Niravam

Formas e forças de dosagem

0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg marcaram comprimidos desintegrantes por via oral

Armazenamento e manuseio

NIRAVAM (comprimidos de desintegração oral de alprazolam) 0,25 mg são amarelos, redondos, com sabor de laranja, pontilhados e gravados “SP 321” no lado não marcado e "0,25" no lado marcado. Eles são fornecidos da seguinte forma: Garrafas de 100 NDC 18860-321-01

NIRAVAM (comprimidos de desintegração oral de alprazolam) 0,5 mg são amarelos, redondos, com sabor de laranja, pontilhados e gravados “SP 322” no lado não marcado e "0,5" no lado marcado. Eles são fornecidos da seguinte forma: Garrafas de 100 NDC 18860-322-01

NIRAVAM (comprimidos de desintegração oral de alprazolam) 1 mg são branco, redondo, com sabor de laranja, pontuado e gravado "SP 323" no lado não marcado e "1" no lado marcado. Eles são fornecidos da seguinte forma: Garrafas de 100 NDC 18860-323-01

NIRAVAM (comprimidos de desintegração oral de alprazolam) 2 mg são branco, redondo, com sabor de laranja, marcado e gravado "SP 324" no lado não marcado e "2" no lado marcado. Eles são fornecidos da seguinte forma: Garrafas de 100 NDC 18860-324-01

Armazenamento

Armazene de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Proteger da umidade.

Dispensa em um contêiner apertado, conforme definido na USP / NF

Fabricado para: Azur Pharma, Inc. Filadélfia, PA 19103, EUA. Por: CIMA® LABS INC. Eden Prairie, MN 55344, EUA

Transtorno de Ansiedade Generalizada

NIRAVAM® é indicado para o tratamento de transtorno de ansiedade generalizada.

A eficácia do alprazolam no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada foi demonstrado em 5 ensaios de curto prazo, controlados por placebo..

Transtorno de pânico

NIRAVAM também é indicado para o tratamento de transtorno do pânico, com ou sem agorafobia.

A eficácia do alprazolam no tratamento do transtorno do pânico foi estabelecida em 2 ensaios de curto prazo, controlados por placebo..

Demonstrações da eficácia do NIRAVAM por estudo clínico sistemático são limitados a 4 meses de duração para transtorno de ansiedade generalizada e 4 a 10 semanas de duração para transtorno do pânico; no entanto, pacientes com transtorno do pânico foram tratados em caráter aberto por até 8 meses sem perda aparente de benefício. O médico deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento para o paciente individual.

A dosagem deve ser individualizada para obter o máximo efeito benéfico. Enquanto o de sempre as dosagens diárias fornecidas abaixo atenderão às necessidades da maioria dos pacientes, haverá alguns que necessitam de doses superiores a 4 mg por dia. Nesses casos, a dosagem deve ser aumentado com cautela para evitar reações adversas. Em geral, benzodiazepínicos deve ser prescrito por curtos períodos. Reavaliar a necessidade de terapia continuada antes de prolongar o período de tratamento.

Transtorno de Ansiedade Generalizada

Inicie o tratamento com uma dose de 0,25 mg a 0,5 mg três vezes ao dia. O a dose pode ser aumentada para atingir um efeito terapêutico máximo, em intervalos de 3 a 4 dias, para uma dose diária máxima de 4 mg, administrada em doses divididas. Usar a dose efetiva mais baixa possível e reavalie periodicamente a necessidade de continuação tratamento.. O risco de dependência pode aumentar com a dose e a duração do tratamento.

A dose deve ser reduzida gradualmente ao interromper a terapia ou ao diminuir a dosagem diária. Embora não haja dados coletados sistematicamente para suporte um esquema de descontinuação específico, sugere-se que a dose diária seja diminuiu não mais de 0,5 mg a cada 3 dias. Alguns pacientes podem precisar de um redução de dosagem ainda mais lenta.

Transtorno de pânico

O tratamento bem-sucedido de muitos pacientes com transtorno do pânico exigiu o uso de alprazolam em doses superiores a 4 mg por dia. Em ensaios controlados realizados estabelecer a eficácia do alprazolam no transtorno do pânico, doses na faixa de 1 mg a 10 mg por dia foram utilizados. A dosagem média empregada foi de aproximadamente 5 mg a 6 mg por dia. Entre os aproximadamente 1700 pacientes participantes do programa de desenvolvimento de transtornos do pânico, cerca de 300 receberam alprazolam em dosagens superior a 7 mg por dia, incluindo aproximadamente 100 pacientes que receberam dosagens máximas superiores a 9 mg por dia. Pacientes ocasionais necessários como até 10 mg por dia para obter uma resposta bem-sucedida.

Titulação da dose

Inicie o tratamento com uma dose de 0,5 mg três vezes ao dia. Dependendo do resposta, a dose pode ser aumentada em intervalos de 3 a 4 dias em incrementos não superior a 1 mg por dia. Titulação mais lenta para os níveis de dose maiores que 4 mg por dia podem ser aconselháveis para permitir a expressão completa da farmacodinâmica efeito do NIRAVAM. Para diminuir a possibilidade de sintomas de interdose, os tempos da administração deve ser distribuída o mais uniformemente possível em todo o horas de vigília (ou seja,., administrado três ou quatro vezes ao dia).

