Palladon Retard

PALLADON está indicado no tratamento da dor em pacientes tolerantes a opióides que são fortes o suficiente para precisar de um tratamento diário com opióides o tempo todo e para quem opções alternativas de tratamento são insuficientes.

Pacientes, que são considerados tolerantes a opióides, receber pelo menos 60 mg de morfina por dia durante uma semana ou mais, 25 mcg de fentanil transdérmico / hora, Tome 30 mg de oxicodona / dia, 8 mg de hidromorfona para ingestão / dia, 25 mg de oximorfona para ingestão / dia ou uma dose equianalgésica de outro opioide.

Restrições de aplicação

• Devido ao risco de dependência, abuso e abuso com opioides, mesmo em doses recomendadas, e devido ao maior risco de sobredosagem e morte com formulações de opióides com liberação prolongada, reserve PALLADON para uso em pacientes para opções alternativas de tratamento (por exemplo,., analgésicos não opióides ou opióides com liberação imediata) são ineficazes, não podem ser tolerados ou são insuficientes para garantir um tratamento adequado da dor.
• PALLADONE não é especificado como analgésico necessário (prn).

Dosagem inicial

PALLADON deve ser prescrito apenas por profissionais de saúde familiarizados com o uso de opioides potentes para tratar a dor crônica.

Devido ao risco de depressão respiratória, PALLADON é indicado apenas para pacientes que já são tolerantes a opióides. Interrompa ou rejuvenesça todos os outros opióides com liberação prolongada ao iniciar o PALLADONTHERAPY. Como o PALLADONE é apenas para uso em pacientes tolerantes a opióides, não inicie um paciente no PALLADONE como o primeiro opióide.

Os pacientes que são considerados tolerantes a opióides são aqueles que tomam pelo menos 60 mg de morfina diariamente ou pelo menos 30 mg de oxicodona oral diariamente ou pelo menos 8 mg de hidromorfona oral diariamente ou uma dose equianalgésica de outro opióide por uma semana ou mais.

Inicie o esquema de dosagem individualmente para cada paciente. levando em consideração a experiência anterior de tratamento analgésico do paciente e os fatores de risco para dependência, abuso e abuso. Monitore os pacientes de perto quanto à depressão respiratória, especialmente nas primeiras 24 a 72 horas após o início da terapia com PALLADON

As cápsulas de liberação prolongada PALLADONE devem ser tomadas completamente. Esmagar, mastigar ou dissolver CÁPSULAS DE PALLADON leva a uma liberação descontrolada de hidromorfona e pode levar a uma overdose ou morte.

Conversão de outros opióides orais em PALLADON

Termine todos os outros medicamentos opióides o tempo todo quando PALLADONTHERAPY for iniciado.

Embora tabelas úteis de equivalentes opióides estejam prontamente disponíveis, existem diferenças significativas entre os pacientes na eficácia relativa de diferentes suplementos e produtos opióides. Portanto, é preferível subestimar a necessidade de 24 horas de hidromorfona oral de um paciente e fornecer medicamentos de resgate (por exemplo,. opióide com liberação imediata) que a necessidade de 24 horas de hidromorfona oral, o que poderia levar a efeitos colaterais superestimados.

Em um estudo clínico com PALLADON com um período de titulação aberto, os pacientes foram convertidos do opioide anterior para PALLADON usando a Tabela 1 como um guia para o PALLADONDOSIS inicial. A dose inicial recomendada de PALLADON é de 50% da estimativa calculada da necessidade diária de hidromorfona. Calcule o requisito diário estimado de hidromorfona usando a Tabela 1.

Veja o seguinte ao usar as informações na Tabela 1 :

• isto é Não uma mesa com doses equianas.
• os fatores de conversão nesta tabela são apenas para a conversão de um dos analgésicos opióides orais listados in PALLADON .
• a mesa não pode costumava de Converta PALLADONE para outro opioide. Isso leva a uma superestimação da dose do novo opioide e pode levar a uma overdose fatal.

Tabela 1: Fatores de conversão para PALLADON *

Para calcular a PALLADONDOSIS estimada usando a Tabela 1 :

• para pacientes com um único opioide, adicione a dose diária total atual do opioide e multiplique a dose diária total pelo fator de conversão para calcular a dose diária aproximada de hidromorfona oral.
• em pacientes com mais de um opioide, calcule a hidromorfondose oral aproximada para cada opioide e adicione as quantidades para obter a dose diária aproximada de hidromorfona total.
• em pacientes com regime analgésico opióide / não opióide de faixa fixa, use apenas o componente opióide desses produtos durante a conversão.

Se necessário, sempre complete a dose para o (s) FORÇA (s) DE PALLADON apropriado (s).

Exemplo de conversão de um único opioide para PALLADON :

Etapa 1: adicione a dose diária total do opioide

• 30 mg de oxicodona 2 vezes = 60 mg dose total diária de oxicodona

Etapa 2: Calcule a dose equivalente aproximada de hidromorfona oral com base na dose diária total do opioide atual usando a Tabela 1

• Dose total diária de 60 mg de oxicodona x fator de conversão de 0,25 = 15 mg de hidromorfona oral diariamente

Etapa 3: Calcule a dose inicial aproximada de PALLADON a ser administrada a cada 24 horas, o que representa 50% da hidromorfondose oral calculada. Se necessário, arredondar a cápsula PALLADONE apropriada.

• 50% de 15 mg é uma dose inicial de 6 mg de PALLADON uma vez ao dia
• personalize para cada paciente

Observação precisa e titulação frequente são justificadas até que o tratamento da dor no novo opioide seja estável. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de abstinência de opióides ou sinais de supersedação / toxicidade após converter pacientes em PALLADON

Conversão de fentanil transdérmico em PALLADON

O TRATAMENTO DE PALLADON pode ser iniciado dezoito horas após a remoção do adesivo transdérmico de fentanil. Para calcular o PALLADONDOSIS de 24 horas, use um fator de conversão de adesivo transdérmico de Fentanil de 25 mcg / h para 12 mg de PALLADON. Em seguida, reduza o PALLADONDOSIS em 50%.

Por exemplo:

Etapa 1: Identifique a dose de fentanil transdérmico.

