Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 06.04.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada e PROTONIX Os comprimidos de liberação retardada são indicados para:
Tratamento a curto prazo da esofagite erosiva associada à doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)
PROTONIX é indicado em adultos e pacientes pediátricos com cinco anos de idade ou mais para o tratamento a curto prazo (até 8 semanas) na cicatrização e alívio sintomático da esofagite erosiva (EE). Para os pacientes adultos que não se curaram após 8 semanas de tratamento, um curso adicional de 8 semanas de PROTONIX pode ser considerado. A segurança do tratamento além de 8 semanas em pacientes pediátricos não foi estabelecida.
Manutenção da cura da esofagite erosiva
PROTONIX é indicado para manutenção da cura de EE e redução nas taxas de recidiva dos sintomas diurnos e noturnos de azia em pacientes adultos com DRGE. Estudos controlados não se estenderam além de 12 meses.
Condições hipersecretórias patológicas, incluindo a síndrome de Zollinger-Ellison
PROTONIX é indicado para o tratamento a longo prazo de condições hipersecretárias patológicas, incluindo a síndrome de Zollinger-Ellison.
Horário de dosagem recomendado
O PROTONIX é fornecido como grânulos de liberação retardada em embalagens para preparação de suspensões orais ou como comprimidos de liberação retardada. As dosagens recomendadas estão descritas na Tabela 1.
Tabela 1: Cronograma de dosagem recomendado para PROTONIX
Indicação | Frequência de dose |
Tratamento a curto prazo da esofagite erosiva associada à DRGE | |
Adultos | 40 mg uma vez ao dia por até 8 semanas * |
Crianças (5 anos ou mais) | |
≥ 15 kg a <40 kg | 20 mg uma vez ao dia por até 8 semanas |
≥ 40 kg | 40 mg |
Manutenção da cicatrização da esofagite erosiva | |
Adultos | 40 mg uma vez ao dia *** |
Condições hipersecretórias patológicas, incluindo a síndrome de Zollinger-Ellison | |
Adultos | 40 mg duas vezes ao dia ** |
* Para pacientes adultos que não se curaram após 8 semanas de tratamento, um curso adicional de 8 semanas de PROTONIX pode ser considerado. ** Os regimes de dosagem devem ser ajustados às necessidades individuais dos pacientes e devem continuar pelo tempo indicado clinicamente. Doses de até 240 mg por dia foram administradas. *** Os estudos controlados não se estenderam além de 12 meses |
Instruções de administração
As instruções para o método de administração de cada forma de dosagem são apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2: Instruções de administração
Formulação | Rota | Instruções * |
Comprimidos de liberação atrasados | Oral | Engolido inteiro, com ou sem alimentos |
Para suspensão oral de liberação atrasada | Oral | Administrado em 1 colher de chá de molho de maçã ou suco de maçã aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição |
Para suspensão oral de liberação atrasada | Tubo nasogástrico | Veja as instruções abaixo |
* Os pacientes devem ser advertidos de que os comprimidos de liberação retardada PROTONIX e o PROTONIX para suspensão oral de liberação retardada não devem ser divididos, mastigados ou esmagados. |
Comprimidos de liberação atrasada PROTONIX
Os comprimidos de liberação retardada PROTONIX devem ser engolidos inteiros, com ou sem alimentos no estômago. Se os pacientes não conseguirem engolir um comprimido de 40 mg, dois comprimidos de 20 mg podem ser tomados. A administração concomitante de antiácidos não afeta a absorção dos comprimidos de liberação retardada PROTONIX.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada, deve ser administrado apenas aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição por administração oral em suco de maçã ou molho de maçã ou tubo nasogástrico apenas em suco de maçã. Como o pH adequado é necessário para a estabilidade, não administre PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada em líquidos que não sejam suco de maçã ou alimentos que não sejam molho de maçã.
Não divida o pacote PROTONIX de 40 mg para suspensão oral de liberação atrasada para criar uma dose de 20 mg para pacientes pediátricos que não conseguem tomar a formulação do comprimido.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada - administração oral em molho de maçã
- Pacote aberto.
- Polvilhe grânulos em uma colher de chá de molho de maçã. NÃO USE OUTRAS ALIMENTOS OU ESMAGUE OU ESCOLHE AS AVÓ .
- Tome dentro de 10 minutos após a preparação.
- Tome goles de água para garantir que os grânulos sejam lavados no estômago. Repita os goles de água conforme necessário.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada - administração oral em suco de maçã
- Pacote aberto.
- Grânulos vazios em uma pequena xícara ou colher de chá contendo uma colher de chá de suco de maçã.
- Mexa por 5 segundos (os grânulos não se dissolvem) e engula imediatamente.
- Para garantir que toda a dose seja tomada, lave o recipiente uma ou duas vezes com suco de maçã para remover os grânulos restantes. Engula imediatamente.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação retardada - administração de tubos nasogástricos (NG) ou gastrostomia
Para pacientes que possuem um tubo nasogástrico ou tubo de gastrostomia, o PROTONIX para suspensão oral de liberação retardada pode ser administrado da seguinte maneira :
- Retire o êmbolo do cano de uma seringa de ponta de cateter de 2 onças (60 mL). Descarte o êmbolo.