Geralmente, a terapia deve ser iniciada em uma dose baixa para minimizar o risco de respostas adversas em pacientes especialmente sensíveis ao medicamento. A dose deve ser avançado até uma resposta terapêutica aceitável (ou seja,., uma redução substancial ou eliminação total de ataques de pânico) é alcançada, ocorre intolerância ou a dose máxima recomendada é atingida.

Manutenção da dose

Para pacientes que recebem doses superiores a 4 mg por dia, reavalie periodicamente tratamento e considere uma redução da dose. Em um pós-comercialização controlado estudo dose-resposta, pacientes tratados com doses de alprazolam maiores que 4 mg por dia durante 3 meses foram capazes de diminuir para 50% de sua manutenção diária total dose sem perda aparente de benefício clínico. Por causa do perigo de retirada, evitar a descontinuação abrupta do tratamento..

A duração necessária do tratamento para pacientes com transtorno do pânico que respondem para NIRAVAM é desconhecido. Após um período de liberdade prolongada de ataques, um cuidado descontinuação cônica supervisionada pode ser tentada, mas há evidências disso isso pode ser difícil de realizar sem recorrência de sintomas e / ou a manifestação dos fenômenos de retirada.

Redução de dose

Devido ao perigo de retirada, a descontinuação abrupta do tratamento deve ser evitado.

Em todos os pacientes, a dose deve ser reduzida gradualmente ao interromper o tratamento ou ao diminuir a dose diária. Embora não haja coleta sistemática dados para apoiar um cronograma de descontinuação específico, sugere-se que o a dose diária é reduzida em não mais de 0,5 mg a cada três dias. Alguns pacientes pode exigir uma redução de dose ainda mais lenta.

De qualquer forma, a redução da dose deve ser realizada sob estreita supervisão e deve ser gradual. Se houver sintomas significativos de abstinência, reinstale o esquema posológico estável anterior. Após a estabilização, considere usar menos cronograma rápido de descontinuação. Em uma descontinuação controlada de pós-comercialização estudo de pacientes com transtorno do pânico que compararam esse esquema de redução recomendado com um cronograma mais lento, não havia diferença entre os grupos a proporção de pacientes que interromperam e interromperam completamente o tratamento com alprazolam; no entanto, o cronograma mais lento foi associado a uma redução nos sintomas associados a uma síndrome de abstinência. Reduza a dose em nada mais de 0,5 mg a cada 3 dias. Alguns pacientes podem se beneficiar de um nível ainda mais gradual descontinuação. Alguns pacientes podem ser resistentes a todos os regimes de descontinuação.

Dosagem em populações especiais

Em pacientes idosos, em pacientes com doença hepática avançada ou em pacientes com doença debilitante (por exemplo,.doença pulmonar grave), o início usual a dose é de 0,25 mg, administrada duas ou três vezes ao dia. Isso pode ser aumentado gradualmente se necessário e tolerado. Os idosos podem ser especialmente sensíveis aos efeitos de benzodiazepínicos. Se ocorrerem reações adversas na dose inicial recomendada, a dose pode ser reduzida.

Instruções a serem dadas aos pacientes para uso / manuseio de comprimidos NIRAVAM

Pouco antes da administração, com as mãos secas, remova o comprimido do frasco. Coloque imediatamente o tablet NIRAVAM em cima da língua, onde ele se desintegrará e ser engolido com saliva. A administração com líquido não é necessária.

Descarte qualquer algodão que tenha sido incluído na garrafa e feche a garrafa com força para evitar a introdução de umidade que possa causar a desintegração dos comprimidos.

NIRAVAM está contra-indicado em pacientes com glaucoma agudo de ângulo estreito. NIRAVAM pode exacerbar o fechamento estreito do ângulo. NIRAVAM pode ser usado em pacientes com abertura glaucoma de ângulo que está recebendo terapia apropriada

NIRAVAM está contra-indicado em pacientes tratados com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo., cetoconazol e itraconazol), porque esses medicamentos são significativos prejudicar o metabolismo oxidativo mediado pelo citocromo P450 3A (CYP3A) e pode aumentar as exposições ao alprazolam.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Suicídio e overdose

Como com outros medicamentos psicotrópicos, as precauções usuais com respeito à administração do medicamento e o tamanho da prescrição são indicados pacientes gravemente deprimidos ou naqueles em quem há motivos para esperar ocultos ideação ou planos suicidas. O transtorno do pânico tem sido associado ao primário e distúrbios depressivos graves secundários e aumento de relatos de suicídio entre pacientes não tratados.

Status Epilepticus

Convulsões de abstinência foram relatadas em associação com a descontinuação de alprazolam. Na maioria dos casos, apenas uma única convulsão foi relatada; no entanto, múltiplo convulsões e status epiléptico também foram relatadas.

Dependência e reações de retirada, incluindo apreensões

NIRAVAM é uma substância controlada pelo Anexo IV. O uso de benzodiazepínicos incluindo o NIRAVAM, pode levar à dependência física e psicológica. Em geral, benzodiazepínicos devem ser prescritos por curtos períodos. Mesmo depois de relativamente uso a curto prazo nas doses recomendadas, há algum risco de dependência e sintomas de abstinência.

Certos eventos clínicos adversos, alguns com risco de vida, são uma conseqüência direta de dependência física do NIRAVAM. Estes incluem um espectro de sintomas de abstinência; o mais importante é a convulsão. Espontâneo os dados do sistema de relatório sugerem que o risco de dependência e sua gravidade aparecem ser maior em pacientes tratados com doses superiores a 4 mg por dia e para longos períodos (mais de 12 semanas). No entanto, em uma descontinuação controlada de pós-comercialização estudo de pacientes com transtorno do pânico, duração do tratamento (3 meses em comparação a 6 meses) não teve efeito sobre a capacidade dos pacientes de diminuir para a dose zero. Em contraste, pacientes tratados com doses de alprazolam superiores a 4 mg por o dia teve mais dificuldade em diminuir para a dose zero do que aqueles tratados com menos de 4 mg por dia.

A importância da dose e os riscos do NIRAVAM como tratamento para transtorno do pânico

Porque o manejo do transtorno do pânico geralmente requer o uso da média doses diárias de NIRAVAM acima de 4 mg, o risco de dependência entre transtorno do pânico os pacientes podem ser maiores que os tratados por uma ansiedade menos grave. Experiência em estudos randomizados de descontinuação controlados por placebo de pacientes com transtorno do pânico mostrou uma alta taxa de sintomas de recuperação e abstinência pacientes tratados com alprazolam em comparação com pacientes tratados com placebo.

A recaída ou o retorno da doença foi definida como uma característica do retorno dos sintomas de transtorno do pânico (principalmente ataques de pânico) a níveis aproximadamente iguais a aqueles vistos no início antes do início do tratamento ativo. Recibordo refere-se ao retorno dos sintomas do transtorno do pânico a um nível substancialmente maior frequência ou intensidade mais severa do que a vista na linha de base. Sintomas de abstinência foram identificados como aqueles que geralmente não eram característicos de transtorno do pânico e que ocorreu pela primeira vez com mais frequência durante a descontinuação do que na linha de base.

Em um ensaio clínico controlado, no qual 63 pacientes foram randomizados para alprazolam e onde os sintomas de abstinência foram especificamente solicitados, foram identificados os seguintes como sintomas de abstinência: percepção sensorial aumentada, concentração prejudicada disosmia, sensório nublado, parestesias, cãibras musculares, contração muscular, diarréia visão turva, diminuição do apetite e perda de peso. Outros sintomas, como ansiedade e insônia, eram frequentemente vistas durante a descontinuação, mas podiam não será determinado se eles foram devidos ao retorno de doença, recuperação ou retirada.

Em dois ensaios controlados de 6 a 8 semanas de duração, onde a capacidade dos pacientes para interromper a medicação foi medido, 71% - 93% dos pacientes tratados com alprazolam diminuiu completamente a terapia em comparação com 89% - 96% dos pacientes tratados com placebo. Em um estudo controlado de descontinuação pós-comercialização de pacientes com transtorno do pânico, a duração do tratamento (3 meses em comparação com 6 meses) não teve efeito sobre o capacidade dos pacientes de diminuir para dose zero.

Convulsões atribuíveis ao alprazolam foram observadas após a descontinuação do medicamento ou redução da dose em 8 de 1980 pacientes com transtorno do pânico ou em pacientes participantes em ensaios clínicos em que doses de alprazolam superiores a 4 mg / dia durante o período superior 3 meses foram permitidos. Cinco desses casos ocorreram claramente durante abruptos redução da dose ou descontinuação de doses diárias de 2 mg a 10 mg. Três casos ocorreram em situações em que não havia uma relação clara com abrupto redução ou descontinuação da dose. Em um caso, a convulsão ocorreu após a descontinuação a partir de uma dose única de 1 mg após afinação a uma taxa de 1 mg a cada 3 dias a partir 6 mg por dia. Em dois outros casos, a relação com a redução é indeterminada; em ambos os casos, os pacientes estavam recebendo doses de 3 mg por dia antes convulsão. A duração do uso nos 8 casos acima variou de 4 a 22 semanas. Houve relatos voluntários ocasionais de pacientes desenvolvendo convulsões enquanto aparentemente afinando gradualmente a partir do alprazolam. O risco de convulsão parece ser maior 24 - 72 horas após a descontinuação.

Para interromper o tratamento em pacientes em uso de NIRAVAM, a dose deve ser reduzida gradualmente. Diminua a dose diária de NIRAVAM em não mais de 0,5 mg a cada três dias. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma redução de dose ainda mais lenta. Em uma descontinuação controlada de pós-comercialização estudo de pacientes com transtorno do pânico que compararam esse esquema de redução recomendado com um esquema mais lento, nenhuma diferença foi observada entre os grupos na proporção de pacientes que diminuíram para dose zero; no entanto, o mais lento o cronograma foi associado a uma redução nos sintomas associados a uma retirada síndrome.

Risco de dano fetal

Os benzodiazepínicos podem potencialmente causar danos fetais quando administrados à gravidez mulheres. Se NIRAVAM for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar ao tomar este medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto. Por causa da experiência com outros membros da benzodiazepina classe, presume-se que o NIRAVAM seja capaz de causar um risco aumentado de congênito anormalidades quando administradas a uma mulher grávida durante o primeiro trimestre. Como o uso desses medicamentos raramente é urgente, seu uso durante o o primeiro trimestre deve quase sempre ser evitado. A possibilidade de uma mulher o potencial para engravidar pode estar grávida no momento da instituição da terapia deve ser considerado. Os pacientes devem ser avisados de que, se engravidarem durante o tratamento ou pretendem engravidar, devem se comunicar com eles médicos sobre a conveniência de interromper o medicamento.