• 75 mg de fentanil transdérmico

Etapa 2: use o fator de conversão do adesivo transdérmico de 25 mcg / h fentanil para 12 mg de PALLADON .

• 75 mg de fentanil transdérmico: dose total diária de 36 mg de PALLADON

Etapa 3: Calcule a dose inicial aproximada de PALLADON a ser administrada a cada 24 horas, o que representa 50% da dose convertida. Arredonde o comprimido PALLADONE apropriado, se necessário, se disponível.

• 50% de 36 mg administram uma dose inicial de 18 mg, que seria arredondada para 16 mg de PALLADON uma vez ao dia
• personalize para cada paciente

Conversão de metadona em PALLADON

O monitoramento preciso é de particular importância na conversão da metadona em outros opioidagonistas. A razão entre metadona e outros opioidagonistas pode variar bastante, dependendo da exposição à dose anterior. A metadona tem uma meia-vida longa e pode se acumular no plasma.

Titulação e manutenção da terapia

Titule PALLADONE individualmente em uma dose que forneça analgesia adequada e minimize os efeitos colaterais. Avalie os pacientes que recebem PALLADONE continuamente para avaliar a manutenção do controle da dor e a frequência relativa dos efeitos colaterais, além de monitorar o desenvolvimento de dependência, abuso ou abuso. A comunicação frequente é importante para o médico prescritor, outros membros da equipe de saúde, o paciente e o cuidador / família em tempos de alteração dos requisitos analgésicos, incluindo a titulação inicial. Revise regularmente a necessidade contínua de analgésicos opióides durante a terapia crônica.

Os níveis plasmáticos de PALLADON são mantidos por 18 a 24 horas. Os ajustes da dose de PALLADON podem ser feitos a cada 3 a 4 dias em etapas de 4 a 8 mg, conforme necessário para obter analgesia suficiente.

Pacientes que sofrem dores inovadoras podem exigir aumento da dose de PALLADON ou podem precisar de medicação de resgate com uma dose adequada de analgésico com liberação imediata. Se o nível de dor aumentar após a estabilização da dose, tente identificar a fonte de aumento da dor antes de aumentar a PALLADONDOSE

Se forem observados efeitos colaterais inaceitáveis relacionados aos opióides, as seguintes doses podem ser reduzidas. Ajuste a dose para manter um equilíbrio adequado entre o tratamento da dor e os efeitos colaterais dos opióides.

Interrompa PALLADON

Se o paciente não precisar mais de terapia com PALLADON, rejuvenesça gradualmente as doses de 25% a 50% a cada 2 ou 3 dias para uma dose de 12 mg antes de interromper a terapia para evitar sinais e sintomas de abstinência no paciente tolerante a opióides.

Para descartar PALLADONE não utilizado, lave todas as cápsulas restantes no vaso sanitário ou encaminhe-as às autoridades usando um programa certificado de retirada de medicamentos.

Compromisso hepático

Inicie pacientes com disfunção hepática moderada com 25% de PALLADONDOSIS, que seria prescrito para pacientes com função hepática normal. Monitore de perto pacientes com disfunção hepática moderada quanto à depressão do sistema nervoso central e respiratório no início da terapia com PALLADON e durante a titulação da dose. Analgésicos alternativos são recomendados para pacientes com disfunção hepática grave.

Compromisso renal

Inicie pacientes com insuficiência renal moderada em 50% e pacientes com insuficiência renal grave em 25% do PALLADONDOSIS, que seria prescrito para pacientes com função renal normal. Monitore pacientes com insuficiência renal quanto à depressão do sistema nervoso central e respiratório no início da terapia com PALLADON e durante a titulação da dose. Como o PALLADONE é para um tratamento uma vez ao dia, considere usar um analgésico alternativo que possa permitir mais flexibilidade com o intervalo de dosagem em pacientes com insuficiência renal grave.

Administração de PALLADON

Instrua os pacientes a engolir CAPSULES DE PALLADON intactos. As cápsulas não devem ser esmagadas, dissolvidas ou mastigadas, pois existe o risco de liberação e absorção rápidas de uma dose potencialmente fatal de hidromorfona.

PALLADON está contra-indicado em :

• Pacientes opióides não tolerantes. Depressão respiratória mortal pode ocorrer em pacientes que não são tolerantes a opióides.
• Pacientes com depressão respiratória significativa
• Pacientes com asma brônquica aguda ou grave em ambiente desacompanhado ou sem equipamento de ressuscitação
• Pacientes com íleo paralítico conhecido ou suspeito
• Pacientes que fizeram cirurgia e / ou condições subjacentes que estreitam o trato gastrointestinal ou têm “loops cegos” do trato gastrointestinal ou obstrução gastrointestinal.
• Pacientes com hipersensibilidade (por exemplo,.Anafilaxia) para medicamentos contendo hidromorfona ou sulfito.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Dependência, abuso e abuso

PALLADON contém hidromorfona, uma substância controlada do Anexo II. Como opioide, o PALLADONE expõe os usuários aos riscos de dependência, abuso e abuso. Como produtos de liberação modificados, como o PALLADON, liberam o opioide por um longo período de tempo, há um risco maior de overdose e morte devido à maior quantidade de hidromorfona presente.

Embora o risco de dependência seja desconhecido para todos os indivíduos, ele pode ocorrer em pacientes que prescreveram PALLADON de acordo e naqueles que recebem o medicamento ilegalmente. O vício pode ocorrer em doses recomendadas e se o medicamento for mal utilizado ou mal utilizado.

Avalie o risco de dependência, abuso ou abuso de opióides de cada paciente antes de prescrever PALLADON e monitore todos os pacientes que recebem PALLADON para o desenvolvimento desses comportamentos ou condições. Os riscos são aumentados em pacientes com histórico pessoal ou familiar de abuso de drogas (incluindo dependência ou abuso de drogas ou álcool) ou doença (s) mental (s)., principal baixo). No entanto, o potencial para esses riscos não deve impedir que PALLADONE seja prescrito para o tratamento adequado da dor em um paciente em particular. Pacientes com risco aumentado podem receber formulações opióides prescritas com liberação modificada, como PALLADON, mas o uso nesses pacientes requer aconselhamento intensivo sobre os riscos e o uso adequado de PALLADON, juntamente com monitoramento intensivo de sinais de dependência, abuso e abuso.