- Conecte a ponta do cateter da seringa a um tubo francês (ou maior) de 16.
- Segure a seringa presa ao tubo o mais alto possível, enquanto fornece PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada para evitar qualquer dobra do tubo.
- Esvazie o conteúdo do pacote no barril da seringa.
- Adicione 10 mL (2 colheres de chá) de suco de maçã e bata suavemente e / ou agite o cano da seringa para ajudar a enxaguar a seringa e o tubo. Repita pelo menos mais duas vezes usando a mesma quantidade de suco de maçã (10 mL ou 2 colheres de chá) a cada vez. Nenhum grânulo deve permanecer na seringa.
- PROTONIX is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any component of the formulation or any substituted benzimidazole. Hypersensitivity reactions may include anaphylaxis, anaphylactic shock, angioedema, bronchospasm, acute interstitial nephritis, and urticaria.
- Proton pump inhibitors (PPIs), including PROTONIX, are contraindicated in patients receiving rilpivirine-containing products.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Presença de malignidade gástrica
Nos adultos, a resposta sintomática à terapia com PROTONIX não impede a presença de malignidade gástrica. Considere testes adicionais de acompanhamento e diagnóstico em pacientes adultos com resposta abaixo do ideal ou recidiva sintomática precoce após concluir o tratamento com um PPI. Em pacientes mais velhos, considere também uma endoscopia.
Nefrite intersticial aguda
Nefrite intersticial aguda foi observada em pacientes em uso de IBP, incluindo PROTONIX. Nefrite intersticial aguda pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com IPC e é geralmente atribuída a uma reação de hipersensibilidade idiopática. Interrompa PROTONIX se houver nefrite intersticial aguda.
Diarréia associada a Difficile de Clostridium
Estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com PPI como PROTONIX pode estar associada a um risco aumentado de Clostridium difficile diarréia associada, especialmente em pacientes hospitalizados. Esse diagnóstico deve ser considerado para diarréia que não melhora.
Os pacientes devem usar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia com IPI apropriada à condição em tratamento.
Fratura óssea
Vários estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com PPI pode estar associada a um risco aumentado de fraturas relacionadas à osteoporose do quadril, punho ou coluna vertebral. O risco de fratura aumentou em pacientes que receberam altas doses, definidas como doses diárias múltiplas e terapia com IPC a longo prazo (um ano ou mais). Os pacientes devem usar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia com IPI apropriada à condição em tratamento. Pacientes em risco de fraturas relacionadas à osteoporose devem ser gerenciados de acordo com as diretrizes de tratamento estabelecidas.
Lúpus Eritematoso cutâneo e sistêmico
Foram notificados lúpus eritematoso cutâneo (CLE) e lúpus eritematoso sistêmico (LES) em pacientes em uso de IBP, incluindo pantoprazol sódico. Esses eventos ocorreram como um novo início e uma exacerbação da doença autoimune existente. A maioria dos casos eritematosos de lúpus induzidos por PPI foi LI .
A forma mais comum de LC relatada em pacientes tratados com IBP foi o LC subagudo (LES) e ocorreu dentro de semanas a anos após terapia medicamentosa contínua em pacientes que variam de bebês a idosos. Geralmente, achados histológicos foram observados sem o envolvimento de órgãos.
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é menos comumente relatado que o LC em pacientes que recebem IBP. O LES associado ao PPI é geralmente mais suave que o LES não induzido por medicamentos. O aparecimento de LES geralmente ocorre dentro de dias a anos após o início do tratamento, principalmente em pacientes que variam de adultos jovens a idosos. A maioria dos pacientes apresentou erupção cutânea; no entanto, artralgia e citopenia também foram relatadas.
Evite a administração de PPIs por mais tempo do que o indicado clinicamente. Se forem observados sinais ou sintomas consistentes com CLE ou SLE em pacientes recebendo PROTONIX, interrompa o medicamento e encaminhe o paciente ao especialista apropriado para avaliação. A maioria dos pacientes melhora com a descontinuação do IPC sozinho em 4 a 12 semanas. Teste sorológico (por exemplo,. ANA) pode ser positivo e resultados elevados de testes sorológicos podem levar mais tempo para serem resolvidos do que manifestações clínicas.
Deficiência de cianocobalamina (vitamina B-12)
Geralmente, o tratamento diário com qualquer medicamento que supra ácido por um longo período de tempo (por exemplo,., mais de 3 anos) pode levar à má absorção de cianocobalamina (vitamina B-12) causada por hipo ou acloridria. Relatos raros de deficiência de cianocobalamina que ocorrem com terapia que suprime ácidos foram relatados na literatura. Esse diagnóstico deve ser considerado se forem observados sintomas clínicos consistentes com a deficiência de cianocobalamina.
Hipomagnesemia
Hipomagnesemia, sintomática e assintomática, foi relatada raramente em pacientes tratados com IBP por pelo menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia. Eventos adversos graves incluem tetania, arritmias e convulsões. Na maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia exigiu a substituição do magnésio e a descontinuação do IPP .
Para pacientes que se espera que estejam em tratamento prolongado ou que tomam IBP com medicamentos como digoxina ou medicamentos que podem causar hipomagnesemia (por exemplo,.diuréticos), os profissionais de saúde podem considerar o monitoramento dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com PPI e periodicamente.
