Oh-No

Oh-No é indicado para o tratamento de náusea e vômito da gravidez em mulheres que não respondem ao manejo conservador.

Limitações de uso

Oh-Não não foi estudado em mulheres com hiperemese gravidarum.

Informações sobre dosagem

Inicialmente, tome dois comprimidos de liberação retardada Oh-No por via oral na hora de dormir (dia 1). Se esta dose controlar adequadamente os sintomas no dia seguinte, continue a tomar dois comprimidos diariamente na hora de dormir. No entanto, se os sintomas persistirem na tarde do dia 2, tome a dose habitual de dois comprimidos na hora de dormir naquela noite e tome três comprimidos a partir do dia 3 (um comprimido pela manhã e dois comprimidos na hora de dormir). Se estes três comprimidos controlarem adequadamente os sintomas no dia 4, continue a tomar três comprimidos por dia. Caso contrário, tome quatro comprimidos a partir do dia 4 (um comprimido pela manhã, um comprimido no meio da tarde e dois comprimidos na hora de dormir).

A dose máxima recomendada é de quatro comprimidos (um pela manhã, um no meio da tarde e dois na hora de dormir) diariamente.

Tome o estômago vazio com um copo de água. Engula os comprimidos inteiros. Não esmague, mastigue ou divida os comprimidos Oh-No.

Tome como receita diária e não conforme necessário. Reavalie a mulher por necessidade contínua de Oh-Não à medida que a gravidez progride.

Oh-Não é contra-indicado em mulheres com qualquer uma das seguintes condições :

• Hipersensibilidade conhecida ao succinato de doxilamina, outros anti-histamínicos derivados de etanolamina, cloridrato de piridoxina ou qualquer ingrediente inativo na formulação
• Os inibidores da monoamina oxidase (MAO) intensificam e prolongam os efeitos adversos do sistema nervoso central do Oh-No.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Atividades que exigem alerta mental

Oh-Não pode causar sonolência devido às propriedades anticolinérgicas do succinato de doxilamina, um anti-histamínico. As mulheres devem evitar se envolver em atividades que exijam alerta mental completo, como dirigir ou operar máquinas pesadas, enquanto usam Oh-No até serem liberadas pelo médico.

Ah, não é recomendado o uso se uma mulher estiver usando simultaneamente depressores do sistema nervoso central (SNC), incluindo álcool. A combinação pode resultar em sonolência grave, levando a quedas ou acidentes.

Condições médicas concomitantes

Oh-No tem propriedades anticolinérgicas e, portanto, deve ser usado com cautela em mulheres com: asma, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de ângulo estreito, úlcera péptica estenosante, obstrução piloroduodenal e obstrução urinária do pescoço da bexiga.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE)

Sonolência e sonolência grave

Informe as mulheres para evitar se envolverem em atividades que exijam alerta mental completo, como dirigir ou operar máquinas pesadas, enquanto usam Oh-No até serem liberadas para fazê-lo.

Informe as mulheres sobre a importância de não tomar Oh-No com álcool ou medicamentos sedativos, incluindo outros anti-histamínicos (presentes em alguns medicamentos para tosse e resfriado), opiáceos e auxiliares de sono, porque a sonolência pode piorar, levando a quedas ou outros acidentes.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos foram realizados com succinato de doxilamina. Não é provável que o succinato de doxilamina tenha potencial carcinogênico humano. O potencial carcinogênico do cloridrato de piridoxina não foi avaliado.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez A

Oh-No é destinado ao uso em mulheres grávidas.

A combinação de succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina foi objeto de muitos estudos epidemiológicos (coorte, controle de casos e metanálises) projetados para detectar possíveis teratogenicidade. Uma metanálise de 16 estudos de coorte e 11 estudos de controle de casos publicados entre 1963 e 1991 não relatou risco aumentado de malformações das exposições do primeiro trimestre ao succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina, com ou sem cloridrato de diciclomina. Uma segunda metanálise de 12 estudos de coorte e 5 estudos de controle de caso publicados entre 1963 e 1985 não relatou relações estatisticamente significativas entre anormalidades fetais e o uso no primeiro trimestre da combinação succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina com ou sem cloridrato de diciclomina.

Dados de animais

Os efeitos do succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina no desenvolvimento embriofetal foram estudados em ratos e macacos.

O tratamento diário de ratos grávidas com succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina durante a organogênese (dia gestacional (DG) 615) resultou em aumento das reabsorções fetais, diminuição do peso corporal fetal e aumento das variações esqueléticas com redução da ossificação nas doses de 60 a 100 vezes a dose clínica mais alta com base na área da superfície corporal.