O abuso ou uso indevido de PALLADON esmagando, mastigando, bufando ou injetando o produto dissolvido leva à liberação descontrolada de hidromorfona e pode levar a overdose e morte.

Agonistas opióides como PALLADON são procurados por viciados em drogas e pessoas com transtornos por dependência e estão sujeitos a distrações criminais. Leve esses riscos em consideração ao prescrever ou distribuir PALLADON. Estratégias para reduzir esses riscos incluem a prescrição do medicamento na menor quantidade apropriada e o aconselhamento ao paciente sobre o descarte adequado do medicamento. Entre em contato com a autoridade de licenciamento profissional do estado local ou a Autoridade Estadual de Substâncias Controladas para obter informações sobre como prevenir e detectar o uso indevido ou desvio deste produto.

depressão respiratória com risco de vida

Depressão respiratória grave, com risco de vida ou fatal foi relatada com opióides de liberação modificados, mesmo se usado conforme recomendado. A depressão respiratória do uso de opióides, se não for reconhecida e tratada imediatamente, pode levar a parada respiratória e morte. Dependendo do estado clínico do paciente, o tratamento da depressão respiratória pode incluir observação cuidadosa, medidas de suporte e uso de opioidantagonistas. A retenção de dióxido de carbono (CO2) devido à depressão respiratória induzida por opióides pode piorar os efeitos sedativos dos opióides.

Embora a depressão respiratória grave, com risco de vida ou fatal possa ocorrer a qualquer momento durante o uso de PALLADON, o risco é maior no início da terapia ou após um aumento na dose. Monitore os pacientes de perto quanto à depressão respiratória no início da terapia com PALLADON e aumentos subsequentes da dose.

A dosagem e titulação adequadas de PALLADON são essenciais para reduzir o risco de depressão respiratória. A superestimação do PALLADONDOSIS ao converter pacientes de outro produto opióide pode levar a uma overdose fatal com a primeira dose.

O uso acidental de apenas uma dose de PALLADON, especialmente crianças, pode levar à depressão respiratória e à morte devido a uma overdose de hidromorfona.

Síndrome de abstinência de opióides neonatais

O uso prolongado de PALLADON durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência no recém-nascido. Ao contrário da síndrome de abstinência de opióides, a síndrome de abstinência neonatal de opióides em adultos pode ser fatal se não for reconhecida e tratada e requer tratamento de acordo com os protocolos desenvolvidos por especialistas neonatológicos. Se o uso de opióides for necessário em uma mulher grávida por um longo período de tempo, informe o paciente sobre o risco de síndrome opioidal neonatal e garanta a disponibilidade de tratamento adequado.

A síndrome de abstinência de opióides neonatais ocorre como irritabilidade, hiperatividade e padrão anormal do sono, gritos altos, tremores, vômitos, diarréia e ganho de peso. O início, a duração e a gravidade da síndrome de abstinência neonatal de opióides variam de acordo com o opióide específico usado, a duração, o tempo e a quantidade do último uso materno e a taxa de eliminação do medicamento pelo recém-nascido.

Interações com depressivos do sistema nervoso central

Hipotensão, sedação profunda, coma, depressão respiratória e morte podem resultar se PALLADON for usado ao mesmo tempo que álcool ou outros depressores do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo,. sedativos, ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos e outros opióides).

Se você estiver pensando em usar PALLADON em um paciente que toma o CNS depressivo, avalie a duração do uso do depressor do CNS e a resposta do paciente, incluindo o nível de tolerância que se desenvolveu na depressão do CNS. Avalie também o consumo de álcool ou drogas ilegais do paciente que causam depressão no SNC. Ao decidir começar com PALLADON, comece com 1/3 a & frac12; a dose inicial calculada de PALLADON, monitore os pacientes quanto a sinais de sedação e depressão respiratória e considere usar uma dose mais baixa do depressor do SNC que o acompanha.

Use em pacientes com doenças com doenças comestria, caquética e enfraquecida

A depressão respiratória com risco de vida é mais comum em pacientes idosos, caquéticos ou enfraquecidos, porque você pode ter alterado a farmacocinética ou a depuração em comparação com pacientes mais jovens e saudáveis. Monitore esses pacientes de perto, especialmente se você estiver iniciando e titulando PALLADON e se PALLADON for co-administrado com outros medicamentos que afetam a respiração.

Uso em pacientes com doença pulmonar crônica

Monitore pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica significativa ou cor pulmonar e pacientes com reserva respiratória significativamente reduzida, Hipóxia, Hipercapnia ou depressão respiratória preexistente na depressão respiratória, especialmente se você iniciar a terapia e titular com PALLADON, porque nesses pacientes, mesmo doses terapêuticas comuns de PALLADON podem reduzir o desejo respiratório para a apneia. Se possível, considere usar analgésicos não opióides alternativos nesses pacientes.

Efeito de pressão arterial baixa

PALLADON pode causar hipotensão grave, incluindo hipotensão ortostática e síncope em pacientes ambulatoriais. Existe um risco aumentado em pacientes cuja capacidade de manter a pressão arterial já foi prejudicada pelo volume sanguíneo reduzido ou pela administração simultânea de certos depressores do SNC (por exemplo,. fenotiazinas ou anestésicos gerais). Monitore esses pacientes quanto a sinais de hipotensão após iniciar ou titular a dose de paladona.

Uso em pacientes com lesões na cabeça ou aumento da pressão cerebral

Monitore pacientes que tomam PALLADON que podem ser propensos aos efeitos intracranianos da retenção de CO2 (por exemplo,. aqueles com sinais de aumento da pressão intracraniana ou tumores cerebrais) para sinais de sedação e depressão respiratória, especialmente se você estiver em terapia com o início do PALLADON. O PALLADONE pode reduzir o acionamento respiratório e a retenção de CO2 resultante pode aumentar ainda mais a pressão intracraniana. Os opióides também podem abranger o curso clínico em um paciente com um ferimento na cabeça. Evite usar PALLADON em pacientes com consciência ou coma prejudicados.