Depressão do CNS e desempenho prejudicado

Porque o NIRAVAM tem efeitos depressivos no SNC e tem potencial para prejudicar julgamento, cognição e desempenho motor, advertem os pacientes contra o envolvimento em ocupações ou atividades perigosas que exijam alerta mental completo como máquinas de operação ou condução de um veículo a motor, até que sejam razoavelmente certo de que o tratamento com NIRAVAM não os afeta adversamente. Pacientes de precaução sobre a ingestão simultânea de álcool e outras drogas depressivas do SNC durante tratamento com NIRAVAM .

Mania

Episódios de hipomania e mania foram relatados em associação com o uso de alprazolam em pacientes com depressão.

Interação Niravam com medicamentos que inibem o metabolismo via citocromo P450 3A

O passo inicial no metabolismo do NIRAVAM é a hidroxilação catalisada pelo citocromo P450 3A (CYP3A). Drogas que inibem essa via metabólica podem ter uma profundidade efeito na liberação do NIRAVAM. Consequentemente, o NIRAVAM deve ser evitado em pacientes recebendo inibidores potentes do CYP3A. Com medicamentos inibindo o CYP3A em um grau menor, mas ainda significativo, o NIRAVAM deve ser usado apenas com cautela e consideração de redução de dosagem apropriada. Para alguns medicamentos, uma interação com NIRAVAM foi quantificado com dados clínicos; para outros medicamentos, interações são previstos a partir de in vitro dados e / ou experiência com medicamentos semelhantes na mesma classe farmacológica.

A seguir, exemplos de medicamentos conhecidos por inibir o metabolismo do NIRAVAM e / ou benzodiazepínicos relacionados, presumivelmente através da inibição do CYP3A

Inibidores potentes do CYP3A

Agentes antifúngicos azólicos - O cetoconazol e o itraconazol são inibidores potentes do CYP3A e demonstraram in vivo aumentar as concentrações plasmáticas de alprazolam 3,98 dobra e 2,70 vezes, respectivamente. A administração concomitante de alprazolam com estes agentes não é recomendado. Outros agentes antifúngicos do tipo azole também devem ser considerados inibidores potentes do CYP3A e a administração concomitante de alprazolam com eles não são recomendados.

Os medicamentos demonstraram ser inibidores do CYP3A com base em estudos clínicos envolvendo alprazolam

Considere a redução da dose de NIRAVAM durante a co-administração com o seguinte drogas:

• Nefazodona - A administração concomitante de nefazodona aumentou a concentração de alprazolam duas vezes.
• Fluvoxamina - A administração concomitante de fluvoxamina dobrou aproximadamente o a concentração plasmática máxima de alprazolam diminuiu a depuração em 49%, aumentou meia-vida em 71% e diminuição do desempenho psicomotor medido.
• Cimetidina - A administração concomitante de cimetidina aumentou o plasma máximo a concentração de alprazolam em 86%, diminuiu a depuração em 42% e aumentou meia-vida em 16%.

Outros medicamentos possivelmente afetando o metabolismo do alprazolam

Outros medicamentos possivelmente afetam o metabolismo do alprazolam por inibição do CYP3A

Sintomas de interdose

Ansiedade matinal e surgimento de sintomas de ansiedade entre doses de alprazolam foram relatados em pacientes com transtorno do pânico que tomam manutenção prescrita doses de alprazolam. Esses sintomas podem refletir o desenvolvimento da tolerância ou um intervalo de tempo entre doses superior à duração da clínica ação da dose administrada. Em ambos os casos, presume-se que o prescrito a dose não é suficiente para manter os níveis plasmáticos acima dos necessários para prevenir sintomas de recaída, recuperação ou abstinência ao longo de todo o curso da interdosagem intervalo. Nessas situações, recomenda-se a mesma dose diária total ser dividido como administrações mais frequentes.

Risco de redução de dose

Podem ocorrer reações de abstinência quando ocorre redução da dose por qualquer motivo. Isso inclui redução intencional, mas também redução inadvertida da dose (por exemplo,., o paciente esquece, o paciente é internado em um hospital). Portanto, o a dose de NIRAVAM deve ser reduzida ou descontinuada gradualmente.

Efeito Uricosúrico

O alprazolam tem um efeito uricosúrico fraco. Embora outros medicamentos com fracos foi relatado que o efeito uricosúrico causa insuficiência renal aguda não foram relatados casos de insuficiência renal aguda atribuíveis à terapia com alprazolam.

Uso em pacientes com doença concomitante

Recomenda-se que a dose seja limitada à menor dose eficaz impedir o desenvolvimento de ataxia ou supersedação, que pode ser um particular problema em pacientes idosos ou debilitados.. As precauções usuais no tratamento de pacientes com insuficiência renal, hepática ou pulmonar função deve ser observada. Houve raros relatos de morte em pacientes com doença pulmonar grave logo após o início do tratamento alprazolam. Uma taxa de eliminação sistêmica reduzida de alprazolam (por exemplo, aumentada meia-vida plasmática) foi observada em ambos os pacientes com doença hepática alcoólica e pacientes obesos recebendo alprazolam.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Nenhuma evidência de potencial carcinogênico foi observada durante estudos de bioensaio de 2 anos de alprazolam em ratos com doses até 30 mg / kg por dia (30 vezes o máximo) dose humana recomendada de 10 mg por dia, com base em mg / m²) e em camundongos em doses de até 10 mg / kg por dia (5 vezes a dose máxima recomendada em humanos um mg / m²).

Alprazolam também não era mutagênico in vitro no dano do DNA / alcalino Ensaio de eluição ou Ensaio de Ames, e foi negativo no teste de micronúcleo de rato.

O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos em doses de até 5 mg / kg por dia, que é 5 vezes a dose máxima recomendada em humanos de 10 mg por dia em mg / m².

Use em populações específicas

Gravidez

Efeitos teratogênicos - categoria de gravidez D .

Os benzodiazepínicos podem potencialmente causar danos fetais quando administrados a uma gravidez mulher. A possibilidade de uma mulher com potencial para engravidar pode estar grávida no momento da instituição da terapia deve ser considerado. Se NIRAVAM for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto. Porque de experiência com outros membros da classe benzodiazepina, o NIRAVAM é assumido ser capaz de causar um risco aumentado de anormalidades congênitas quando administrado a uma mulher grávida durante o primeiro trimestre. Porque uso de esses medicamentos raramente são urgentes, seu uso durante o primeiro trimestre quase sempre deve ser evitado.

Efeitos não teratogênicos

Deve-se considerar que o filho nascido de uma mãe que está recebendo benzodiazepínicos pode estar em risco de sintomas de abstinência do medicamento durante o pós-natal período. Além disso, foram relatadas flacidez neonatal e problemas respiratórios em crianças nascidas de mães que recebem benzodiazepínicos.

Trabalho e entrega

O efeito potencial do NIRAVAM no trabalho e no parto em humanos não foi estudado. No entanto, complicações perinatais foram relatadas em neonatos expostos benzodiazepínicos no final da gravidez. Os resultados são sugestivos de excesso exposição à benzodiazepina ou fenômenos de abstinência.

Mães de enfermagem

Os benzodiazepínicos são excretados no leite humano. Deve-se supor que o NIRAVAM é excretado no leite humano. Administração crônica de diazepam a nutrizes foi relatado que seus bebês se tornam letárgicos e perdem peso. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de NIRAVAM, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe. Como um regra geral, a enfermagem não deve ser realizada por mães que devem usar o NIRAVAM

Uso pediátrico

Segurança e eficácia do NIRAVAM em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foi estudado.

Uso geriátrico

Os idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos. Eles exibem concentrações plasmáticas mais altas de alprazolam devido à redução da depuração do medicamento comparado com uma população mais jovem recebendo as mesmas doses. O menor eficaz a dose de NIRAVAM deve ser usada em idosos para impedir o desenvolvimento de ataxia e superadicação.

Alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de benzodiazepínicos foram demonstrados em pacientes geriátricos. Uma meia-vida média do NIRAVAM de 16,3 horas foram observadas em idosos saudáveis (variação: 9,0 - 26,9 horas, n = 16) comparado a 11,0 horas (intervalo: 6,3 - 15,8 horas, n = 16) em saudável indivíduos adultos.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Experiência em ensaios clínicos

O mais comumente relatado (≥ 5% e ~ duas vezes a taxa de placebo) é adverso as reações com o tratamento com NIRAVAM são: sedação, coordenação prejudicada, disartria e aumento da libido.

Os dados citados nas duas tabelas abaixo são estimativas de reações adversas que ocorrem em pacientes que participaram de ensaios clínicos nas seguintes condições : estudos clínicos controlados por placebo com duração relativamente curta (quatro semanas) dosagens até 4 mg por dia de (para o tratamento de transtornos de ansiedade ou para alívio a curto prazo dos sintomas de ansiedade) e a curto prazo (até dez semanas) estudos clínicos controlados por placebo com doses de até 10 mg por dia em pacientes com transtorno do pânico, com ou sem agorafobia.

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições amplamente variadas, são adversos as taxas de reação observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparado às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

A comparação das figuras citadas, no entanto, pode fornecer alguns ao prescritor base para estimar as contribuições relativas de fatores medicamentosos e não medicamentosos à incidência de reação adversa na população estudada. Mesmo esse uso deve ser abordado com cautela, pois um medicamento pode aliviar um sintoma em um paciente, mas induzi-lo em outros. (Por exemplo, um medicamento ansiolítico pode aliviar a boca seca [um sintoma de ansiedade] em alguns indivíduos, mas induzem a boca seca em outros.)

Tabela 1: Reações adversas relatadas em controle de placebo Ensaios de Alprazolam em Transtorno de Ansiedade Generalizada (> 2% e a uma taxa maior que placebo)

Além do relativamente comum (ou seja,., superior a 1%) reações adversas descrito na tabela acima, as seguintes reações adversas foram relatadas em associação com o uso de benzodiazepínicos: distonia, irritabilidade, concentração dificuldades, anorexia, amnésia transitória ou comprometimento da memória, perda de coordenação fadiga, convulsões, sedação, fala arrastada, icterícia, fraqueza músculo-esquelética prurido, diplopia, disartria, alterações na libido, irregularidades menstruais incontinência e retenção urinária.