Tumorigenicidade
Devido à natureza crônica da DRGE, pode haver um potencial para administração prolongada de PROTONIX. Em estudos com roedores de longo prazo, o pantoprazol foi cancerígeno e causou tipos raros de tumores gastrointestinais. A relevância desses achados para o desenvolvimento de tumores em humanos é desconhecida.
Interferência na tela da urina para THC
Houve relatos de testes de triagem de urina falso positivo para tetra-hidrocanabinol (THC) em pacientes recebendo IBP, incluindo PROTONIX .
Uso concomitante de PROTONIX com metotrexato
A literatura sugere que o uso concomitante de IBP com metotrexato (principalmente em altas doses; veja informações sobre prescrição de metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e / ou seu metabólito, possivelmente levando a toxicidades por metotrexato. Na administração de altas doses de metotrexato, uma retirada temporária do PPI pode ser considerada em alguns pacientes .
Informações de aconselhamento do paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos).
Reações adversas
- Reações de hipersensibilidade
- Nefrite intersticial aguda
- Clostridium difficileDiarréia associada
- Fratura óssea
- Lúpus eritematoso cutâneo e sistêmico
- Deficiência de cianocobalamina (vitamina B-12)
- Hipomagnesemia
Interações medicamentosas
Instrua os pacientes a informar seus profissionais de saúde sobre quaisquer outros medicamentos que estão tomando atualmente, incluindo produtos contendo rilpivirina, metotrexato em altas doses e medicamentos vendidos sem receita.
Gravidez
Informe as pacientes do sexo feminino sobre o potencial reprodutivo de que o PROTONIX pode causar danos fetais e informar o médico sobre uma gravidez conhecida ou suspeita.
Administração
- Os pacientes que prestam cuidados com o PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada e os comprimidos de liberação retardada PROTONIX não devem ser divididos, esmagados ou mastigados.
- O pacote de suspensão oral PROTONIX é uma dose fixa e não pode ser dividido para fazer uma dose menor.
- Diga aos pacientes que os comprimidos de liberação retardada PROTONIX devem ser engolidos inteiros, com ou sem alimentos no estômago.
- Informe os pacientes que a administração concomitante de antiácidos não afeta a absorção dos comprimidos de liberação atrasada PROTONIX.
- Aconselhe os pacientes a tomar PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição.
- Informe os pacientes que o PROTONIX para suspensão oral de liberação retardada deve ser administrado apenas em suco de maçã ou molho de maçã, não em água, outros líquidos ou alimentos.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos Sprague-Dawley foram tratados por via oral com doses de pantoprazol de 0,5 a 200 mg / kg / dia, cerca de 0,1 a 40 vezes a exposição na área da superfície corporal de uma pessoa de 50 kg dosada com 40 mg / dia. No fundo gástrico, o tratamento a 0,5 a 200 mg / kg / dia produziu hiperplasia celular semelhante à enterocromafina (ECL) e tumores benignos e malignos de células neuroendócrinas de maneira relacionada à dose. No forestomach, o tratamento com 50 e 200 mg / kg / dia (cerca de 10 e 40 vezes a dose humana recomendada na área da superfície corporal) produziu papilomas de células escamosas benignas e carcinomas de células escamosas malignas. Tumores gastrointestinais raros associados ao tratamento com pantoprazol incluíram um adenocarcinoma do duodeno com 50 mg / kg / dia e pólipos benignos e adenocarcinomas do fundo gástrico com 200 mg / kg / dia. No fígado, o tratamento entre 0,5 e 200 mg / kg / dia produziu aumentos relacionados à dose nas incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares. Na glândula tireóide, o tratamento com 200 mg / kg / dia produziu incidências aumentadas de adenomas e carcinomas de células foliculares para ratos machos e fêmeas.
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos Fischer 344 foram tratados por via oral com doses de 5 a 50 mg / kg / dia de pantoprazol, aproximadamente 1 a 10 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal. No fundo gástrico, o tratamento com 5 a 50 mg / kg / dia produziu hiperplasia celular tipo enterocromafina (ECL) e tumores benignos e malignos de células neuroendócrinas. A seleção de doses para este estudo pode não ter sido adequada para avaliar de maneira abrangente o potencial carcinogênico do pantoprazol.
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os camundongos B6C3F1 foram tratados por via oral com doses de 5 a 150 mg / kg / dia de pantoprazol, 0,5 a 15 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal. No fígado, o tratamento com 150 mg / kg / dia produziu incidências aumentadas de adenomas e carcinomas hepatocelulares em camundongas fêmeas. O tratamento com 5 a 150 mg / kg / dia também produziu hiperplasia de células ECL gástricas-fundicais.
Um estudo de carcinogenicidade de camundongo transgênico p53 +/- de 26 semanas não foi positivo.