Uso Em pacientes com distúrbios gastrointestinais

PALLADON está contra-indicado em pacientes com íleo paralítico. Evite usar PALLADON em pacientes com outras obstruções gastrointestinais.

Como o CAPSEL DE PALLADON não pode ser deformado e não muda visivelmente de forma no trato gi, PALLADON está contra-indicado em pacientes com estreitamento gastrointestinal grave preexistente (patológico ou iatrogênico, por exemplo: distúrbios de motilidade do esôfago, doenças inflamatórias do intestino delgado, Síndrome "bem curto" devido à adesão ou tempo de trânsito reduzido, história de peritonite, Fibrose cística, pseudoobstrução intestinal crônica ou divertículo de Meckel). Houve relatos de sintomas obstrutivos em pacientes com restrições conhecidas ou risco de estenoses, como operações anteriores de IG, associadas ao uso de medicamentos em formulações não deformáveis de liberação prolongada.

É possível que as cápsulas de PALLADONE possam ser visíveis em raios-X abdominais em determinadas circunstâncias, especialmente quando são utilizadas técnicas de aprimoramento digital.

O hidromorfona em PALLADON pode causar espasmo do esfíncter Oddi. Monitore pacientes com distúrbios biliares, incluindo pancreatite aguda, quanto a agravamento dos sintomas.

Sulfitos

PALLADON contém metabissulfito de sódio, um sulfito que pode causar reações alérgicas, incluindo sintomas anafiláticos e episódios asmáticos com risco de vida ou menos graves em certas pessoas vulneráveis. A prevalência geral de sensibilidade ao sulfito na população em geral é desconhecida e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito é mais comum em asmáticos do que em não asmáticos.

Use em pacientes com convulsões ou convulsões

A hidromorfona PALLADON pode piorar cãibras em pacientes com distúrbios convulsivos e desencadear ou piorar convulsões em alguns ambientes clínicos. Monitore pacientes com histórico de distúrbios convulsivos para um controle convulsivo deteriorado durante a PALLADONTHERAPY

Evitando a retirada

Evite usar agonistas / antagonistas mistos (D.H. pentazocin, nalbuphin e butorfanol) ou agonistas parciais (buprenorfina) - analgésicos em pacientes que receberam ou receberam terapia com analgésico opioidagonista completo, incluindo PALLADON. Nestes pacientes, agonistas / antagonistas mistos e analgésicos agonistas parciais podem reduzir o efeito analgésico e / ou desencadear sintomas de abstinência.

Se parar de tomar PALLADONE, rejuvenesça gradualmente a dose. NÃO remova abruptamente PALLADON .

Máquinas dirigindo e operando

O PALLADONE pode afetar as habilidades mentais e / ou físicas necessárias para realizar atividades potencialmente perigosas, como dirigir ou operar máquinas. Atenção os pacientes a dirigir ou operar máquinas perigosas, a menos que sejam tolerantes aos efeitos do PALLADON e saibam como reagir ao medicamento.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos ).

Dependência, abuso e abuso

Diga aos pacientes que o uso de PALLADON, mesmo que tomado como recomendado, pode levar a abusos e abusos, o que pode levar a overdose ou morte. Instrua os pacientes a não compartilhar o PALLADONE com outras pessoas e tome medidas para proteger o PALLADONE contra roubo ou abuso.

depressão respiratória com risco de vida

Informe os pacientes sobre o risco de depressão respiratória com risco de vida, incluindo informações de que o risco é maior ao iniciar o PALLADON ou aumentar a dose e que pode até ocorrer nas doses recomendadas. Informe os pacientes sobre como reconhecer a depressão respiratória e consulte um médico se tiverem dificuldade em respirar.

Ingestão acidental

Diga aos pacientes que a ingestão acidental, especialmente em crianças, pode levar à depressão respiratória ou à morte. Instrua os pacientes a tomar medidas para que as empresas armazenem com segurança o PALLADONE e descartem o PALLADONE não utilizado, lavando as cápsulas no vaso sanitário.

Síndrome de abstinência de opióides neonatais

Informe as pacientes do sexo feminino sobre o potencial reprodutivo de que o uso prolongado de PALLADON durante a gravidez pode levar à síndrome de abstinência neonatal de opióides, que pode ser fatal se não for reconhecida e tratada.

Interações com álcool e outros depressores do SNC

Diga aos pacientes que efeitos aditivos potencialmente graves podem ocorrer quando PALLADON é usado com álcool ou outros depressores do SNC e não usa esses medicamentos, a menos que você seja monitorado por um médico.

instruções importantes para administração

Instrua os pacientes a tomar PALLADONE corretamente, incluindo o seguinte:

• engula paladona completamente
• não esmague, mastigue, divida ou dissolva a cápsula
• Use PALLADONE exatamente como prescrito para reduzir o risco de efeitos colaterais com risco de vida (por exemplo,. depressão respiratória)
• Não interrompa a paladona sem antes discutir a necessidade de um esquema de rejuvenescimento com o médico prescritor

Bloqueio gastrointestinalH5>

Informe os pacientes que pessoas com certos problemas estomacais ou intestinais, como movimentos intestinais ou operações anteriores, correm maior risco de desenvolver um bloqueio. Os sintomas incluem alongamento abdominal, dor abdominal, constipação ou vômito graves. Diga aos pacientes para entrar em contato com seu médico imediatamente se você desenvolver esses sintomas.

Hipotensão

Diga aos pacientes que PALLADON pode causar hipotensão e síncope ortostática. Instrua os pacientes a reconhecer sintomas de pressão arterial baixa e a reduzir o risco de consequências graves se ocorrer hipotensão (por exemplo,. sentado ou deitado, levantando-se cuidadosamente de uma posição sentada ou deitada).

Condução ou operação de máquinas pesadas

Diga aos pacientes que o PALLADONE pode afetar a capacidade de realizar atividades potencialmente perigosas, como dirigir ou operar máquinas pesadas. Aconselhe os pacientes a não executarem essas tarefas até que eles saibam como você reagirá ao medicamento.

Constipação

Aconselhe os pacientes sobre o potencial de constipação grave, incluindo instruções de manejo e quando consultar um médico.

Anafilaxia

Diga aos pacientes que foi relatada anafilaxia com ingredientes contidos em PALLADON. Informe os pacientes sobre como reconhecer essa reação e quando consultar um médico.