Tabela 2: Reações adversas relatadas em controle de placebo Ensaios de Alprazolam em Transtorno Pânico (> 2% e superior ao placebo)

Além do relativamente comum (ou seja,., superior a 1%) reações adversas descrito na tabela acima, as seguintes reações adversas foram relatadas em associação com o uso de alprazolam: convulsões, alucinações, despersonalização, alterações de sabor, diplopia, bilirrubina elevada, enzimas hepáticas elevadas e icterícia.

O transtorno do pânico tem sido associado ao depressivo maior primário e secundário distúrbios e aumento de relatos de suicídio entre pacientes não tratados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de NIVARAM. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Os eventos relatados incluem: elevações das enzimas hepáticas, hepatite, insuficiência hepática, síndrome de Stevens-Johnson hiperprolactinemia, ginecomastia e galactorréia.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Use com outros depressores do CNS

Se o NIRAVAM for co-administrado com outros agentes psicotrópicos ou anticonvulsivantes medicamentos, considere cuidadosamente a farmacologia dos agentes a serem empregados, particularmente com compostos que podem potencializar a ação dos benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos incluindo o NIRAVAM, produz efeitos depressivos aditivos no SNC quando co-administrado com outros medicamentos psicotrópicos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos, álcool e outros medicamentos que produzem depressão no SNC.

Drogas que afetam o fluxo salivar e o pH do estômago

Porque o NIRAVAM se desintegra na presença de saliva e na formulação requer um ambiente ácido para dissolver medicamentos ou doenças concomitantes que causar boca seca ou aumentar o pH do estômago pode retardar a desintegração ou dissolução resultando em absorção lenta ou diminuída.

Use com imipramina e desipramina

As concentrações plasmáticas no estado estacionário de imipramina e desipramina podem aumentar aproximadamente 30% e 20%, respectivamente, quando administrado concomitantemente com NIRAVAM em doses de até 4 mg por dia. O significado clínico destes mudanças são desconhecidas.

Medicamentos que inibem o metabolismo do NIRAVAM via citocromo P450 3A

O passo inicial no metabolismo do NIRAVAM é a hidroxilação catalisada pelo citocromo P450 3A (CYP3A). Drogas que inibem essa via metabólica podem ter uma profunda efeito na depuração do NIRAVAM .

Medicamentos demonstrados como inibidores do CYP3A de possível significado clínico sobre a base de estudos clínicos envolvendo o alprazolam

Tenha cuidado durante a administração concomitante de NIRAVAM e os seguintes medicamentos :

Fluoxetina - A administração concomitante de fluoxetina com alprazolam aumentou o máximo a concentração plasmática de alprazolam em 46%, diminuiu a depuração em 21%, aumentou meia-vida em 17% e diminuição do desempenho psicomotor medido.

Propoxifeno - A administração concomitante de propoxifeno diminuiu o plasma máximo a concentração de alprazolam em 6%, diminuiu a depuração em 38% e aumentou meia-vida em 58%.

Contraceptivos orais - A administração concomitante de contraceptivos orais aumentou a a concentração plasmática máxima de alprazolam em 18% diminuiu a depuração em 22% e aumentou a meia-vida em 29%.

Drogas e outras substâncias demonstradas como inibidores do CYP3A na base Estudos clínicos envolvendo benzodiazepínicos metabolizados da mesma forma que o alprazolam ou na base de estudos in vitro com alprazolam ou outros benzodiazepínicos

Tenha cuidado durante a administração concomitante de NIRAVAM e o seguinte:

Dados disponíveis de estudos clínicos de benzodiazepínicos que não o alprazolam sugira uma possível interação medicamentosa entre o alprazolam e o seguinte: diltiazem, isoniazida, antibióticos macrólidos, como eritromicina e claritromicina, e suco de toranja. Dados de in vitro estudos de alprazolam sugerem a possível interação medicamentosa entre o alprazolam e o seguinte: sertralina e paroxetina. No entanto, dados de um estudo de interação medicamentosa in vivo envolvendo a dose única de alprazolam 1 mg e doses em estado estacionário de sertralina (50 mg a 150 mg por dia) não revelou alterações clinicamente significativas na farmacocinética de alprazolam. Dados de in vitro estudos de benzodiazepínicos que não sejam o alprazolam sugere uma possível interação medicamentosa entre os benzodiazepínicos e os a seguir: ergotamina, ciclosporina, amiodarona, nicardipina e nifedipina. .

Indutores do CYP3A

A carbamazepina pode aumentar o metabolismo do NIRAVAM e, portanto, pode diminuir o plasma níveis de NIRAVAM .

Abuso e dependência de drogas

Substância controlada

NIRAVAM é uma substância controlada pelo Anexo IV.

Dependência

Sintomas de abstinência de caráter semelhante aos observados com sedativos / hipnóticos e álcool ocorreram após a descontinuação de benzodiazepínicos, inclusive NIRAVAM. Os sintomas podem variar de disforia leve e insônia a um major síndrome que pode incluir cãibras abdominais e musculares, vômitos, sudorese, tremores e convulsões. Distinguir entre sinais e sintomas emergentes de abstinência e a recorrência da doença geralmente é difícil em pacientes em uso de dose redução. A estratégia de longo prazo para o tratamento desses fenômenos variará com sua causa e o objetivo terapêutico. Quando necessário, gerenciamento imediato dos sintomas de abstinência requer reinstituição do tratamento em doses de NIRAVAM suficiente para suprimir os sintomas. Houve relatos de falha de outros benzodiazepínicos para suprimir completamente esses sintomas de abstinência. Essas falhas foram atribuídos à tolerância cruzada incompleta, mas também podem refletir a Utilização de um regime posológico inadequado da benzodiazepina substituída ou da efeitos de medicamentos concomitantes.

Embora seja difícil distinguir a retirada da recorrência da ansiedade sintomas, curso do tempo e natureza dos sintomas podem ser úteis. Uma retirada a síndrome geralmente inclui a ocorrência de novos sintomas, tende a aparecer no final da cone ou logo após a descontinuação, e diminuirá com o tempo. No transtorno do pânico recorrente, sintomas semelhantes aos observados anteriormente o tratamento pode ocorrer cedo ou tarde e eles persistirão.

Embora a gravidade e a incidência dos fenômenos de abstinência pareçam estar relacionadas dose e duração do tratamento, sintomas de abstinência, incluindo convulsões foram relatados após apenas uma breve terapia com alprazolam em doses internas o intervalo recomendado para o tratamento da ansiedade (por exemplo, 0,75 mg a 4 mg por dia). Sinais e sintomas de abstinência costumam ser mais proeminentes após o jejum diminuição da dose ou descontinuação abrupta. O risco de apreensões de retirada pode ser aumentado em doses acima de 4 mg por dia.

Evite a descontinuação abrupta do NIRAVAM, especialmente em indivíduos com histórico de convulsões ou epilepsia. Recomenda-se que todos os pacientes em NIRAVAM que exigir que uma redução da dose seja gradualmente reduzida sob supervisão rigorosa.

A dependência psicológica é um risco para todos os benzodiazepínicos, incluindo o NIRAVAM O risco de dependência psicológica também pode ser aumentado em doses maiores 4 mg por dia e com uso a longo prazo, e esse risco é aumentado ainda mais em pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas. Alguns pacientes experimentaram dificuldade considerável em diminuir e interromper o NIRAVAM, especialmente aqueles que recebem doses mais altas por períodos prolongados. Indivíduos propensos a vícios deve estar sob vigilância cuidadosa ao receber o NIRAVAM. Como todos os ansiolíticos prescrições repetidas devem ser limitadas àqueles que estão sob supervisão médica.

Efeitos teratogênicos - categoria de gravidez D .

Os benzodiazepínicos podem potencialmente causar danos fetais quando administrados a uma gravidez mulher. A possibilidade de uma mulher com potencial para engravidar pode estar grávida no momento da instituição da terapia deve ser considerado. Se NIRAVAM for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto. Porque de experiência com outros membros da classe benzodiazepina, o NIRAVAM é assumido ser capaz de causar um risco aumentado de anormalidades congênitas quando administrado a uma mulher grávida durante o primeiro trimestre. Porque uso de esses medicamentos raramente são urgentes, seu uso durante o primeiro trimestre quase sempre deve ser evitado.

Efeitos não teratogênicos

Deve-se considerar que o filho nascido de uma mãe que está recebendo benzodiazepínicos pode estar em risco de sintomas de abstinência do medicamento durante o pós-natal período. Além disso, foram relatadas flacidez neonatal e problemas respiratórios em crianças nascidas de mães que recebem benzodiazepínicos.

Experiência em ensaios clínicos

O mais comumente relatado (≥ 5% e ~ duas vezes a taxa de placebo) é adverso as reações com o tratamento com NIRAVAM são: sedação, coordenação prejudicada, disartria e aumento da libido.

Os dados citados nas duas tabelas abaixo são estimativas de reações adversas que ocorrem em pacientes que participaram de ensaios clínicos nas seguintes condições : estudos clínicos controlados por placebo com duração relativamente curta (quatro semanas) dosagens até 4 mg por dia de (para o tratamento de transtornos de ansiedade ou para alívio a curto prazo dos sintomas de ansiedade) e a curto prazo (até dez semanas) estudos clínicos controlados por placebo com doses de até 10 mg por dia em pacientes com transtorno do pânico, com ou sem agorafobia.

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições amplamente variadas, são adversos as taxas de reação observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparado às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

A comparação das figuras citadas, no entanto, pode fornecer alguns ao prescritor base para estimar as contribuições relativas de fatores medicamentosos e não medicamentosos à incidência de reação adversa na população estudada. Mesmo esse uso deve ser abordado com cautela, pois um medicamento pode aliviar um sintoma em um paciente, mas induzi-lo em outros. (Por exemplo, um medicamento ansiolítico pode aliviar a boca seca [um sintoma de ansiedade] em alguns indivíduos, mas induzem a boca seca em outros.)