O pantoprazol foi positivo no in vitro ensaios de aberração cromossômica de linfócitos humanos, em um dos dois testes de micronúcleos de camundongos para efeitos clastogênicos e no in vitro Ensaio de mutação direta de células ovarianas de hamster chinês / HGPRT para efeitos mutagênicos. Resultados ambíguos foram observados no in vivo ensaio de ligação covalente ao DNA do fígado de rato. O pantoprazol foi negativo no in vitro Ensaio de mutação Ames, o in vitro ensaio de síntese de DNA não programado (UDS) com hepatócitos de rato, o in vitro Ensaio de mutação genética de células para frente de mamíferos AS52 / GPT, o in vitro teste de mutação da timidina quinase com linfoma de camundongo células L5178Y e o in vivo ensaio de aberração cromossômica em células da medula óssea de rato.
Não houve efeitos na fertilidade ou no desempenho reprodutivo quando o pantoprazol foi administrado em doses orais de até 500 mg / kg / dia em ratos machos (98 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e 450 mg / kg / dia em ratos fêmeas (88 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal).
Use em populações específicas
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez C
Estudos de reprodução foram realizados em ratos com doses orais de pantoprazol até 450 mg / kg / dia (cerca de 88 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e em coelhos em doses orais até 40 mg / kg / dia (cerca de 16 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) com administração de pantoprazol sódico durante a organogênese em animais prenhes. Os estudos não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao pantoprazol.
Um estudo de toxicidade pré e pós-natal em desenvolvimento em ratos com parâmetros adicionais para avaliar o efeito no desenvolvimento ósseo foi realizado com pantoprazol sódico. Doses orais de pantoprazol de 5, 15 e 30 mg / kg / dia (aproximadamente 1, 3 e 6 vezes a dose humana de 40 mg / dia na área da superfície corporal) foram administradas a mulheres grávidas desde o dia da gestação (GD) 6 até o dia da lactação (LD). No dia pós-natal (PND 4) até o PND 21, os filhotes receberam doses orais a 5, 15 e 30 mg / kg / dia (aproximadamente 1, 2,3 e 3,2 vezes a exposição (AUC) em humanos na dose de 40 mg). Não houve achados relacionados a drogas em animais maternos. Durante a fase de dosagem pré-desmame (PND 4 a 21) dos filhotes, houve aumento da mortalidade e / ou moribundidade e diminuição do peso corporal e ganho de peso corporal em 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos que receberam a dose de 40 mg) e. No PND 21, foram observadas alterações médias diminuídas no comprimento e peso do fêmur e alterações na massa e geometria óssea do fêmur na prole a 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos na dose de 40 mg) e doses mais altas. Os achados do fêmur incluíram menor área total, conteúdo e densidade mineral óssea, circunferência perióstea e endosteal e momento transversal de inércia. Não houve alterações microscópicas no fêmur distal, na tíbia proximal ou nas articulações do joelho. Alterações nos parâmetros ósseos foram parcialmente reversíveis após um período de recuperação, com achados no PND 70 limitados à densidade mineral óssea cortical / subcortical da metáfise do fêmur inferior em filhotes fêmeas a 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos na dose de 4 h0 mg).
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial de dano fetal. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
O pantoprazol e seus metabólitos são excretados no leite de ratos. A excreção de pantoprazol no leite humano foi detectada em um estudo de uma mãe solteira após uma dose oral única de 40 mg de pantoprazol sódico. A relevância clínica desse achado não é conhecida. Muitos medicamentos expressos no leite humano têm potencial para reações adversas graves em lactentes. Com base no potencial de tumorigenicidade demonstrado para o pantoprazol sódico em estudos de carcinogenicidade em roedores, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração o benefício do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do PROTONIX no tratamento a curto prazo (até oito semanas) da esofagite erosiva (EE) associada à DRGE foram estabelecidas em pacientes pediátricos de 1 ano a 16 anos de idade. A eficácia da EE não foi demonstrada em pacientes com menos de 1 ano de idade. Além disso, para pacientes com menos de 5 anos de idade, não há força de dosagem apropriada em uma formulação apropriada para a idade disponível. Portanto, PROTONIX é indicado para o tratamento a curto prazo de EE associado à DRGE em pacientes com 5 anos ou mais. A segurança e eficácia do PROTONIX para usos pediátricos que não sejam EE não foram estabelecidas.
1 ano a 16 anos de idade
Uso de PROTONIX em pacientes pediátricos de 1 ano a 16 anos de idade para tratamento a curto prazo (até oito semanas) de EE associado à DRGE é suportado por: a) extrapolação dos resultados de estudos adequados e bem controlados que apoiaram a aprovação do PROTONIX para o tratamento de EE associado à DRGE em adultos, e b) segurança, eficácia, e estudos farmacocinéticos realizados em pacientes pediátricos.
A segurança do PROTONIX no tratamento de EE associado à DRGE em pacientes pediátricos de 1 a 16 anos de idade foi avaliada em três multicêntricos, randomizado, duplo-cego, estudos de tratamento paralelo, envolvendo 249 pacientes pediátricos, incluindo 8 com EE (4 pacientes com idades entre 1 ano e 5 anos e 4 pacientes entre 5 e 11 anos). As crianças com idades entre 1 ano e 5 anos com EE diagnosticada endoscopicamente (definida como um escore endoscópico de Hetzel-Dent ≥ 2) foram tratadas uma vez ao dia por 8 semanas com um dos dois níveis de dose de PROTONIX (aproximando 0,6 mg / kg ou 1,2 mg / kg). Todos os 4 desses pacientes com EE foram curados (pontuação de Hetzel-Dent de 0 ou 1) em 8 semanas. Como a EE é incomum na população pediátrica, pacientes predominantemente pediátricos com DRGE endoscopicamente comprovada ou sintomática também foram incluídos nesses estudos.
