicilamina
PS '= penicilamina sulfidril desprotonada
CSSP = dissulfeto misto de penicilamina cisteína
Nesse processo, acredita-se que a forma desprotonada de penicilamina, PS ', seja o fator ativo para a troca de dissulfeto.
Artrite reumatóide
Como a penicilamina Kent pode causar efeitos colaterais graves, seu uso na artrite reumatóide deve ser limitado a pacientes com uma doença grave e ativa e não responde à terapia convencional adequada. Mesmo assim, a relação benefício-risco deve ser cuidadosamente ponderada. Outras medidas, como repouso, fisioterapia, salicilatos e corticosteróides, devem ser usadas em conjunto com as preparações de penicilamina, quando indicado (ver PRECAUÇÕES).
Em todos os pacientes que recebem penicilamina, é importante que a penicilamina seja administrada pelo menos uma hora antes das refeições ou duas horas após as refeições e pelo menos uma hora além de outros medicamentos, alimentos ou leite com o estômago vazio. Como a penicilamina aumenta a necessidade de piridoxina, os pacientes podem precisar de um suplemento diário à piridoxina (ver PRECAUÇÕES).
Doença de Wilson
A dosagem ideal pode ser determinada medindo a excreção de cobre na urina e determinando o cobre livre no soro. A urina deve ser coletada em artigos de vidro sem cobre e analisada quantitativamente quanto ao cobre antes e logo após o início da terapia com penicilamina Kent.
A determinação da excreção de cobre 24 horas na urina é do maior valor na primeira semana de terapia com penicilamina. Na ausência de uma reação às drogas, uma dose entre 0,75 e 1,5 g, o que leva a uma cupriurese inicial de 24 horas com mais de 2 mg, deve continuar por cerca de três meses, o método mais confiável de monitorar o tratamento de manutenção, sendo a determinação do cobre livre no soro. Isso corresponde à diferença entre cobre total determinado quantitativamente e cobre de ceruloplasmina. Pacientes adequadamente tratados geralmente têm menos de 10 mcg de soro livre de cobre / dL. Raramente é necessário exceder uma dose de 2 g / dia. Se o paciente não pode tolerar terapia com penicilamina Kent, um tratamento alternativo é o cloridrato de trientina.
Em pacientes que não conseguem tolerar inicialmente mais de 1 g / dia, a dose é iniciada em 250 mg / dia e aumentada gradualmente para a quantidade necessária, o que controla melhor a eficácia do medicamento e reduz a frequência dos efeitos colaterais.
Cistinúria
Recomenda-se o uso de penicilamina com terapia convencional. Ao reduzir a estatina urinária, reduz a cristalúria e a formação de pedras. Em alguns casos, foi relatado que o tamanho das pedras já formadas diminui e até se dissolve.
A dose habitual de penicilamina Kent no tratamento da cistinúria é de 2 g / dia para adultos com um intervalo de 1 a 4 g / dia. Para pacientes pediátricos, a dose pode ser baseada em 30 mg / kg / dia. A quantidade diária total deve ser dividida em quatro doses. Se quatro doses idênticas não forem possíveis, administre a porção maior antes de dormir. Se os efeitos colaterais exigirem redução da dose, é importante manter a dose antes de dormir.
O início da dose de 250 mg / dia e o aumento gradual da quantidade necessária fornecem um controle mais preciso dos efeitos do medicamento e podem ajudar a reduzir os efeitos colaterais que ocorrem.
Além de tomar comprimidos de penicilamina, os pacientes devem beber bastante. É particularmente importante beber um litro de líquido e outro litro uma vez à noite antes de dormir, quando a urina é mais concentrada e ácida do que durante o dia. Quanto maior a ingestão de líquidos, menor a dose necessária de penicilamina Kent.
A dosagem deve ser individualizada a uma quantidade que limite a excreção de cistina a 100-200 mg / dia em pacientes sem histórico de pedras e abaixo de 100 mg / dia em pacientes com formação de pedra e / ou dor. Ao determinar a dosagem, o defeito tubular inerente, o tamanho, a idade e a taxa de crescimento do paciente, bem como sua dieta e ingestão de água, devem ser levados em consideração.