Os macacos cynomolgus grávidas foram tratados uma vez ao dia com succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina durante a organogênese (GD 2250). No nascimento, não houve malformações observadas e nenhuma evidência de toxicidade embrionária, fetal ou materna em doses até 3,2 vezes a dose clínica mais alta proposta com base na área da superfície corporal. Em um estudo similarmente projetado em macacos e babuínos cynomolgus e rhesus grávidas, defeitos septais ventriculares (VSDs) foram observados nos fetos prematuros (GD 100). As doses utilizadas neste estudo foram 0,5-20 vezes maiores que a dose clínica com base na área da superfície corporal, sem relação entre a dose e a incidência de VSD. Não houve VSDs em macacos infantis a termo. Não foram observados VSDs em GD 100 em macacos cynomolgus, administrando a combinação de succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina por períodos de 4 dias entre 22 e 41 dias de gestação.

Mães de enfermagem

As mulheres não devem amamentar enquanto usam Oh-No.

O peso molecular do succinato de doxilamina é baixo o suficiente para que se possa esperar a passagem para o leite materno. Excitação, irritabilidade e sedação foram relatadas em lactentes presumivelmente expostos a doxilamina succinato através do leite materno. Bebês com apneia ou outras síndromes respiratórias podem ser particularmente vulneráveis aos efeitos sedativos do Oh-No, resultando no agravamento da apneia ou das condições respiratórias.

O cloridrato de piridoxina é excretado no leite materno. Não houve relatos de eventos adversos em bebês presumivelmente expostos ao cloridrato de piridoxina através do leite materno.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Oh-No em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Foram relatadas fatalidades por overdose de doxilamina em crianças. Os casos de overdose foram caracterizados por coma, convulsões graves e parada cardiorrespiratória. As crianças parecem estar em alto risco de prisão cardiorrespiratória. Foi relatada uma dose tóxica para crianças com mais de 1,8 mg / kg. Uma criança de 3 anos morreu 18 horas após a ingestão de 1.000 mg de succinato de doxilamina. No entanto, não há correlação entre a quantidade de doxilamina ingerida, o nível plasmático de doxilamina e a sintomatologia clínica.

As seguintes reações adversas são discutidas em outras partes da rotulagem :

• Sonolência
• Quedas ou outros acidentes resultantes do efeito do uso combinado de Oh-No com depressores do SNC, incluindo álcool

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança e eficácia do Oh-No foram comparadas ao placebo em um estudo multicêntrico, duplo-cego e randomizado, em 261 mulheres com náusea e vômito de gravidez. A idade gestacional média nas matrículas foi de 9,3 semanas, intervalo de 7 a 14 semanas de gestação. As reações adversas para Oh-No que ocorreram com uma incidência ≥ 5% e excederam a incidência de placebo estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Número (porcentagem) de indivíduos com reações adversas ≥ 5 por cento em um estudo controlado por placebo de 15 dias de Oh-No (apenas as reações adversas que ocorrem em uma incidência ≥ 5 por cento e em uma incidência mais alta com DIGLEGIS do que Placebo são mostrados)

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos, listados em ordem alfabética, foram identificados durante o uso pós-aprovação da combinação de 10 mg de succinato de doxilamina e 10 mg de cloridrato de piridoxina. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Cardiopatias: dispnéia, palpitações, taquicardia

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem

Afecções oculares: visão turva, distúrbios visuais

Distúrbios gastrointestinais : distensão abdominal, dor abdominal, constipação, diarréia

Perturbações gerais e alterações no local de administração : desconforto no peito, fadiga, irritabilidade, mal-estar

Distúrbios do sistema imunológico : hipersensibilidade

Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, dor de cabeça, enxaquecas, parestesia, hiperatividade psicomotor

Distúrbios psiquiátricos : ansiedade, desorientação, insônia, pesadelos

Distúrbios renais e urinários : disúria, retenção urinária

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : hiperidrose, prurido, erupção cutânea, erupção cutânea maculo-papular

Sinais e sintomas de overdose

Oh-No é uma formulação de liberação retardada; portanto, sinais e sintomas de intoxicação podem não ser aparentes imediatamente.

Sinais e sintomas de sobredosagem podem incluir inquietação, secura da boca, pupilas dilatadas, sonolência, vertigem, confusão mental e taquicardia.

Em doses tóxicas, a doxilamina exibe efeitos anticolinérgicos, incluindo convulsões, rabdomiólise, insuficiência renal aguda e morte.

Gerenciamento de overdose

Se for necessário tratamento, consiste em lavagem gástrica ou carvão ativado, irrigação intestinal total e tratamento sintomático. Para obter informações adicionais sobre o tratamento de sobredosagem, ligue para um centro de controle de intoxicações (1 800-222-1222).