Os pacientes foram tratados com uma variedade de doses de PROTONIX uma vez ao dia por 8 semanas. Para descobertas de segurança, consulte REAÇÕES ADVERSAS Como esses ensaios pediátricos não tiveram placebo, comparador ativo ou evidência de resposta à dose, os ensaios foram inclusivos em relação ao benefício clínico do PROTONIX para DRGE sintomática na população pediátrica. A eficácia do PROTONIX no tratamento da DRGE sintomática em pacientes pediátricos não foi estabelecida.
Embora os dados dos ensaios clínicos apóiem o uso de PROTONIX no tratamento a curto prazo de EE associado à DRGE em pacientes pediátricos de 1 ano a 5 anos, não há formulação de dosagem disponível comercialmente apropriada para pacientes com menos de 5 anos de idade.
Numa análise farmacocinética populacional, os valores de depuração em crianças de 1 a 5 anos com DRGE endoscopicamente comprovada tinham um valor médio de 2,4 L / h. Após uma dose equivalente a 1,2 mg / kg (15 mg para. 12,5 kg e 20 mg para> 12,5 a <25 kg), as concentrações plasmáticas de pantoprazol foram altamente variáveis e o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática foi de 3 a 6 horas. A AUC estimada para pacientes de 1 a 5 anos foi 37% maior que para adultos que receberam um único comprimido de 40 mg, com um valor médio geométrico da AUC de 6,8 μg • h / mL .
Neonates com menos de um ano de idade
O PROTONIX não foi considerado eficaz em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e com retirada de tratamento de 129 pacientes pediátricos de 1 a 11 meses de idade. Os pacientes foram inscritos se tivessem DRGE sintomática com base no histórico médico e não tivessem respondido a intervenções não farmacológicas para DRGE por duas semanas. Os pacientes receberam PROTONIX diariamente por quatro semanas em uma fase aberta, depois os pacientes foram randomizados em proporção igual para receber tratamento PROTONIX ou placebo nas quatro semanas subsequentes de maneira duplo-cega. A eficácia foi avaliada observando o tempo da randomização para estudar a descontinuação devido ao agravamento dos sintomas durante a fase de quatro semanas de tratamento e retirada. Não houve diferença estatisticamente significativa entre PROTONIX e placebo na taxa de descontinuação.
Neste estudo, as reações adversas que foram relatadas com mais frequência (diferença ≥ 4%) na população tratada em comparação com a população placebo foram CK elevado, otite média, rinite e laringite.
Em uma análise farmacocinética da população, a exposição sistêmica foi maior em pacientes com menos de 1 ano de idade com DRGE em comparação com adultos que receberam uma dose única de 40 mg (A AUC média geométrica foi 103% maior em bebês prematuros e neonatos que receberam dose única de 2,5 mg de PROTONIX, e 23% maior em bebês de 1 a 11 meses de idade que recebem uma dose única de aproximadamente 1,2 mg / kg). Nesses pacientes, a depuração aparente (CL / F) aumentou com a idade (depuração média: 0,6 L / h, faixa: 0,03 a 3,2 L / h).
Essas doses resultaram em efeitos farmacodinâmicos no pH gástrico, mas não esofágico. Após uma dose diária de 2,5 mg de PROTONIX em lactentes prematuros e neonatos, houve um aumento no pH gástrico médio (de 4,3 na linha de base para 5,2 no estado estacionário) e na média% do tempo em que o pH gástrico foi> 4 (de 60% na linha de base a 80% no estado estacionário). Após uma dose diária de aproximadamente 1,2 mg / kg de PROTONIX em lactentes de 1 a 11 meses de idade, houve um aumento no pH gástrico médio (de 3,1 na linha de base para 4,2 no estado estacionário) e na média% do tempo em que o pH gástrico foi> 4 (de 32% na linha de base a 60% no estado estacionário). No entanto, não foram observadas alterações significativas no pH intraesofágico médio ou% no tempo em que o pH esofágico foi <4 em qualquer faixa etária.
Como o PROTONIX não demonstrou ser eficaz no estudo randomizado, controlado por placebo, nessa faixa etária, o uso de PROTONIX no tratamento de DRGE sintomática em bebês com menos de 1 ano de idade não é indicado.
Dados de toxicidade animal
Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, os filhotes receberam doses orais de pantoprazol a 5, 15, e 30 mg / kg / dia (aproximadamente 1, 2.3, e 3,2 vezes a exposição (AUC) em crianças de 6 a 11 anos na dose de 40 mg) no dia pós-natal (PND 4) através do PND 21, além da exposição à lactação através do leite. No PND 21, foram observadas alterações médias diminuídas no comprimento e peso do fêmur e alterações na massa e geometria óssea do fêmur na prole a 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em crianças de 6 a 11 anos na dose de 40 mg) e doses mais altas. Alterações nos parâmetros ósseos foram parcialmente reversíveis após um período de recuperação.