O teste padrão de cianeto de nitroprussídeo foi relatado como uma medida qualitativa da dose efetiva como útil: & punhal; adicione 2 mL de cianeto de sódio a 5% preparado na hora a 5 mL de uma alíquota de 24 horas de urina livre de proteínas e deixe-a por dez minutos. Adicione 5 gotas de nitroprussídeo de sódio a 5% preparado na hora e misture. Cystin fará a mistura magenta. Se o resultado for negativo, pode-se supor que a excreção de cistina seja menor que 100 mg / g de creatinina.
Embora a penicilamina raramente seja excretada inalterada, ela também fará a mistura de magenta. Se houver uma dúvida sobre qual substância a reação causa, um teste de cloreto de ferro pode ser realizado para dissipar dúvidas: queda de 3% de cloreto de ferro na urina. A penicilamina deixará a urina azul imediata e rapidamente. Cystin não muda de aparência.
Artrite reumatóide
A principal regra de tratamento com penicilamina Kent para artrite reumatóide é a paciência. O início da resposta terapêutica é tipicamente atrasado. Dois ou três meses podem ser necessários antes que a primeira evidência de resposta clínica seja encontrada (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Se o tratamento com Penicillamin Kent tiver sido interrompido devido a efeitos colaterais ou outros motivos, o medicamento deve ser cuidadosamente reintroduzido, começando com uma dose mais baixa e aumentando lentamente.
Primeira terapia
O esquema posológico atualmente recomendado para artrite reumatóide começa com uma dose única diária de 125 mg ou 250 mg, que é aumentada em 125 mg ou 250 mg / dia a cada um a três meses, como é o caso e indica a tolerabilidade do paciente. Se os sintomas forem remissionados satisfatoriamente, a dose associada à remissão deve continuar (ver Terapia de manutenção). Se após dois a três meses de tratamento com doses de 500-750 mg / dia não houver melhora e nenhum sinal de toxicidade potencialmente grave, aumentos de 250 mg / dia poderão ser continuados a cada dois a três meses até que ocorra uma remissão satisfatória (ver Terapia de manutenção) ou sinais de toxicidade (ver AVISO E PRECAUÇÕES). Se após três a quatro meses de tratamento com 1000 a 1500 mg de penicilamina / dia não houver melhora perceptível, pode-se supor que o paciente não responde e a terapia com penicilamina deve ser interrompida.
Terapia de manutenção
A dose de manutenção de Penicillamin Kent deve ser individualizada e pode ser ajustada durante o tratamento. Muitos pacientes respondem satisfatoriamente a uma dose na faixa de 500-750 mg / dia. Alguns precisam de menos.
Alterações nas doses de manutenção podem não ser clinicamente refletidas na taxa de sedimentação de eritrócitos dois a três meses após cada ajuste da dose.
Alguns pacientes precisam de um aumento na dose de manutenção para atingir a máxima supressão da doença. Nos pacientes que respondem, mas que têm supressão incompleta de sua doença após os primeiros seis a nove meses de tratamento, a dose diária de Penicillamin Kent pode ser aumentada em 125 mg ou 250 mg / dia em intervalos de três meses. Na prática atual, é incomum usar uma dose superior a 1 g / dia, mas às vezes era necessário até 1,5 g / dia.
Gerenciamento de exacerbações
Durante o tratamento, alguns pacientes podem experimentar piora da atividade da doença após uma boa resposta inicial. Estes podem se restringir e diminuir dentro de doze semanas. Eles geralmente são controlados pela adição de anti-inflamatórios não esteróides e somente se o paciente tiver mostrado um fenômeno real de "fuga" (conforme indicado pela falha do reflexo em diminuir dentro desse período) deve ser normalmente aumentado a dose de manutenção. considerado .