Gravidez

Informe os pacientes que PALLADON pode causar danos fetais e informe o médico prescritor se estiver grávida ou planejando engravidar.

Eliminação

Aconselhe os pacientes a lavar as cápsulas não utilizadas no vaso sanitário quando PALLADONE não for mais necessário.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade em animais.

Hydromorfone estava no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana e negativo no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. A hidromorfona foi negativa no ensaio de linfoma de camundongo na ausência de ativação metabólica, mas positiva no ensaio de linfoma de camundongo na presença de ativação metabólica. A morfinona, uma impureza que foi testada como um sal besilato, estava no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana negativo e negativo no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. A morfinona foi positiva no teste de aberração cromossômica das células-tronco dos ovos de hamster chinês na ausência e presença de ativação metabólica.

A hidromorfona não teve efeito na fertilidade em ratos em doses orais de até 5 mg / kg, o que corresponde a uma dose oral diária de 32 mg na superfície corporal.

Mutagênese

Hydromorfone estava no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (ensaio de Ames) não mutagênico. Hydromorfone não estava no in vitro teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos não clastogênico no teste de micronúcleos de camundongos in vivo.

Compromisso de fertilidade

A hidromorfona, administrada por via oral a ratos durante a estação de acasalamento, resultou em uma redução leve, mas estatisticamente significativa, nos implantes a 6,25 mg / kg / dia (~ 1,2 vezes a exposição humana após 32 mg / dia).

Use em certas populações

Gravidez

Considerações clínicas

Efeitos colaterais fetais / neonatais

O uso prolongado de analgésicos opióides durante a gravidez para fins médicos ou não médicos pode levar ao vício físico no recém-nascido e na síndrome de abstinência de opióides recém-nascidos logo após o nascimento. Observe os recém-nascidos quanto a sintomas da síndrome de abstinência neonatal de opióides, como má nutrição, diarréia, irritabilidade, tremores, rigidez e convulsões e trate-os de acordo.

Efeitos teratogênicos da categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. PALLADON só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

A hidromorfona não era teratogênica em ratos fêmeas que receberam doses orais de até 10 mg / kg ou coelhos fêmeas que receberam doses orais de até 50 mg / kg durante a fase principal do desenvolvimento de órgãos. As exposições estimadas em ratos e coelhos fêmeas foram aproximadamente 3 vezes e 6 vezes maiores que uma dose diária oral de 32 mg em humanos, com base na exposição (AUC0-24h).

A administração de hidromorfona a hamsters sírios grávidas e camundongos CF-1 durante o desenvolvimento principal de órgãos mostrou uma teratogenicidade, que provavelmente foi o resultado de toxicidade materna associada à sedação e hipóxia. Nos hamsters sírios que receberam doses únicas subcutâneas de 14 a 278 mg / kg durante a organogênese (dias convenientes de 8 a 10), doses produzidas ≥ 19 mg / kg de malformações do crânio por hidromorfona (exencefalia e cranioschis). Infusão contínua de hidromorfona (5 mg / kg, s.c.) através de mini-bombas osmóticas implantadas durante a organogênese (dias de gravidez 7 a 10) causou malformações nos tecidos moles (criptorquismo, fenda palatina, ventrículos malformados e retina) e variações esqueléticas (supraoczipital, tipo tabuleiro de damas e esternebra, ossificação retardada das patas e ossificação ectópica. As malformações e variações observadas em hamsters e camundongos foram aproximadamente 3 vezes maiores em doses e <1 vezes menores que uma dose oral diária de 32 mg em humanos com base nas superfícies do corpo.

Efeito não teratogênico

Num estudo pré e pós-natal em ratos, foi observado um aumento na mortalidade de filhotes e uma diminuição no peso corporal dos filhotes associado à toxicidade materna em doses de 2 e 5 mg / kg / dia. O nível materno de efeito não para hidromorfona foi de 0,5 mg / kg / dia, <1 vezes menor que uma dose oral diária de 32 mg em humanos em uma superfície corporal. A hidromorfona não teve efeito no desenvolvimento ou reprodução de filhotes quando administrada a ratos fêmeas até uma dose de 5 mg / kg durante o período pré-natal e pós-natal, o que corresponde a uma dose oral diária de 32 mg por superfície corporal.

Os recém-nascidos nascidos de mães que tomam opioides regularmente antes do parto são fisicamente dependentes. Os sintomas de abstinência incluem irritabilidade e choro excessivo, tremores, reflexos hiperativos, aumento da frequência respiratória, aumento das fezes, espirros, bocejo, vômito e febre. A intensidade da síndrome nem sempre se correlaciona com a duração do uso ou dose materna de opióides. Não há consenso sobre a melhor maneira de gerenciar a revogação. As abordagens para o tratamento da síndrome incluem cuidados de suporte e, se apropriado, medicamentos como paregórico ou fenobarbital.

Trabalho e entrega

PALLADONE não deve ser utilizado em mulheres durante e imediatamente antes do trabalho, onde analgésicos de ação mais curta ou outras técnicas analgésicas são mais adequados. Ocasionalmente, a opioidanalgetics pode prolongar o trabalho, reduzindo temporariamente a força, a duração e a frequência das contrações uterinas. No entanto, esses efeitos não são consistentes e podem ser compensados por uma taxa de dilatação cervical aumentada que tende a encurtar o trabalho.

Os opióides atravessam a placenta e podem causar depressão respiratória e efeitos psicofisiológicos em recém-nascidos. Observe os recém-nascidos cujas mães receberam opioidanalgésicos durante o parto de perto quanto a sinais de depressão respiratória. Um opioidantagonista, como a naloxona, deve estar disponível para reverter a depressão respiratória induzida por opióides no recém-nascido em tais situações.