Em animais neonatais / juvenis (ratos e cães), as toxicidades foram semelhantes às observadas em animais adultos, incluindo alterações gástricas, diminuição da massa de glóbulos vermelhos, aumento de lipídios, indução enzimática e hipertrofia hepatocelular. Foi observada uma incidência aumentada de células-chefe eosinofílicas em ratos adultos e neonatais / juvenis e atrofia de células-chefe em ratos adultos e em cães neonatais / juvenis na mucosa funda do estômago em estudos de doses repetidas. A recuperação total a parcial desses efeitos foi observada em animais de ambas as faixas etárias após um período de recuperação.
Uso geriátrico
Em ensaios clínicos de curto prazo nos EUA, as taxas de cicatrização da esofagite erosiva nos 107 pacientes idosos (≥ 65 anos) tratados com PROTONIX foram semelhantes às encontradas em pacientes com menos de 65 anos. As taxas de incidência de reações adversas e anormalidades laboratoriais em pacientes com 65 anos ou mais foram semelhantes às associadas a pacientes com menos de 65 anos de idade.
The following serious adverse reactions are described below and elsewhere in labeling:
- Acute Interstitial Nephritis
- Clostridium difficile-Associated Diarrhea
- Bone Fracture
- Cutaneous and Systemic Lupus Erythematosus
- Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Deficiency
- Hypomagnesemia
Clinical Trials Experience
The adverse reaction profiles for PROTONIX (pantoprazole sodium) For Delayed-Release Oral Suspension and PROTONIX (pantoprazole sodium) Delayed-Release Tablets are similar.
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.
Adults
Safety in nine randomized comparative US clinical trials in patients with GERD included 1,473 patients on oral PROTONIX (20 mg or 40 mg), 299 patients on an H2-receptor antagonist, 46 patients on another PPI, and 82 patients on placebo. The most frequently occurring adverse reactions are listed in Table 3.
Table 3: Adverse Reactions Reported in Clinical Trials of Adult Patients with GERD at a Frequency of > 2%
PROTONIX (n=1473) % | Comparators (n=345) % | Placebo (n=82) % | |
Headache | 12.2 | 12.8 | 8.5 |
Diarrhea | 8.8 | 9.6 | 4.9 |
Nausea | 7.0 | 5.2 | 9.8 |
Abdominal pain | 6.2 | 4.1 | 6.1 |
Vomiting | 4.3 | 3.5 | 2.4 |
Flatulence | 3.9 | 2.9 | 3.7 |
Dizziness | 3.0 | 2.9 | 1.2 |
Arthralgia | 2.8 | 1.4 | 1.2 |
Additional adverse reactions that were reported for PROTONIX in clinical trials with a frequency of ≤ 2% are listed below by body system:
Body as a Whole: allergic reaction, pyrexia, photosensitivity reaction, facial edema
Gastrointestinal: constipation, dry mouth, hepatitis
Hematologic: leukopenia, thrombocytopenia
Metabolic/Nutritional: elevated CK (creatine kinase), generalized edema, elevated triglycerides, liver enzymes elevated
Musculoskeletal: myalgia
Nervous: depression, vertigo
Skin and Appendages: urticaria, rash, pruritus
Special Senses: blurred vision
Pediatric Patients
Safety of PROTONIX in the treatment of Erosive Esophagitis (EE) associated with GERD was evaluated in pediatric patients ages 1 year through 16 years in three clinical trials. Safety trials involved pediatric patients with EE; however, as EE is uncommon in the pediatric population, 249 pediatric patients with endoscopically-proven or symptomatic GERD were also evaluated. All adult adverse reactions to PROTONIX are considered relevant to pediatric patients. In patients ages 1 year through 16 years, the most commonly reported (> 4%) adverse reactions include: URI, headache, fever, diarrhea, vomiting, rash, and abdominal pain.
For safety information in patients less than 1 year of age see Use In Specific Populations. Additional adverse reactions that were reported for PROTONIX in pediatric patients in clinical trials with a frequency of ≤ 4% are listed below by body system:
Body as a Whole: allergic reaction, facial edema
Gastrointestinal: constipation, flatulence, nausea
Metabolic/Nutritional: elevated triglycerides, elevated liver enzymes, elevated CK (creatine kinase)
Musculoskeletal: arthralgia, myalgia
Nervous: dizziness, vertigo
Skin and Appendages: urticaria
The following adverse reactions seen in adults in clinical trials were not reported in pediatric patients in clinical trials, but are considered relevant to pediatric patients: photosensitivity reaction, dry mouth, hepatitis, thrombocytopenia, generalized edema, depression, pruritus, leukopenia, and blurred vision.
Zollinger-Ellison Syndrome
In clinical studies of Zollinger-Ellison Syndrome, adverse reactions reported in 35 patients taking PROTONIX 80 mg/day to 240 mg/day for up to 2 years were similar to those reported in adult patients with GERD.
Postmarketing Experience
The following adverse reactions have been identified during postapproval use of PROTONIX. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
These adverse reactions are listed below by body system:
General Disorders and Administration Conditions: asthenia, fatigue, malaise
Hematologic: pancytopenia, agranulocytosis
Hepatobiliary Disorders: hepatocellular damage leading to jaundice and hepatic failure
Immune System Disorders: anaphylaxis (including anaphylactic shock), systemic lupus erythematosus
Infections and Infestations: Clostridium difficile associated diarrhea
Investigations: weight changes
Metabolism and Nutritional Disorders: hyponatremia, hypomagnesemia
Musculoskeletal Disorders: rhabdomyolysis, bone fracture
Nervous: ageusia, dysgeusia
Psychiatric Disorders: hallucination, confusion, insomnia, somnolence
Renal and Urinary Disorders: interstitial nephritis
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: severe dermatologic reactions (some fatal), including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis (TEN, some fatal), angioedema (Quincke’s edema) and cutaneous lupus erythematosus
Experience in patients taking very high doses of PROTONIX (greater than 240 mg) is limited. Spontaneous post-marketing reports of overdose are generally within the known safety profile of PROTONIX.
Pantoprazole is not removed by hemodialysis. In case of overdosage, treatment should be symptomatic and supportive.
Single oral doses of pantoprazole at 709 mg/kg, 798 mg/kg, and 887 mg/kg were lethal to mice, rats, and dogs, respectively. The symptoms of acute toxicity were hypoactivity, ataxia, hunched sitting, limb-splay, lateral position, segregation, absence of ear reflex, and tremor.
PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension, 40 mg has been shown to be comparable to PROTONIX Delayed-Release Tablets in suppressing pentagastrin-stimulated MAO in patients (n = 49) with GERD and a history of EE. In this multicenter, pharmacodynamic crossover study, a 40 mg oral dose of PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension administered in a teaspoonful of applesauce was compared with a 40 mg oral dose of PROTONIX Delayed- Release Tablets after administration of each formulation once daily for 7 days. Both medications were administered thirty minutes before breakfast. Pentagastrin-stimulated (MAO) was assessed from hour 23 to 24 at steady state.
Antisecretory Activity
Under maximal acid stimulatory conditions using pentagastrin, a dose-dependent decrease in gastric acid output occurs after a single dose of oral (20-80 mg) or a single dose of intravenous (20-120 mg) pantoprazole in healthy subjects. Pantoprazole given once daily results in increasing inhibition of gastric acid secretion. Following the initial oral dose of 40 mg pantoprazole, a 51% mean inhibition was achieved by 2.5 hours. With once-a-day dosing for 7 days, the mean inhibition was increased to 85%. Pantoprazole suppressed acid secretion in excess of 95% in half of the subjects. Acid secretion had returned to normal within a week after the last dose of pantoprazole; there was no evidence of rebound hypersecretion.
In a series of dose-response studies, pantoprazole, at oral doses ranging from 20 to 120 mg, caused dose-related increases in median basal gastric pH and in the percent of time gastric pH was > 3 and > 4. Treatment with 40 mg of pantoprazole produced significantly greater increases in gastric pH than the 20 mg dose. Doses higher than 40 mg (60, 80, 120 mg) did not result in further significant increases in median gastric pH. The effects of pantoprazole on median pH from one double-blind crossover study are shown in Table 5.
Table 5: Effect of Single Daily Doses of Oral Pantoprazole on Intragastric pH
Time | Median pH on day 7 | |||
Placebo | 20 mg | 40 mg | 80 mg | |
8 a.m. - 8 a.m. (24 hours) | 1.3 | 2.9* | 3.8*# | 3.9*# |
8 a.m. - 10 p.m. (Daytime) | 1.6 | 3.2* | 4.4*# | 4.8*# |
10 p.m. - 8 a.m. (Nighttime) | 1.2 | 2.1* | 3.0* | 2.6* |
* Significantly different from placebo # Significantly different from 20 mg |
Serum Gastrin Effects
Fasting serum gastrin levels were assessed in two double-blind studies of the acute healing of erosive esophagitis (EE) in which 682 patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) received 10, 20, or 40 mg of PROTONIX for up to 8 weeks. At 4 weeks of treatment there was an increase in mean gastrin levels of 7%, 35%, and 72% over pretreatment values in the 10, 20, and 40 mg treatment groups, respectively. A similar increase in serum gastrin levels was noted at the 8-week visit with mean increases of 3%, 26%, and 84% for the three pantoprazole dose groups. Median serum gastrin levels remained within normal limits during maintenance therapy with PROTONIX Delayed-Release Tablets.
In long-term international studies involving over 800 patients, a 2- to 3-fold mean increase from the pretreatment fasting serum gastrin level was observed in the initial months of treatment with pantoprazole at doses of 40 mg per day during GERD maintenance studies and 40 mg or higher per day in patients with refractory GERD. Fasting serum gastrin levels generally remained at approximately 2 to 3 times baseline for up to 4 years of periodic followup in clinical trials.
Following short-term treatment with PROTONIX, elevated gastrin levels return to normal by at least 3 months.
Enterochromaffin-Like (ECL) Cell Effects
In 39 patients treated with oral pantoprazole 40 mg to 240 mg daily (majority receiving 40 mg to 80 mg) for up to 5 years, there was a moderate increase in ECL-cell density, starting after the first year of use, which appeared to plateau after 4 years.