A farmacocinética do Oh-No foi caracterizada em mulheres adultas saudáveis e não grávidas. Os resultados farmacocinéticos da doxilamina e piridoxina, incluindo seus metabólitos da vitamina B6, piridoxal, 5'-fosfato piridoxal, piridoxamina e 5'-fosfato de piridoxamina, estão resumidos nas Tabelas 2 a 5.

Absorção

Foi realizado um estudo aberto de dose única (dois comprimidos) e dose múltipla (quatro comprimidos por dia) para avaliar o perfil farmacocinético e de segurança do Oh-No administrado em mulheres adultas não grávidas saudáveis. Doses individuais (dois comprimidos na hora de dormir) foram administradas nos dias 1 e 2. Várias doses (um comprimido pela manhã, um comprimido à tarde e dois comprimidos na hora de dormir) foram administradas nos dias 3-18.

Amostras de sangue para análise farmacocinética foram coletadas antes e depois da dose nos dias 2 e 18, bem como antes da dose antes da hora de dormir (suave) apenas nos dias 9, 10, 11, 16, 17 e 18.

Doxilamina e piridoxina são absorvidas no trato gastrointestinal, principalmente no jejuno.

A Cmax da doxilamina e da piridoxina é alcançada em 7,5 e 5,5 horas, respectivamente (ver Tabela 2).

Tabela 2: Farmacocinética de dose única e múltipla de Oh-No em mulheres adultas saudáveis não grávidas

Dose única Dose múltipla A administração de doses múltiplas de Oh-No resulta em concentrações aumentadas de doxilamina, bem como aumentos na Cmax da doxilamina e na AUC0-última absorção. O tempo para atingir a concentração máxima não é afetado por doses múltiplas. O índice médio de acumulação é superior a 1,0, sugerindo que a doxilamina se acumula após doses múltiplas (consulte a Tabela 3).

Embora não tenha sido observado acúmulo de piridoxina, o índice médio de acumulação para cada metabólito (5'-fosfato piridoxal, piridoxal e 5'-fosfato de piridoxamina) é superior a 1,0 após a administração de doses múltiplas de Oh-No. O tempo para atingir a concentração máxima não é afetado por doses múltiplas (consulte a Tabela 2).

Tabela 3: Farmacocinética da doxilamina e piridoxina após administração de dose única e dose múltipla de Oh-Não a mulheres adultas não grávidas saudáveis

Efeito alimentar

A administração de alimentos atrasa a absorção de doxilamina e piridoxina. Esse atraso está associado a uma concentração de pico mais baixa de doxilamina, mas a extensão da absorção não é afetada (consulte a Tabela 4).

O efeito dos alimentos no pico de concentração e na extensão da absorção do componente piridoxina é mais complexo porque os metabólitos piridoxal, piridoxamina, 5'-fosfato piridoxal e 5'-fosfato de piridoxamina também contribuem para a atividade biológica. Os alimentos reduzem significativamente a biodisponibilidade da piridoxina, diminuindo sua Cmax e AUC em aproximadamente 50% em comparação às condições de jejum. Da mesma forma, os alimentos reduzem significativamente a AUC piridoxal e reduzem sua Cmax em 50% em comparação com as condições de jejum. Por outro lado, os alimentos aumentam ligeiramente a Cmax piridoxal de 5'-fosfato e a extensão da absorção. Quanto à piridoxamina e piridoxamina 5'-fosfato, a taxa e extensão da absorção parecem diminuir nas condições alimentadas.

Tabela 4: Farmacocinética da doxilamina e piridoxina após a administração de Oh-No em condições de alimentação e de jejum em mulheres adultas não grávidas saudáveis

Distribuição

A piridoxina é altamente ligada às proteínas, principalmente à albumina. Seu principal metabólito ativo, o 5'-fosfato piridoxal (PLP), representa pelo menos 60% das concentrações circulantes de vitamina B6.

Metabolismo

A doxilamina é biotransformada no fígado pela N-desalquilação em seus principais metabólitos N-desmetil-doxilamina e N, Ndidesmetildilamina.

A piridoxina é um pró-fármaco metabolizado principalmente no fígado.

Excreção

Os principais metabólitos da doxilamina, N-desmetil-doxilamina e N, N-didesmetildoxilamina, são excretados pelo rim.

A meia-vida de eliminação terminal da doxilamina e piridoxina é de 12,5 horas e 0,5 horas, respectivamente (consulte a Tabela 5).

Tabela 5: Meia-vida de eliminação terminal (T 1 / 2el) para Oh-No Administrado como uma dose única de dois comprimidos em condições de jejum em mulheres adultas não grávidas saudáveis