Tabela 1: Reações adversas relatadas em controle de placebo Ensaios de Alprazolam em Transtorno de Ansiedade Generalizada (> 2% e a uma taxa maior que placebo)

Além do relativamente comum (ou seja,., superior a 1%) reações adversas descrito na tabela acima, as seguintes reações adversas foram relatadas em associação com o uso de benzodiazepínicos: distonia, irritabilidade, concentração dificuldades, anorexia, amnésia transitória ou comprometimento da memória, perda de coordenação fadiga, convulsões, sedação, fala arrastada, icterícia, fraqueza músculo-esquelética prurido, diplopia, disartria, alterações na libido, irregularidades menstruais incontinência e retenção urinária.

Tabela 2: Reações adversas relatadas em controle de placebo Ensaios de Alprazolam em Transtorno Pânico (> 2% e superior ao placebo)

Além do relativamente comum (ou seja,., superior a 1%) reações adversas descrito na tabela acima, as seguintes reações adversas foram relatadas em associação com o uso de alprazolam: convulsões, alucinações, despersonalização, alterações de sabor, diplopia, bilirrubina elevada, enzimas hepáticas elevadas e icterícia.

O transtorno do pânico tem sido associado ao depressivo maior primário e secundário distúrbios e aumento de relatos de suicídio entre pacientes não tratados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de NIVARAM. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Os eventos relatados incluem: elevações das enzimas hepáticas, hepatite, insuficiência hepática, síndrome de Stevens-Johnson hiperprolactinemia, ginecomastia e galactorréia.

Experiência Clínica Humana

Manifestações de superdosagem com alprazolam incluem sonolência, confusão, comprometimento coordenação, reflexos diminuídos e coma. A morte foi relatada em associação com sobredosagens de alprazolam por si só, como ocorre com outros benzodiazepínicos. Além disso, foram relatadas mortes em pacientes com overdose uma combinação de um único benzodiazepínico, incluindo alprazolam e álcool; os níveis de álcool observados em alguns desses pacientes foram inferiores aos normalmente associado à fatalidade induzida pelo álcool.

Gerenciamento de overdose

Para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento da overdose de alprazolam, entre em contato um centro de veneno certificado em sua área (1-800-222-1222 ou www.poison.org). No caso de overdose, forneça cuidados de suporte, incluindo supervisão médica rigorosa e monitoramento. O tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas no tratamento de superdosagem com qualquer medicamento. Considere a possibilidade de múltiplos overdose de drogas. Garanta uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas. Monitor ritmo cardíaco e sinais vitais. Use medidas de suporte e sintomáticas.

O flumazenil, um antagonista específico do receptor da benzodiazepina, é indicado a reversão completa ou parcial dos efeitos sedativos das benzodiazepínicas e pode ser utilizado em situações em que é conhecida uma sobredosagem com benzodiazepina ou suspeito. Antes da administração de flumazenil, medidas necessárias deve ser instituído para proteger vias aéreas, ventilação e acesso intravenoso. Flumazenil destina-se a um adjunto, e não como um substituto, do gerenciamento adequado overdose de benzodiazepina. Os pacientes tratados com flumazenil devem ser monitorados para re-sedação, depressão respiratória e outros efeitos residuais da benzodiazepina por um período apropriado após o tratamento. O prescritor deve estar ciente de um risco de convulsão associado ao tratamento com flumazenil, particularmente em utilizadores de benzodiazepina a longo prazo e em sobredosagem com antidepressivos cíclicos. O inserção completa da embalagem de flumazenil, incluindo

Absorção

Após administração oral, o alprazolam é facilmente absorvido. O pico do plasma a concentração é atingida cerca de 1,5 a 2 horas após a administração de NIRAVAM administrado com ou sem água. Quando tomado com água, a Tmax média ocorre cerca de 15 minutos antes do que quando tomado sem água, sem alteração na Cmax ou na AUC Os níveis plasmáticos são proporcionais à dose administrada; no intervalo de doses de 0,5 mg a 3,0 mg, são observados níveis máximos de 8,0 a 37 ng / mL. A meia-vida de eliminação de alprazolam é de aproximadamente 12,5 horas (intervalo de 7,9 a 19,2 horas) após a administração de NIRAVAM em adultos saudáveis.

Os alimentos diminuíram a Cmax média em cerca de 25% e aumentaram a Tmax média em 2 horas de 2,2 horas a 4,4 horas após a ingestão de uma refeição rica em gordura. Comida não afetou a extensão da absorção (AUC) ou a meia-vida de eliminação.

Distribuição

In vitro, o alprazolam está ligado (80%) à proteína sérica humana. Soro albumina é responsável pela maior parte do vínculo.

Metabolismo / Eliminação

O alprazolam é extensamente metabolizado em humanos, principalmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), para dois metabolitos principais no plasma: 4-hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam. Também é encontrada uma benzofenona derivada do alprazolam em humanos. Suas meias-vidas parecem ser semelhantes às do alprazolam. O concentrações plasmáticas de 4-hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam em relação a concentração inalterada de alprazolam sempre foi inferior a 4%. O relatado potências relativas em experimentos de ligação ao receptor de benzodiazepina e em animais os modelos de inibição da convulsão induzida são 0,20 e 0,66, respectivamente, para o 4hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam. Concentrações tão baixas e potências menores de 4hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam sugerem que são improváveis contribuir muito para os efeitos farmacológicos do alprazolam. O benzofenona metabolito é essencialmente inativo.

O alprazolam e seus metabólitos são excretados principalmente na urina.