In a nonclinical study in Sprague-Dawley rats, lifetime exposure (24 months) to pantoprazole at doses of 0.5 to 200 mg/kg/day resulted in dose-related increases in gastric ECL cell proliferation and gastric neuroendocrine (NE)-cell tumors. Gastric NE-cell tumors in rats may result from chronic elevation of serum gastrin concentrations. The high density of ECL cells in the rat stomach makes this species highly susceptible to the proliferative effects of elevated gastrin concentrations produced by PPIs. However, there were no observed elevations in serum gastrin following the administration of pantoprazole at a dose of 0.5 mg/kg/day. In a separate study, a gastric NE-cell tumor without concomitant ECL-cell proliferative changes was observed in 1 female rat following 12 months of dosing with pantoprazole at 5 mg/kg/day and a 9 month off-dose recovery.
Endocrine Effects
In a clinical pharmacology study, PROTONIX 40 mg given once daily for 2 weeks had no effect on the levels of the following hormones: cortisol, testosterone, triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyroid-stimulating hormone, thyronine-binding protein, parathyroid hormone, insulin, glucagon, renin, aldosterone, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin and growth hormone.
In a 1-year study of GERD patients treated with PROTONIX 40 mg or 20 mg, there were no changes from baseline in overall levels of T3, T4, and TSH.
PROTONIX Delayed-Release Tablets are prepared as enteric-coated tablets so that absorption of pantoprazole begins only after the tablet leaves the stomach. Peak serum concentration (Cmax) and area under the serum concentration time curve (AUC) increase in a manner proportional to oral and intravenous doses from 10 mg to 80 mg. Pantoprazole does not accumulate, and its pharmacokinetics are unaltered with multiple daily dosing. Following oral or intravenous administration, the serum concentration of pantoprazole declines biexponentially, with a terminal elimination half-life of approximately one hour.
In extensive metabolizers with normal liver function receiving an oral dose of the entericcoated 40 mg pantoprazole tablet, the peak concentration (Cmax) is 2.5 μg/mL; the time to reach the peak concentration (tmax) is 2.5 h, and the mean total area under the plasma concentration versus time curve (AUC) is 4.8 μg•h/mL (range 1.4 to 13.3 μg•h/mL). Following intravenous administration of pantoprazole to extensive metabolizers, its total clearance is 7.6-14.0 L/h, and its apparent volume of distribution is 11.0-23.6 L.
A single oral dose of PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension, 40 mg, was shown to be bioequivalent when administered to healthy subjects (N = 22) as granules sprinkled over a teaspoonful of applesauce, as granules mixed with apple juice, or mixed with apple juice followed by administration through a nasogastric tube. The plasma pharmacokinetic parameters from a crossover study in healthy subjects are summarized in Table 6.
Table 6: Pharmacokinetics Parameters (mean ± SD) of PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension at 40 mg
Pharmacokinetic Parameters | Granules in Applesauce | Granules in Apple Juice | Granules in Nasogastric Tube |
AUC (μg•hr/mL) | 4.0 ± 1.5 | 4.0 ± 1.5 | 4.1 ± 1.7 |
Cmax (μg/mL) | 2.0 ± 0.7 | 1.9 ± 0.5 | 2.2 ± 0.7 |
Tmax (hr)a | 2.0 | 2.5 | 2.0 |
a Median values are reported for Tmax. |
Absorption
After administration of a single or multiple oral 40 mg doses of PROTONIX Delayed-Release Tablets, the peak plasma concentration of pantoprazole was achieved in approximately 2.5 hours, and Cmax was 2.5 μg/mL. Pantoprazole undergoes little first-pass metabolism, resulting in an absolute bioavailability of approximately 77%. Pantoprazole absorption is not affected by concomitant administration of antacids.
Administration of PROTONIX Delayed-Release Tablets with food may delay its absorption up to 2 hours or longer; however, the Cmax and the extent of pantoprazole absorption (AUC) are not altered. Thus, PROTONIX Delayed-Release Tablets may be taken without regard to timing of meals.
Administration of pantoprazole granules, 40 mg, with a high-fat meal delayed median time to peak plasma concentration by 2 hours. With a concomitant high-fat meal, the Cmax and AUC of pantoprazole granules, 40 mg, sprinkled on applesauce decreased by 51% and 29%, respectively. Thus, PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension should be taken approximately 30 minutes before a meal.
Distribution
The apparent volume of distribution of pantoprazole is approximately 11.0-23.6 L, distributing mainly in extracellular fluid. The serum protein binding of pantoprazole is about 98%, primarily to albumin.
Elimination
Metabolism
Pantoprazole is extensively metabolized in the liver through the cytochrome P450 (CYP) system. Pantoprazole metabolism is independent of the route of administration (intravenous or oral). The main metabolic pathway is demethylation, by CYP2C19, with subsequent sulfation; other metabolic pathways include oxidation by CYP3A4. There is no evidence that any of the pantoprazole metabolites have significant pharmacologic activity.
Excretion
After a single oral or intravenous dose of 14C-labeled pantoprazole to healthy, normal metabolizer subjects, approximately 71% of the dose was excreted in the urine, with 18% excreted in the feces through biliary excretion. There was no renal excretion of unchanged pantoprazole.
However, we will provide data for each active ingredient