Nosic

Nosic é indicado para o tratamento de náusea e vômito da gravidez em mulheres que não respondem ao tratamento conservador.

Restrições de aplicação

Nosic não foi estudado em mulheres com hiperemese gravidarum.

Informações de dosagem

Primeiro tome dois comprimidos nosicos com liberação tardia por via oral antes de dormir (dia 1). Se esta dose controlar adequadamente os sintomas no dia seguinte, tome dois comprimidos por dia antes de dormir. No entanto, se os sintomas persistirem até a tarde do dia 2. Pare diariamente, tome a dose habitual de dois comprimidos antes de dormir naquela noite e depois tome três comprimidos a partir do dia 3 (um comprimido de manhã e dois comprimidos antes de dormir). Se estes três comprimidos apresentarem sintomas no dia 4. Verifique adequadamente todos os dias, tome três comprimidos por dia. Caso contrário, tome quatro comprimidos a partir do dia 4 (um comprimido pela manhã, um comprimido à tarde e dois comprimidos antes de dormir).

A dose máxima recomendada é de quatro comprimidos por dia (um pela manhã, um à tarde e dois antes de dormir).

Tome um estômago vazio com um copo de água. Engula os comprimidos completamente. Não esmague, mastigue ou divida os comprimidos de Nosic.

Tome como receita diária e não conforme necessário. Avalie a mulher novamente durante a gravidez para uma necessidade contínua de nosic.

Nosic é contra-indicado em mulheres com uma das seguintes doenças :

• Hipersensibilidade conhecida ao succinato de doxilamina, outros anti-histamínicos derivados de etanolamina, cloridrato de piridoxina ou um componente inativo na formulação
• Os inibidores da monoamina oxidase (MAO) aumentam e prolongam os efeitos adversos do Nosic no sistema nervoso central.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Atividades que exigem vigilância mental

Nosic pode causar sonolência devido às propriedades anticolinérgicas do succinato de doxilamina, um anti-histamínico. As mulheres devem evitar participar de atividades que exijam vigilância mental completa, por exemplo. Condução ou operação de máquinas pesadas enquanto estiver a utilizar Nosic até que este tenha sido aprovado pelo seu médico.

Nosic não é recomendado quando uma mulher usa depressores do sistema nervoso central (SNC), incluindo álcool. A combinação pode levar a sonolência grave, o que leva a quedas ou acidentes.

Acompanhando doenças

O Nosic tem propriedades anticolinérgicas e, portanto, deve ser usado com cautela em mulheres: asma, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de ângulo estreito, úlcera gástrica estenosante, obstrução piloroduodenal e obstrução do pescoço da bexiga.

Informações de aconselhamento do paciente

Por favor consulte Etiqueta de paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE)

Sonolência e sonolência severa

Informe as mulheres para evitar participar de atividades que exijam vigilância mental completa, por exemplo. Condução ou operação de máquinas pesadas enquanto utiliza Nosic para clarificação.

Diga às mulheres como é importante não tomar Nosic com álcool ou sedativos, incluindo outros anti-histamínicos (incluídos em alguns medicamentos para tosse e resfriado), opiáceos e pílulas para dormir, pois a sonolência pode piorar e cair ou causar outros acidentes.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos foram realizados com succinato de doxilamina. O succinato de doxilamina provavelmente não tem potencial carcinogênico para humanos. O potencial carcinogênico do cloridrato de piridoxina não foi avaliado.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez A

Nosic é destinado a mulheres grávidas.

A combinação de succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina foi objeto de muitos estudos epidemiológicos (coorte, controle de casos e meta-analisações) para demonstrar possível teratogenicidade. Uma metanálise de 16 estudos de coorte e 11 estudos de caso-controle publicados entre 1963 e 1991 não relatou risco aumentado de malformações devido ao succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina no primeiro trimestre com ou sem cloridrato de diciclomínico. Uma segunda metanálise de 12 estudos de coorte e 5 estudos de controle de caso publicados entre 1963 e 1985 não relatou relações estatisticamente significativas entre anormalidades fetais e a aplicação do primeiro trimestre da combinação succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina com ou sem cloridrato de diciclomino.

Dados em animais

Os efeitos do succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina no desenvolvimento embrião-fetal foram investigados em ratos e macacos.

Tratamento uma vez ao dia de ratos grávidas com succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina durante a organogênese (dia da gravidez (GD) 615) levou ao aumento da reabsorção fetal, diminuição do peso corporal do feto e aumento das flutuações esqueléticas com ossificação reduzida em doses de 60 a 100 vezes a dose clínica mais alta com base na superfície corporal.