Em pacientes reumatóides, a poliartralgia migratória é extremamente difícil de distinguir do agravamento da artrite reumatóide devido à penicilamina. Uma descontinuação ou redução significativa na dose de penicilamina Kent por até várias semanas geralmente determina qual desses processos é responsável pela artralgia.
Duração da terapia
A duração ideal da terapia com penicilamina Kent para artrite reumatóide não foi determinada. Se o paciente estiver em remissão por seis meses ou mais, uma redução gradual da dose em decréscimos de 125 mg ou 250 mg / dia pode ser tentada em intervalos de aproximadamente três meses.
Terapia medicamentosa acompanhante
Penicilamina Kent não deve ser utilizado em doentes a receber terapêutica com ouro, malária ou medicamentos citotóxicos, oxifenbutazona ou fenilbutazona (ver PRECAUÇÕES). Outras medidas, como salicilatos, outros anti-inflamatórios não esteróides ou corticosteróides sistêmicos, podem ser continuadas quando a penicilamina é introduzida. Após o início da melhora, os medicamentos anti-inflamatórios e para alívio da dor podem ser interrompidos lentamente se os sintomas permitirem. A retirada de esteróides deve ser realizada gradualmente e muitos meses de tratamento com preparações de penicilamina podem ser necessários antes que os esteróides possam ser completamente eliminados.
Frequência de dosagem
Com base na experiência clínica, doses de até 500 mg / dia podem ser administradas como uma dose diária única. Dosagens de mais de 500 mg / dia devem ser administradas em doses divididas.
Com exceção do tratamento para a doença de Wilson ou de certos pacientes com cistinúria, o uso de penicilamina durante a gravidez é contra-indicado (ver AVISO).
Embora não tenham sido relatados estudos sobre o leite materno em animais ou humanos, as mães que recebem terapia com penicilamina não devem amamentar seus bebês.
Pacientes com histórico de anemia aplástica ou agranulocitose relacionada à penicilamina não devem ser reiniciados com penicilamina (ver AVISO e EFEITOS SECUNDÁRIOS).
Devido ao seu potencial de causar danos nos rins, a penicilamina não deve ser administrada a pacientes com artrite reumatóide com histórico ou outros sinais de insuficiência renal.
AVISO
O uso de penicilamina tem sido associado a mortes de certas doenças, como anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia, síndrome da boa pastagem e miastenia gravis.
Porque efeitos colaterais hematológicos e renais graves podem ocorrer a qualquer momento, deve ser uma análise de rotina da urina, o número de células sanguíneas brancas e diferenciais, a determinação da hemoglobina e a contagem direta de plaquetas duas vezes por semana, juntamente com o monitoramento da pele, os gânglios linfáticos e a temperatura corporal do paciente são realizados a cada duas semanas pelos próximos cinco meses no primeiro mês de terapia e depois mensalmente depois. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente o desenvolvimento de sinais e sintomas de granulocitopenia e / ou trombocitopenia, como febre, dor de garganta, calafrios, hematomas ou sangramento. Os testes laboratoriais acima devem ser repetidos imediatamente.
Foi relatado que leucopenia e trombocitopenia ocorrem em até cinco por cento dos pacientes durante o tratamento com penicilamina. A leucopenia pertence à série granulocítica e pode ou não estar associada a um aumento de eosinófilos. Uma redução confirmada no leucócitos abaixo de 3500 / mm & sup3; requer a descontinuação da terapia com penicilamina. A trombocitopenia pode ser baseada em idiossincráticos, com megacariócitos diminuídos ou ausentes na medula óssea, se fizer parte de uma anemia aplástica. Em outros casos, acredita-se que a trombocitopenia seja imune porque foi relatado que o número de megacariócitos na medula óssea é normal ou às vezes aumenta. O desenvolvimento de uma contagem de plaquetas abaixo de 100.000 / mm & sup3; mesmo na ausência de sangramento clínico, requer pelo menos a descontinuação temporária da terapia com penicilamina. Uma queda progressiva na contagem de plaquetas ou no leucócitos em três determinações sucessivas, mesmo que os valores ainda estejam na faixa normal, também requer uma atitude pelo menos temporária.