Mães que amamentam

Baixos níveis de hidromorfona no leite materno foram demonstrados em estudos clínicos. Sintomas de abstinência podem ocorrer em lactentes se a administração materna de um analgésico opióide for interrompida. O cuidado não deve ser realizado enquanto um paciente recebe PALLADON porque a hidromorfona é excretada no leite.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de PALLADON em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Pacientes mais velhos demonstraram ser mais sensíveis aos efeitos colaterais dos opioides em comparação com a população mais jovem. Do número total de indivíduos em ensaios clínicos com PALLADON, 22% tinham 65 anos ou mais e 6% 75 anos ou mais. As doses devem ser ajustadas de acordo com a situação clínica. Como em todos os opioides, a dose inicial em pacientes enfraquecidos deve ser reduzida para 1/3 a ½ da dose usual. A depressão respiratória é o principal risco em pacientes idosos ou enfraquecidos, geralmente após altas doses iniciais em pacientes não tolerantes ou quando opióides são administrados em conjunto com outros agentes que afetam a respiração. Portanto, monitore pacientes idosos ao prescrever PALLADON exatamente para depressão do sistema nervoso respiratório e central, especialmente durante o início e a titulação.

Compromisso hepático

PALLADON não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave e não é recomendado para utilização nesses doentes. Recomenda-se cautela ao selecionar a dose inicial e observação cuidadosa em pacientes com sinais de disfunção hepática leve a moderada.

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, as concentrações de hidromorfona no plasma com base na depuração calculada da creatinina foram ligeiramente maiores do que em pacientes com função renal normal.

O hidromorfona pode afetar a capacidade de dirigir e usar máquinas. Isso é particularmente provável no início do tratamento com hidromorfona, após aumento da dose ou rotação do produto e quando a hidromorfona é combinada com álcool ou outras substâncias depressivas do SNC. Pacientes que se estabilizaram em uma determinada dose não precisam necessariamente ser restringidos. Os pacientes devem, portanto, procurar aconselhamento do seu médico sobre se é permitido dirigir ou usar máquinas.

Este medicamento pode afetar a função cognitiva e afetar a capacidade do paciente de dirigir com segurança. Esta classe de medicamentos está incluída na lista de medicamentos contidos nos regulamentos de acordo com 5a da Lei do Tráfego Rodoviário de 1988. Ao prescrever este medicamento, os pacientes devem ser informados do seguinte:

- É provável que o medicamento afete sua capacidade de dirigir.

- Não dirija até saber como a droga afeta você.

- É um crime dirigir enquanto você tem esse medicamento em seu corpo além de um certo limite, a menos que você tenha uma defesa (a chamada "defesa legal"). Esta defesa se aplica se:

o medicamento foi prescrito para tratar um problema médico ou odontológico; e

o Você o tomou de acordo com as instruções do médico prescritor e as informações fornecidas com o medicamento.

- Observe que dirigir ainda é um crime se você não é adequado para remédios (ou seja, sua capacidade de dirigir é afetada).

Detalhes de uma nova proibição de dirigir depois de tomar drogas no Reino Unido podem ser encontrados aqui: https://www.gov.uk/drug-driving-law

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em outras partes do rótulo :

• Dependência, abuso e abuso
• Depressão respiratória com risco de vida
• Síndrome de abstinência de opióides neonatais
• Interações com outros depressores do SNC
• Efeito hipotenso
• Efeitos gastrointestinais
• Convulsões

Experiência em estudo clínico

A segurança do PALLADON foi avaliada em estudos clínicos duplo-cegos com 612 pacientes com dor moderada a intensa. Foi realizado um estudo de extensão aberto com 143 pacientes com câncer para avaliar a segurança do PALLADON quando usado por um período mais longo em doses mais altas do que nos ensaios controlados. Os pacientes foram tratados por vários meses com doses médias de 40 a 50 mg de PALLADON por dia (entre 12 e 500 mg / dia) (intervalo de 1 a ≥ 52 semanas).

Efeitos colaterais graves que podem ser associados ao PALLADONTHERAPY no uso clínico são semelhantes aos de outros analgésicos opióides, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e, em menor grau, depressão circulatória, hipotensão, choque ou parada cardíaca.

em estudos controlados relataram eventos adversos

A Tabela 2 lista os eventos e sintomas do tratamento relatados em pelo menos 2% dos pacientes nos estudos controlados por placebo que tiveram uma frequência de ocorrência mais alta em pacientes tratados com cápsulas de PALLADONE 12 mg do que em pacientes tratados com placebo.

Tabela 2: Efeitos colaterais relatados com incidência em ensaios clínicos controlados por placebo ≥ 2% em pacientes recebendo PALLADONCAPSULES por dor não maligna

Eventos adversos observados em ensaios clínicos

PALLADON foi administrado a 785 pessoas durante os ensaios clínicos. As condições e a duração da POSIÇÃO PALLADON foram muito diferentes e incluíram estudos abertos e duplo-cegos, estudos não controlados e controlados, estudos de pacientes internados e ambulatoriais, estudos com dose fixa e titulação. Eventos inadequados relacionados a essa exposição foram registrados por pesquisadores clínicos usando uma terminologia de sua escolha.

Essas categorias são usadas na lista a seguir. As frequências representam a proporção de 785 pacientes desses estudos que sofreram esse evento enquanto tomavam PALLADON. Todos os eventos adversos contidos nesta tabela ocorreram em pelo menos um paciente. Os eventos são classificados de acordo com o sistema corporal e listados de acordo com as seguintes definições: eventos adversos frequentes - aqueles que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes; eventos adversos que ocorrem com uma incidência inferior a 1% são considerados raros. Esses eventos adversos não estão necessariamente relacionados ao TRATAMENTO DE PALLADON e foram observados com uma frequência semelhante nos ensaios controlados na maioria dos casos em pacientes tratados com placebo.