Macacos cynomolgus grávidas foram tratados com succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina (GD 2250) uma vez ao dia durante a organogênese). Não houve malformações observadas ao nascer e nenhuma evidência de toxicidade embrionária, fetal ou materna em doses até 3,2 vezes a dose clínica mais alta proposta com base na superfície corporal. Em um estudo semelhante em macacos e babuínos cynomolgus e rhesus grávidas, defeitos septais ventriculares (VSDs) foram observados em fetos de bebês prematuros (GD 100). As doses utilizadas neste estudo foram 0,5-20 vezes maiores que a dose clínica com base na superfície corporal, sem relação entre a dose e a incidência de VSD. Não houve VSDs em macacos em aleitamento a termo. Em GD 100, não foram observados VSDs em macacos cinomolgos que administraram a combinação de succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina durante um período de 4 dias entre 22 e 41 dias de gravidez.

Mães que amamentam

As mulheres não devem amamentar enquanto usam Nosic.

O peso molecular do succinato de doxilamina é tão baixo que se espera uma passagem no leite materno. Excitação, irritabilidade e sedação foram relatadas em bebês lactantes que se acreditava terem sido expostos ao succinato de doxilamina do leite materno. Bebês com apneia ou outras síndromes respiratórias podem ser particularmente suscetíveis aos efeitos sedativos do nosic, o que piorará sua apneia ou doenças respiratórias.

O cloridrato de piridoxina é excretado no leite materno. Não houve relatos de eventos adversos em bebês que se acreditava terem sido expostos ao cloridrato de piridoxina do leite materno.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Nosic em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Foram relatadas mortes com uma overdose de doxilamina em crianças. Os casos de overdose foram caracterizados por coma, convulsões do grande mal e paralisação cardiorrespiratória. As crianças parecem estar em alto risco de parada cardiorrespiratória. Uma dose tóxica de mais de 1,8 mg / kg foi relatada para crianças. Uma criança de 3 anos morreu 18 horas após tomar 1.000 mg de succinato de doxilamina. No entanto, não há correlação entre a quantidade de doxilamina ingerida, o nível plasmático de doxilamina e os sintomas clínicos.

Os seguintes efeitos colaterais são discutidos em outras partes do rótulo :

• Sonolência
• Quedas ou outros acidentes resultantes dos efeitos do uso combinado de Nosic com depressores do SNC, incluindo álcool

Experiência em estudo clínico

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança e eficácia de Nosic foram comparadas ao placebo em um estudo multicêntrico, duplo-cego e randomizado, em 261 mulheres com náusea e vômito na gravidez. A idade gestacional média nas matrículas foi de 9,3 semanas, intervalo de 7 a 14 semanas de gravidez. Os efeitos colaterais para Nosic que ocorreram com uma incidência ≥ 5% e excederam a incidência de placebo estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Número (porcentagem) de indivíduos com efeitos colaterais ≥ 5% em um estudo controlado por placebo de 15 dias com Nosic (apenas os efeitos colaterais são mostrados que ocorrem com uma incidência ≥ 5% e com uma incidência mais alta com DIGLEGIS como placebo)

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais, listados em ordem alfabética, foram encontrados ao usar a combinação de 10 mg de succinato de doxilamina e 10 mg de cloridrato de piridoxina após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Doença cardíaca : Dispnéia, palpitações, taquicardia

Distúrbios do ouvido e do labirinto: Tontura

Afecções oculares : Distúrbios visuais, distúrbios visuais

Distúrbios gastrointestinais: Flatulência, dor abdominal, constipação, diarréia

Perturbações e condições gerais no local da administração : Desconforto no peito, fadiga, irritabilidade, mal-estar

Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade

Distúrbios do sistema nervoso: Tontura, dor de cabeça, enxaquecas, parestesia, hiperatividade psicomotor

Distúrbios psiquiátricos : Medo, desorientação, insônia, pesadelos

Distúrbios renais e urinários: Disúria, retenção urinária

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Hiperidrose, prurido, erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular

Sinais e sintomas de sobredosagem

Nosic é uma formulação com liberação tardia, portanto, sinais e sintomas de intoxicação podem não ser imediatamente aparentes.

Sinais e sintomas de sobredosagem podem incluir inquietação, boca seca, aumento das pupilas, sonolência, tontura, confusão mental e taquicardia.

Em doses tóxicas, a doxilamina mostra efeitos anticolinérgicos, incluindo convulsões, rabdomiólise, insuficiência renal aguda e morte.

Gerenciamento de overdose

Se for necessário tratamento, consiste em lavagem gástrica ou carvão ativado, irrigação totalmente intestinal e tratamento sintomático. Para obter mais informações sobre o tratamento de overdoses, entre em contato com um centro de controle de intoxicações (1 800-222-1222).

A farmacocinética de Nosic foi caracterizada em mulheres adultas saudáveis e não grávidas. Os resultados farmacocinéticos da doxilamina e piridoxina, incluindo seus metabólitos da vitamina B6 piridoxal, 5'-fosfato piridoxal, piridoxamina e fosfato de piridoxamina 5 ', estão resumidos nas Tabelas 2 a 5.

Absorção

Foi realizado um estudo aberto com uma dose única (dois comprimidos) e uma dose múltipla (quatro comprimidos por dia) para avaliar o perfil farmacocinético e de segurança de Nosic em mulheres adultas saudáveis e não grávidas. Doses únicas (dois comprimidos antes de dormir) foram administradas nos dias 1 e 2. Nos dias 3-18, doses múltiplas (um comprimido pela manhã, um comprimido à tarde e dois comprimidos antes de dormir) foram administradas.

As amostras de sangue para análise farmacocinética foram coletadas nos dias anteriores e posteriores à dose nos dias 2 e 18 e antes da dose somente antes de dormir (seca) nos dias 9, 10, 11, 16, 17 e 18.

Doxilamina e piridoxina são absorvidas no trato gastrointestinal, principalmente no jejuno.

A Cmax da doxilamina e da piridoxina é atingida dentro de 7,5 e 5,5 horas, respectivamente. (veja a tabela 2).

Tabela 2: Farmacocinética de dose única e dose múltipla de Nosic em mulheres adultas saudáveis e não grávidas
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Dose múltipla de dose única, a administração de doses múltiplas de Nosic leva ao aumento das concentrações de doxilamina e a um aumento na taxa de absorção de doxilamina Cmax e AUC0. O tempo para atingir a concentração máxima não é afetado por várias doses. O índice médio de acumulação é superior a 1,0, o que indica que a doxilamina se acumula após doses múltiplas (consulte a Tabela 3).

Embora não tenha sido observado acúmulo de piridoxina, o índice médio de acumulação para cada metabolito (5'-fosfato piridoxal, piridoxal e 5'-fosfato de piridoxamina) é superior a 1,0 após doses múltiplas de Nosic. O tempo para atingir a concentração máxima não é afetado por várias doses (consulte a Tabela 2).

Tabela 3: Farmacocinética da doxilamina e piridoxina Após administração única e múltipla de mulheres adultas nósicas a saudáveis não grávidas

Efeito alimentar

A administração de alimentos atrasa a ingestão de doxilamina e piridoxina. Esse atraso está associado a uma concentração de pico mais baixa de doxilamina, mas a extensão da absorção não é afetada (consulte a Tabela 4).

O efeito dos alimentos no pico de concentração e na extensão da absorção do componente piridoxina é mais complexo, uma vez que os metabólitos piridoxal, piridoxamina, piridoxal-5 '- fosfato e piridoxamina-5' - fosfato também contribuem para a atividade biológica. Os alimentos reduzem significativamente a biodisponibilidade da piridoxina e diminuem sua Cmax e AUC em cerca de 50% em comparação com as condições de jejum. Da mesma forma, os alimentos reduzem significativamente a AUC piridoxal e reduzem sua Cmax em 50% em comparação com as condições de jejum. Por outro lado, os alimentos aumentam ligeiramente a Cmax piridoxal de 5 '- fosfato e a extensão da absorção. Com a piridoxamina e o fosfato de piridoxamina 5 ', a taxa de absorção e a extensão da absorção parecem diminuir sob certas condições.

Tabela 4: Farmacocinética da doxilamina e piridoxina Após administração de Nosic em condições de abafamento e jejum em mulheres adultas não grávidas saudáveis

Distribuição

A piridoxina é fortemente ligada às proteínas, principalmente à albumina. Seu principal metabolito ativo, o fosfato piridoxal de 5 '(PLP), representa pelo menos 60% das concentrações circulantes de vitamina B6.

Metabolismo

A doxilamina é biotransformada no fígado pela N-desalquilação em seus principais metabólitos N-desmetil-doxilamina e N, Ndidesmetildilamina.

A piridoxina é um pró-fármaco que é principalmente metabolizado no fígado.

Eliminação

Os principais metabólitos da doxilamina, N-desmetil-doxilamina e N, N-didesmetilodoxilamina, são excretados no rim.

A meia-vida de eliminação terminal da doxilamina e piridoxina é de 12,5 horas e 0,5 horas, respectivamente. (veja a tabela 5).

Tabela 5: Meia-vida de eliminação terminal (T 1 / 2el) para Nosic, administrada em dose única de dois comprimidos em condições de jejum em mulheres adultas saudáveis e não grávidas