Proteinúria e / ou hematúria podem se desenvolver durante o tratamento e podem ser sinais de alerta de glomerulopatia por membrana, o que pode levar à síndrome nefrótica. Uma observação cuidadosa desses pacientes é essencial. Em alguns pacientes, a proteinúria desaparece com a terapia continuada; em outros, a penicilamina deve ser descontinuada. Se um paciente desenvolve proteinúria ou hematúria, o médico deve determinar se é um sinal de glomerulopatia induzida por drogas ou não está relacionado à penicilamina.
Pacientes com artrite reumatóide que desenvolvem proteinúria moderada podem ser cuidadosamente continuados com a terapia com penicilamina, desde que as determinações quantitativas de 24 horas de proteína na urina sejam mantidas em intervalos de uma a duas semanas. A dose de penicilamina não deve ser aumentada nessas circunstâncias. A proteinúria, que excede 1 g / 24 horas, ou a proteinúria, que aumenta progressivamente, requer a descontinuação do medicamento ou uma redução na dose. Alguns pacientes relataram proteinúria após uma aparência de redução da dose.
A penicilamina deve ser descontinuada em pacientes com artrite reumatóide se houver hematúria grossa inexplicável ou hematúria microscópica persistente.
Em pacientes com doença de Wilson ou cistinúria, os riscos da terapia continuada com penicilamina em pacientes que podem ter anormalidades urinárias graves devem ser ponderados em relação aos benefícios terapêuticos esperados.
Quando a penicilamina é usada na cistinúria, recomenda-se um raio-x anual para pedras nos rins. Pedras de cisto se formam rapidamente, às vezes em seis meses. As harnanomalias podem desaparecer por até um ano ou mais após a descontinuação da penicilamina.
Devido a raros relatos de colestase intra-hepática e hepatite tóxica, os testes de função hepática são recomendados a cada seis meses durante a terapia. Na doença de Wilson, estes são recomendados a cada três meses, pelo menos durante o primeiro ano de tratamento.
A síndrome de goodpasture raramente ocorreu. O desenvolvimento de achados anormais da urina em conexão com hemoptios e infiltrados pulmonares em raios-X requer um ajuste imediato da penicilamina.
Bronquiolite obliterativa raramente foi relatada. O paciente deve ser avisado para relatar imediatamente sintomas pulmonares, como dispnéia por estresse, tosse inexplicável ou chiado no peito. Os estudos da função pulmonar devem ser considerados no momento.
Penicilamina Kent relatou novos sintomas neurológicos (ver EFEITOS SECUNDÁRIOS ). Ocasionalmente, os sintomas neurológicos pioram no início da terapia com penicilamina Kent (ver INDICAÇÕES). Foi relatado que a síndrome miastenica às vezes progride para miastenia gravis. Ptose e diplopia, com fraqueza dos músculos extra-oculares, são frequentemente sinais precoces de miastenia. Na maioria dos casos, os sintomas da miastenia diminuíram após a retirada da penicilamina.
Ocorreram formas mais diferentes de pênfigo durante o tratamento com penicilamina. Pemphigus vulgaris e pemphigus foliaceus são relatados com mais frequência, geralmente como uma complicação tardia da terapia. As propriedades semelhantes à seborreia do pemphigus foliaceus podem ocultar um diagnóstico precoce. Se houver suspeita de pênfigo, a terapia com penicilamina deve ser descontinuada. O tratamento consistiu em altas doses de corticosteróides isoladamente ou, em alguns casos, ao mesmo tempo que um imunossupressor. O tratamento pode ser necessário apenas por algumas semanas ou meses, mas pode precisar continuar por mais de um ano.
Uma vez iniciado para a doença de Wilson ou cistinúria, o tratamento com penicilamina geralmente deve continuar diariamente. Interrupções por alguns dias foram seguidas por reações de sensibilidade após uma reconstituição da terapia.
Categoria de gravidez D
A penicilamina pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. A penicilamina demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada em doses seis vezes maiores que a dose mais alta recomendada para uso humano. Defeitos esqueléticos, fenda palatina e toxicidade fetal (resorções) foram relatados.
Não há estudos controlados sobre o uso de penicilamina em mulheres grávidas. Embora tenham sido relatados resultados normais, foram relatados defeitos congênitos característicos de cutis laxa e defeitos congênitos relacionados em bebês nascidos de mães que receberam terapia com penicilamina durante a gravidez. A penicilamina só deve ser usada em mulheres com potencial para engravidar se o uso esperado exceder os possíveis perigos. As mulheres que recebem terapia com penicilamina e têm potencial para engravidar devem ser informadas desse risco, recomenda-se relatar períodos perdidos de menstruação ou outros sinais de possível gravidez imediatamente e monitorar de perto a detecção precoce da gravidez. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ela deve ser informada do risco potencial para o feto.
Doença de Wilson
A experiência relatada * * * mostra que o tratamento continuado com penicilamina durante a gravidez protege a mãe da recaída da doença de Wilson e que a interrupção da penicilamina tem efeitos nocivos para a mãe, que podem ser fatais.
Se a penicilamina for administrada a pacientes com doença de Wilson durante a gravidez, recomenda-se que a dose diária seja limitada a 750 mg. Se uma cesariana estiver planejada, a dose diária deve ser reduzida para 250 mg, mas não menor nas últimas seis semanas de gravidez e no pós-operatório até que a cicatrização da ferida esteja concluída.
Cistinúria
Se possível, a penicilamina não deve ser administrada a mulheres com cistinúria durante a gravidez (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Houve relatos de mulheres com cistinúria com terapia com penicilamina que deram à luz bebês com defeitos generalizados do tecido conjuntivo que morreram após cirurgia abdominal. Se as pedras continuarem a se formar nesses pacientes, os benefícios da terapia para a mãe devem ser pesados contra o risco para o feto.
Artrite reumatóide
Penicilamina não deve ser administrada a pacientes com artrite reumatóide que estão grávidas (ver CONTRA-INDICAÇÕES) e deve ser interrompido imediatamente em pacientes suspeitos ou diagnosticados com gravidez.
Há um relato de que uma mulher com artrite reumatóide foi tratada com menos de um grama de penicilamina por dia durante a gravidez, uma criança com um atraso de crescimento, rosto achatado com uma ampla ponte do nariz, orelhas baixas, pescoço curto com dobras de pele soltas e pele incomum do corpo Laxer nascida (seção imperial).
PRECAUÇÕES
Alguns pacientes podem apresentar febre do medicamento, uma reação febril acentuada à penicilamina, geralmente na segunda à terceira semana após o início da terapia. Às vezes, a febre das drogas pode ser acompanhada por uma erupção macular.
No caso de febre do medicamento em pacientes com doença de Wilson ou cistinúria, a penicilamina deve ser temporariamente descontinuada até que a reação diminua. Então a penicilamina deve ser reconstituída com uma pequena dose que é aumentada gradualmente até que a dose desejada seja atingida. A terapia sistêmica com esteróides pode ser necessária e geralmente útil em pacientes que desenvolvem febre e erupção cutânea várias vezes.
No caso de febre do medicamento em pacientes com artrite reumatóide, a penicilamina deve ser descontinuada e outra alternativa terapêutica tentada, pois a experiência mostrou que a reação da febre ocorre novamente em uma porcentagem muito alta de pacientes após o tratamento posterior da penicilamina.
Membranas cutâneas e mucosas devem ser observadas em reações alérgicas. Erupções cutâneas precoces e tardias ocorreram. A erupção cutânea anterior ocorre nos primeiros meses de tratamento e é mais comum. Geralmente é uma erupção cutânea comichão generalizada, eritematosa, maculopapular ou morbiliforme e é semelhante à erupção alérgica observada em outros medicamentos. A erupção cutânea anterior geralmente desaparece poucos dias após a interrupção da penicilamina e raramente reaparece quando o medicamento é reiniciado em uma dose mais baixa. O prurido e a erupção cutânea precoce geralmente podem ser controlados pela administração concomitante de anti-histamínicos. Uma erupção cutânea posterior pode ser menos comum, geralmente após seis meses ou mais de tratamento, e requer a descontinuação da penicilamina. Geralmente está localizado no tronco, é acompanhado por coceira intensa e geralmente não responde à terapia tópica com corticosteróides. Erupções cutâneas tardias podem levar semanas para desaparecer após a descontinuação da penicilamina e geralmente se repetem quando o medicamento é reiniciado.
A ocorrência de um surto de medicamento acompanhado de febre, artralgia, linfadenopatia ou outras manifestações alérgicas geralmente requer uma descontinuação da penicilamina.
Certos pacientes desenvolvem um teste positivo de anticorpo antinuclear (ANA), e alguns deles podem ter uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso semelhante ao lúpus induzido por medicamentos associado a outros medicamentos. A síndrome do lúpus eritematoso não está associada à hipocomplementemia e pode estar presente sem nefropatia. O desenvolvimento de um teste ANA positivo não requer a descontinuação do medicamento, mas o médico deve estar ciente da possibilidade de que uma síndrome do tipo lúpus eritematoso possa se desenvolver no futuro.
Alguns pacientes podem desenvolver ulceração oral, que em alguns casos apresenta estomatite aftosa. A estomatite geralmente se repete em um nível aleatório, mas geralmente é resolvida em uma dose mais baixa. Embora raros, também foram relatadas queilose, glossite e gengivostomatite. Essas lesões orais geralmente dependem da dose e podem impedir um aumento adicional na dose de penicilamina ou podem exigir a descontinuação do medicamento.
Hipogeusia (um embotamento ou redução na percepção do paladar) ocorreu em alguns pacientes. Isso pode levar de dois a três meses ou mais e se transformar em uma completa perda de sabor; no entanto, geralmente é limitado apesar do tratamento continuado com penicilamina. Esse distúrbio do paladar é raro em pacientes com doença de Wilson.
A penicilamina não deve ser usada em pacientes que recebem terapia com ouro, malária ou medicamentos citotóxicos, oxifenbutazona ou fenilbutazona ao mesmo tempo, pois esses medicamentos também estão associados a efeitos colaterais hematológicos e renais igualmente graves.
Pacientes que interromperam a terapia com sal de ouro devido a uma reação tóxica grave podem estar em maior risco de efeitos colaterais graves com penicilamina, mas não são necessariamente do mesmo tipo.
Pacientes alérgicos à penicilina podem teoricamente ter sensibilidade cruzada à penicilamina. A possibilidade de reações por contaminação da penicilamina por traços de penicilina foi eliminada porque a penicilamina é produzida sinteticamente e não como um produto de decomposição da penicilina.
Pacientes com doença de Wilson ou cistinúria devem receber 25 mg de piridoxina por dia durante o tratamento, porque a penicilamina aumenta a necessidade dessa vitamina. Os pacientes também podem se beneficiar de uma preparação multivitamínica, embora não haja evidências de que a falta de vitamina além da piridoxina esteja associada à penicilamina. Na doença de Wilson, as preparações multivitamínicas devem estar livres de cobre.
Artrite reumatóide Pacientes cuja dieta é prejudicada também devem receber um suplemento diário à piridoxina. Suplementos minerais não devem ser administrados, pois você pode bloquear a reação à penicilamina.
A deficiência de ferro pode se desenvolver particularmente em pacientes pediátricos e em mulheres menstruadas. Na doença de Wilson, isso pode ser devido aos efeitos da dieta hipocalíptica, que também é provável que seja um braço de ferro, e penicilamina nos efeitos da perda ou crescimento sanguíneo. Com a cistinúria, uma dieta baixa em metionina pode contribuir para a deficiência de ferro, porque é necessariamente baixa em proteínas. Se necessário, o ferro pode ser administrado em cursos curtos, mas deve haver um período de duas horas entre a penicilamina e a administração de ferro, pois o ferro administrado por via oral demonstrou reduzir os efeitos da penicilamina.
A penicilamina causa um aumento na quantidade de colágeno solúvel. No rato, isso leva a uma inibição da cicatrização normal e também a uma diminuição na resistência à tração da pele intacta. Nos seres humanos, essa pode ser a causa do aumento do cheiro da pele, que está particularmente sob pressão ou trauma, como ombros, cotovelos, joelhos, dedos dos pés e nádegas. Extravasações de sangue podem ocorrer e podem ocorrer como áreas roxas, com sangramento externo quando a pele está quebrada ou como vesículas que contêm sangue escuro. Nenhum dos dois tipos é progressivo. Não há conexão óbvia com o sangramento em outras partes do corpo e nenhum defeito de coagulação associado foi encontrado. A terapia com penicilamina pode ser continuada com essas lesões. Você não pode retornar se a dose for reduzida. Outros efeitos relatados que provavelmente serão devidos aos efeitos da penicilamina no colágeno incluem rugas excessivas na pele e o desenvolvimento de pequenas pápulas brancas na punção venosa e nos locais cirúrgicos.
Os efeitos da penicilamina no colágeno e elastina tornam aconselhável considerar a redução da dose para 250 mg / dia ao considerar a cirurgia. A restauração da terapia completa deve ser adiada até que a cicatrização da ferida esteja completa.
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade em animais a longo prazo não foram realizados com penicilamina. Foi relatado que cinco em cada dez camundongos híbridos do BCN propensos a autoimunes desenvolvem leucemia linfocítica 5 dias por semana após 6 meses de tratamento intraperitoneal na dose de 400 mg / kg de penicilamina.
A penicilamina é mutagênica no teste de ames diretamente contra a cepa de S. typhimurium TA92; a mutagenicidade é aumentada pela fração renal subcelular pós-mitocondrial 9. A penicilamina não induz mutações genéticas nas células V79 do hamster chinês.
A penicilamina induz a troca cromática irmã e as aberrações cromossômicas em células de mamíferos cultivadas. Não há estudos sobre os efeitos da penicilamina na fertilidade.
Gravidez
Categoria de gravidez D
(Vejo AVISO, Gravidez)
Mães que amamentam
Por favor consulte CONTRA-INDICAÇÕES.
Uso pediátrico
A eficácia da penicilamina Kent na artrite reumatóide juvenil não foi estabelecida.
Aplicação geriátrica
Os estudos clínicos sobre terapia com penicilamina são limitados em indivíduos com 65 anos ou mais; Eles não incluíram um número suficiente de idosos com 65 anos ou mais para determinar adequadamente se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. A revisão dos estudos clínicos relatados com penicilamina em idosos indica um risco maior do que em pacientes mais jovens por distúrbios de erupção cutânea e paladar. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, começando na extremidade inferior do intervalo de doses, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e doenças concomitantes ou outros medicamentos.
Sabe-se que este medicamento é excretado essencialmente através do rim e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se ter cautela ao selecionar a dose e recomenda-se um monitoramento cuidadoso da função renal.
REFERÊNCIAS
Scheinberg, I. H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dez. 18, 1975. 8838-00
A penicilamina é um medicamento com alta incidência de reações adversas, algumas das quais são potencialmente fatais. Portanto, é imperativo que os pacientes que recebem terapia com penicilamina permaneçam sob rigorosa supervisão médica por toda a duração do parto do medicamento (ver AVISO e PRECAUÇÕES).
A incidência relatada (%) dos efeitos colaterais mais comuns em pacientes com artrite reumatóide é determinada usando 17 estudos clínicos representativos na literatura (1270 pacientes).
Alérgico
Comichão generalizada, erupções cutâneas precoces e tardias (5%), pênfigo (ver AVISO) e suplementos medicamentosos que podem estar associados a febre, artralgia ou linfadenopatia (ver AVISO e PRECAUÇÕES). Alguns pacientes podem ter uma síndrome do tipo lúpus eritematoso semelhante à do lúpus, semelhante ao lúpus induzido por drogas produzido por outros agentes farmacológicos (ver PRECAUÇÕES).
Ocorreram urticária e dermatite esfoliativa.
Foi relatada tireoidite; Foi relatada hipoglicemia associada a anticorpos anti-insulina. Essas reações são extremamente raras.
Alguns pacientes podem desenvolver poliartralgia migratória, geralmente com sinovite objetiva (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO).
Trato digestivo
Anorexia, dor epigástica, náusea, vômito ou diarréia ocasional podem ocorrer (17%).
Ocorreram casos isolados de úlceras estomacais reativadas, assim como disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática e pancreatite. Colestase intra-hepática e hepatite tóxica foram relatadas raramente. Houve alguns relatos de aumento da fosfatase alcalina no soro, desidrogenase do leite e testes positivos de floculação de cefalina e testes de opacidade do timol.
Alguns pacientes podem relatar embotamento, diminuição ou perda total da percepção do paladar (12%). ou pode desenvolver ulceração oral. Embora raros, foram relatadas queilose, glossite e gengivostomatite (ver PRECAUÇÕES).
Os efeitos colaterais gastrointestinais são geralmente reversíveis após o final da terapia.
Hematológico
A penicilamina pode causar depressão da medula óssea (ver AVISO). Leucopenia (2%) e trombocitopenia (4%) ocorreram. Foram relatadas mortes como resultado de trombocitopenia, agranulocitose, anemia aplástica e anemia sideroblástica.
Púrpura trombocitopênica trombótica, anemia hemolítica, celaplasia vermelha, monocitose, leucocitose, eosinofilia e trombocitose também foram relatadas.
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Pacientes com terapia com penicilamina podem desenvolver proteinúria (6%) e / ou hematúria, o que em alguns casos pode levar ao desenvolvimento da síndrome nefrótica como resultado da glomerulopatia por membrana do complexo imunológico (ver Advertências). Falha nos rins foi relatada.
sistema nervoso central
Foram relatados zumbido, neurite óptica e neuropatias sensoriais e motoras periféricas (incluindo poliradiculoneuropatia, síndrome de D.H. Guillain-Barr). A fraqueza muscular pode ou não ocorrer em neuropatias periféricas. Distúrbios visuais e mentais; transtornos mentais; e inquietação e ansiedade foram relatadas.
Neuromuscular
Miastenia gravis (ver AVISO); Distonia.
De outros
Efeitos colaterais que raramente foram relatados são tromboflebite; hiperpirexia (ver PRECAUÇÕES); queda de cabelo ou alopecia; líquen plano; polimiosite; dermatomiosite; hiperplasia mamária; elastose perfuranos serpiginosa; necrólise epidérmica tóxica; anetoderma (maculaatrofia cutânea); e síndrome de Goodpasture, glomerulonefrite grave e finalmente fatal associada AVISO). Vasculite, incluindo vasculite renal fatal, também foi relatada. Alveolite alérgica, bronquiolite obliterativa, pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatadas em pacientes com artrite reumatóide grave, alguns dos quais receberam penicilamina. Asma brônquica também foi relatada.
Foram relatados aumento da ninharia da pele, rugas excessivas da pele e desenvolvimento de pequenas pápulas brancas na punção venosa e nos locais cirúrgicos (ver PRECAUÇÕES); síndrome das unhas amarelas.
O efeito quelante da droga pode levar ao aumento da excreção de outros metais pesados, como zinco, mercúrio e chumbo.
Houve relatos de que a penicilamina associada à leucemia. No entanto, as circunstâncias contidas nesses relatórios são tais que nenhuma relação de causa e efeito com o medicamento foi estabelecida.
nenhuma informação fornecida.
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