Efeitos colaterais comuns

Corpo como um todo : Dor de cabeça, astenia, dor, dor abdominal, febre, dor no peito, infecção, calafrios, mal-estar, dor no pescoço, carcinoma, lesões por acidente

Sistema cardiovascular : vasodilatação, taquicardia, enxaquecas

Sistema digestivo: náusea, constipação, vômito, diarréia, dispepsia, anorexia, boca seca, náusea e vômito, disfagia, flatulência

Sistema hemical e linfático : Anemia, leucopenia

Metabolismo e distúrbios nutricionais: edema periférico, desidratação, edema, edema generalizado, hipocalemia, perda de peso

Musculoesquelético: Artralgia, dor óssea, cãibras nas pernas, mialgia

Sistema nervoso: Sonolência, tontura, nervosismo, confusão, insônia, ansiedade, depressão, hipertensão, hipestesia, parestesia, tremores, distúrbios do pensamento, alucinações, distúrbios da fala, inquietação, amnésia, zumbido, marcha anormal

Trato respiratório : Dispnéia, tosse aumentada, rinite, faringite, pneumonia, epistaxe, soluços, hipóxia, derrame pleural

Pele e membros: prurido, sudorese, erupção cutânea

Sentidos especiais : Ambliopia, perversão do paladar

Sistema urogenital: Disúria, incontinência urinária

Efeitos colaterais raros

Corpo como um todo : edema facial, ascite, reação alérgica, celulite, overdose, hipotermia, NeoPlasma, reação de fotosensibilidade, sepse, dor no flanco

Sistema cardiovascular : Hipertensão, hipotensão, síncope, tromboflebite profunda, arritmia, hipotensão postulária, fibrilação atrial, palidez, bradicardia, eletrocardiograma anormal, infarto do miocárdio, palpitações, angina de peito, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo Qt prolongado, taquicardia supraventricular, trombo

Sistema digestivo: impactação fecal, obstrução intestinal, fezes anormais, incontinência das fezes, insuficiência hepática, aumento do apetite, colangite, colecistite, colite, enterocolite, hepatomegalia, icterícia, testes de função hepática anormais, cãibras biliares, íleo, arrotos, sangramento retal, esofagite, glossite ,

Endócrino: Insuficiência adrenal do córtex

Sistema hemical e linfático : Ecimose, trombocitopenia, leucocitose, linfadenopatia, agranulocitose, reação semelhante ao linfoma, pancitopenia, petéquias

Metabolismo e distúrbios nutricionais: Hiperglicemia, hiponatremia, caquexia, hipercalcemia, hipomagnesemia, cianose, diabetes mellitus, gota, acidose respiratória, aumento das enzimas hepáticas, sede

Musculoesquelético: Miastenia

Sistema nervoso: sonhos anormais, instabilidade emocional, reação paranóica, euforia do distúrbio do sono, coordenação, estupor, ataxia, cãibras, alucinação, hostilidade, mioclonia, psicose, tontura, síndrome de abstinência, apatia, delírio, demência, dependência de drogas, nistagmo, contração, despersonalização, afasia, acidente vascular cerebral

Trato respiratório : hipoventilação, apneia, atelektase, hemoptise, asma, hiperventilação, embolia pulmonar, laringismo

Pele e membros: Urticária, erupção cutânea maculopapular, alopecia

Sentidos especiais : visão anormal, diplopia, olhos secos, distúrbio do fluxo lacrimogêneo, hiperacusia

Urogenital : Retenção urinária, hematúria, impotência, frequência urinária, micção prejudicada, dismenorreia, creatinina aumentada, urgência na urina

Eventos indesejados adicionais de experiências fora dos EUA

Dependência, visão turva, sonolência, disforia, sedação, convulsão, dependência física, espasmo biliar e íleo

Apresentação clínica

A sobredosagem aguda com opióides pode resultar em depressão respiratória, sonolência, estupor ou coma, músculos esqueléticos flácidos, pele fria e apertada, pupilas estreitadas e, às vezes, edema pulmonar, bradicardia, hipotensão e morte. Uma midríase pronunciada em vez de uma miose pode ocorrer devido à hipóxia grave em situações de overdose.

Tratamento de sobredosagem

No caso de uma overdose, as prioridades incluem a restauração de uma via aérea patenteada e protegida e o estabelecimento de ventilação assistida ou controlada, se necessário. Use outras medidas de suporte (incluindo oxigênio, vasopressores) no tratamento de choque circulatório e edema pulmonar, conforme indicado. Parada cardíaca ou arritmias requerem técnicas avançadas de suporte à vida.

Os opioidantagonistas como naloxona e naltrexona são antídotos específicos contra a depressão respiratória, que resultam de uma overdose de opióides. Antagonistas opióides não devem ser administrados se não houver depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa devido à overdose de hidromorfona. Esses agentes devem ser administrados cuidadosamente a pacientes conhecidos ou suspeitos de serem fisicamente dependentes de PALLADON. Nesses casos, uma reversão abrupta ou completa dos efeitos opióides pode desencadear uma síndrome de abstinência aguda.

Como se espera que a duração da reversão seja menor que a duração da ação da hidromorfona em PALLADON, monitore o paciente cuidadosamente até que a respiração espontânea seja restaurada com segurança. O PALLADONE continuará liberando hidromorfona, que é adicionada à carga hidromorfona por até 24 horas após a administração, o que requer monitoramento mais longo por pelo menos 24 a 48 horas além da overdose. Se o tratamento de opioidantagonistas for subótimo ou insustentável, um antagonista adicional deve ser administrado de acordo com as informações de prescrição do produto.

Em uma pessoa que é fisicamente dependente de opioides, a administração de um antagonista do receptor de opióides pode desencadear uma retirada aguda. A gravidade da síndrome de abstinência produzida depende do grau de dependência física e da dose do antagonista administrado. Se for tomada uma decisão para tratar a depressão respiratória grave no paciente fisicamente dependente, o antagonista deve ser administrado com cautela e com doses menores que o normal do antagonista.

Interação depressiva / álcool do SNC

Efeitos farmacodinâmicos aditivos podem ser esperados quando PALLADON é usado em conjunto com álcool, outros opióides, drogas legais ou ilegais que causam depressão do sistema nervoso central.

Efeitos no sistema nervoso central

A hidromorfona produz depressão respiratória relacionada à dose através da ação direta em centros de tronco cerebral. A depressão respiratória inclui reduzir a capacidade de resposta dos centros respiratórios do tronco cerebral ao aumento do dióxido de carbono e da estimulação elétrica.

O hidromorfona pressiona o reflexo da tosse agindo diretamente no centro da tosse na medula.

O hidromorfona causa travessuras, mesmo na escuridão completa. Alunos precisos são um sinal de overdose de opioides, mas não são patognômicos. Uma midríase pronunciada em vez de uma miose pode ocorrer devido à hipóxia grave em situações de overdose.

Efeitos no trato gastrointestinal e outros músculos lisos

As secreções gastro, biliar e pancreática são reduzidas por hidromorfona. A hidromorfona causa uma diminuição na motilidade associada a um aumento no tom no antro do estômago e do duodeno. A digestão dos alimentos no intestino delgado é atrasada e as contrações avançadas são reduzidas. As ondas peristálticas impulsivas no intestino grosso são reduzidas, enquanto o tom pode ser aumentado para a cãibra. O resultado final é constipação. O hidromorfona também pode causar um aumento na pressão biliar como resultado de espasmos do esfíncter Oddi.

Efeitos no sistema cardiovascular

A hidromorfona produz vasodilatação periférica, o que pode levar à hipotensão ou síncope ortostática. A liberação de histamina pode ser induzida por hidromorfona e contribuir para a hipotensão induzida por opióides.

Manifestações de liberação de histamina ou vasodilatação periférica podem ser prurido, vermelhidão, olhos vermelhos e sudorese.

Efeitos no sistema endócrino

Os opióides inibem a secreção de ACTH, cortisol e hormônio luteinizante (LH) em humanos. Eles também estimulam prolactina, secreção de hormônio do crescimento (GH) e secreção pancreática de insulina e glucagon.

Efeitos no sistema imunológico

Opioides foram mostrados in vitro e modelos animais têm uma variedade de efeitos nos componentes do sistema imunológico. O significado clínico desses achados é desconhecido. No geral, os efeitos dos opioides parecem ser modestamente imunossupressores.

Absorção

PALLADONE é uma formulação com uma liberação prolongada de hidromorfona. A administração de um único PALLADONDOSIS é caracterizada por uma absorção bifásica, um aumento relativamente rápido para uma concentração inicial de pico, seguida por um segundo pico mais amplo com concentrações plasmáticas terapêuticas mantidas durante o intervalo de dose de 24 horas. A biodisponibilidade absoluta da hidromorfona da PALLADON não foi determinada. Sob condições de doses múltiplas, a biodisponibilidade de uma dose de palladona uma vez ao dia corresponde à mesma dose total diária de hidromorfona liberada imediatamente, que é administrada a cada 6 horas em doses divididas. A proporcionalidade da dose foi determinada em relação à Cmax e à AUC para os pontos fortes da dose de 12 mg e 24 mg. A proporcionalidade da forma da dose ajustada à dose foi demonstrada para três cápsulas de 12 mg formarem uma cápsula de 32 mg.

Em um estudo, no PALLADON de 12 mg, que foi administrado a cada 24 horas, com 3 mg de hidromorfona com liberação imediata, que foi administrado a cada 6 horas, foram comparados em indivíduos saudáveis, foi encontrado, que os dois tratamentos em termos da extensão da absorção (AUC) são equivalentes (veja a Figura 1). As propriedades de liberação prolongada do PALLADONE resultaram em níveis mais baixos de pico no estado estacionário (Cmax), níveis mais altos de calha (Cmin) e uma redução de aproximadamente duas a três vezes na flutuação observada nos comprimidos de hidromorfona com liberação imediata .

Figura 1: Curvas de tempo de concentração plasmática-hidromorfona no estado estacionário

As concentrações plasmáticas estacionárias com PALLADON foram atingidas dentro de 2 a 3 dias após o início da administração. Isso está de acordo com a meia-vida média aparente de eliminação terminal para PALLADON de aproximadamente 18,6 horas. O hidromorfona não se acumulou significativamente após doses múltiplas com administração uma vez ao dia.

Os alimentos não tiveram influência significativa no pico (Cmax), AUC ou eliminação da hidromorfona do PALLADON (veja a Figura 2).

Figura 2: Dose única de PALLADON & trade; Perfis farmacocinéticos

Efeito alimentar

A farmacocinética do PALLADON não é afetada pelos alimentos, como indicado pela bioequivalência quando administrada em condições nutricionais e de jejum. Portanto, PALLADON pode ser administrado independentemente das refeições.

Distribuição

Após administração intravenosa de hidromorfona, o volume de distribuição relatado é de 295 L (4 L / kg). Cerca de 20% da hidromorfona está ligada às proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

A hidromorfona é metabolizada por conjugação direta ou por redução de 6 quilos seguida por conjugação. Após a absorção, a hidromorfona é metabolizada nos principais metabólitos hidromorfon-3glucuronídeo, hidromorfona-3-glucosídeo e di-hidroisomorfina-6-glucuronido. Também foram observados os metabólitos menos comuns di-hidroisomorfina-6-glucosídeo, di-hidromorfina e di-hidroisomorfina.

Metabólitos hidromorfônicos foram encontrados no plasma, urina e em sistemas de teste de hepatócitos humanos. No entanto, não se sabe se a hidromorfona é metabolizada pelo sistema enzimático do citocromo P450. A hidromorfona é um inibidor ruim das isoformas CYP recombinantes humanas, incluindo CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 e 3A4 com um IC50> 50 μM. Portanto, não se espera que a hidromorfona iniba o metabolismo de outros medicamentos que são metabolizados por essas isoformas do CYP.

Dados não clínicos não mostram perigo particular para o ser humano, com base em estudos convencionais sobre farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Em ratos com hidromorfondoses orais de 5 mg / kg / dia (30 mg / m₂/ Dia, que é 1,4 vezes maior que a dose humana esperada com base nas superfícies do corpo), não foram observados efeitos na fertilidade masculina ou feminina ou nos parâmetros espermáticos.

A hidromorfona não era teratogênica em ratos e coelhos em doses que causavam toxicidade materna. Um desenvolvimento fetal reduzido foi encontrado em coelhos em doses de 50 mg / kg (com exposição a substâncias ativas de 25 mg / kg ou 380 mg / m)₂ foi quase quatro vezes maior na exposição a medicamentos (AUC) do que o esperado em humanos). Em ratos com hidromorfondoses orais de até 10 mg / kg (308 mg / m₂ nenhum sinal de toxicidade fetal foi observado com o auc tratado aproximadamente 1,8 vezes a fraude esperada no auc) em humanos.

A mortalidade por pup de perinatum e pup de rato pós-parto (F1) aumentou em doses de 2 e 5 mg / kg / dia e os pesos corporais foram reduzidos durante a amamentação.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo.