Nelvir

Nelvir em combinação com outros agentes anti-retrovirais é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV-1.

Adultos e adolescentes (13 anos ou mais)

A dose recomendada é de 1250 mg (cinco comprimidos de 250 mg ou dois comprimidos de 625 mg) duas vezes ao dia ou 750 mg (três comprimidos de 250 mg) três vezes ao dia. Nelvir deve ser tomado com uma refeição. Pacientes incapazes de engolir os comprimidos de 250 ou 625 mg podem dissolver os comprimidos em uma pequena quantidade de água.

Pacientes pediátricos (2 a menos de 13 anos)

Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a dose oral recomendada de Nelvir Oral Powder ou 250 mg comprimidos é de 45 a 55 mg / kg duas vezes ao dia ou 25 a 35 mg / kg três vezes ao dia. Todas as doses devem ser tomadas com uma refeição. Doses superiores à dose máxima adulta de 2500 mg por dia não foram estudadas em crianças.

Para crianças incapazes de engolir comprimidos, Nelvir 250 mg comprimido (s) pode ser dissolvido em uma pequena quantidade de água ou Nelvir Oral Powder pode ser administrado.

O profissional de saúde deve avaliar a formulação e dosagem apropriadas para cada paciente. As tabelas 1 e 2 fornecem diretrizes de dosagem para comprimidos e pó de Nelvir com base na idade e no peso corporal.

Tabela 1: Tabela de dosagem para crianças de 2 a menos de 13 anos de idade (comprimidos)

Tabela 2: Tabela de dosagem para crianças de 2 a menos de 13 anos de idade (pó)

Método de administração

Para pacientes Não foi possível engolir comprimidos de Nelvir

• Coloque os comprimidos de Nelvir em pequena quantidade de água.
• Depois de dissolvido, misture bem o líquido nublado e consuma-o imediatamente.
• O copo deve ser lavado com água e o enxágue engolido para garantir que toda a dose seja consumida.

Nelvir Oral Powder

• Misture o pó oral de Nelvir com uma pequena quantidade de água, leite, fórmula, fórmula de soja, leite de soja ou suplementos alimentares
• Uma vez misturado, todo o conteúdo deve ser consumido para obter a dose completa.
• Se a mistura não for consumida imediatamente, ela deve ser armazenada sob refrigeração, mas o armazenamento não deve exceder 6 horas.
• Alimentos ou sucos ácidos (por exemplo,., suco de laranja, suco de maçã ou molho de maçã) não são recomendados para misturar o Nelvir Oral Powder, porque a combinação pode resultar em um sabor amargo.
• O pó oral de Nelvir não deve ser reconstituído com água em seu recipiente original.

Compromisso hepático

Nelvir pode ser utilizado em doentes com compromisso hepático ligeiro sem qualquer ajuste da dose. Nelvir não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

A administração concomitante de Nelvir é contra-indicada com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a eventos graves e / ou com risco de vida. Esses medicamentos e outros medicamentos contra-indicados (que podem levar à eficácia reduzida do nelfinavir) estão listados na Tabela 3 [ver também INTERAÇÕES DE DROGAS, Quadro 6].

Tabela 3: Drogas contra-indicadas com Nelvir

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

ALERTA: Descubra os medicamentos que não devem ser tomados com Nelvir. Esta declaração está incluída no rótulo do frasco do produto.

Risco de reações adversas graves devido a interações medicamentosas

Início de Nelvir, um inibidor do CYP3A, em pacientes que recebem medicamentos metabolizados pelo CYP3A ou iniciam medicamentos metabolizados pelo CYP3A em pacientes que já recebem Nelvir, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A. O início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de Nelvir, respectivamente. Essas interações podem levar a:

• Reações adversas clinicamente significativas, potencialmente levando a eventos graves, com risco de vida ou fatais devido a maiores exposições de medicamentos concomitantes.
• Reações adversas clinicamente significativas de maiores exposições de Nelvir.
• Perda do efeito terapêutico de Nelvir e possível desenvolvimento de resistência.

Consulte a Tabela 6 para obter etapas para prevenir ou gerenciar essas interações medicamentosas significativas possíveis e conhecidas, incluindo recomendações de dosagem. Considere o potencial para interações medicamentosas antes e durante o tratamento com Nelvir; revisar medicamentos concomitantes durante o tratamento com Nelvir; e monitorar as reações adversas associadas aos medicamentos concomitantes.

Compromisso hepático

Nelvir não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C, com um escore igual ou superior a 7).

Fenilcetonúricos

O pó oral de Nelvir contém fenilalanina, um componente do aspartame. Cada grama de pó de Nelvir contém 11,2 mg de fenilalanina. A fenilalanina pode ser prejudicial para pacientes com fenilcetonúria.

Diabetes Mellitus / Hiperglicemia

Foi relatado novo início de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia durante a vigilância pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV que receberam terapia com inibidores de protease. Alguns pacientes necessitaram de iniciação ou ajuste da dose de insulina ou agentes hipoglicêmicos orais para o tratamento desses eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que interromperam a terapia com inibidores de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como esses eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, não é possível fazer estimativas de frequência e não foi estabelecida uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e esses eventos.

Hemofilia

Houve relatos de aumento do sangramento, incluindo hematomas espontâneos da pele e hemartrose, em pacientes com hemofilia tipo A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, fator VIII adicional foi administrado. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi continuado ou reintroduzido. Uma relação causal não foi estabelecida.

Redistribuição de gordura

Redistribuição / acumulação de gordura corporal, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (“corcunda de búfalo”), desperdício periférico, desperdício facial, aumento da mama e “aparência da caducidade” foram observados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral. O mecanismo e as conseqüências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Síndrome de Reconstituição Imune

Foi relatada síndrome de reconstituição imunológica em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Nelvir. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imunológico responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais [como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) ou tuberculose], o que pode exigir mais avaliação e tratamento.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatados como ocorrendo no cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE)

Uma declaração para pacientes e profissionais de saúde está incluída no rótulo do frasco do produto: ALERTA: Descubra os medicamentos que NÃO devem ser tomados com o Nelvir.

• Instrução de uso

Para uma absorção ideal, os pacientes devem ser aconselhados a tomar Nelvir com alimentos.

Os pacientes devem ser informados de que os comprimidos de Nelvir são revestidos por película e que este revestimento de filme se destina a facilitar a ingestão dos comprimidos.

Se faltar uma dose de Nelvir, os pacientes devem tomar a dose o mais rápido possível e retornar ao seu horário normal. No entanto, se uma dose for ignorada, o paciente não deve dobrar a próxima dose.

Pacientes adultos ou pediátricos incapazes de engolir os comprimidos podem dissolver os comprimidos em uma pequena quantidade de água :

• Coloque os comprimidos de Nelvir em pequena quantidade de água
• Depois de dissolvido, misture bem o líquido nublado e consuma-o imediatamente.
• O copo deve ser lavado com água e o enxágue engolido para garantir que toda a dose seja consumida

Pacientes pediátricos incapazes de engolir comprimidos também podem usar a formulação em pó :

• Misture o pó oral de Nelvir com uma pequena quantidade de água, leite, fórmula, fórmula de soja, leite de soja ou suplementos alimentares
• Uma vez misturado, todo o conteúdo deve ser consumido para obter a dose completa.
• Se a mistura não for consumida imediatamente, ela deve ser armazenada sob refrigeração, mas o armazenamento não deve exceder 6 horas.
• Alimentos ou sucos ácidos (por exemplo,., suco de laranja, suco de maçã ou molho de maçã) não são recomendados para misturar o Nelvir Oral Powder, porque a combinação pode resultar em um sabor amargo.
• O pó oral de Nelvir não deve ser reconstituído com água em seu recipiente original.

Interações medicamentosas

Nelvir pode interagir com alguns medicamentos; portanto, os pacientes devem ser aconselhados a relatar ao médico o uso de qualquer outro medicamento prescrito, sem receita médica ou produtos à base de plantas, particularmente St. Erva de John.

Os pacientes que recebem contraceptivos orais devem ser instruídos que medidas contraceptivas alternativas ou adicionais devem ser usadas durante o tratamento com Nelvir.

Os pacientes que recebem sildenafil ou outros inibidores da PDE5 e nelfinavir devem ser avisados de que podem estar em risco aumentado de eventos adversos associados ao inibidor da PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e ereção peniana prolongada, e devem relatar imediatamente qualquer sintoma ao seu médico.

Compromisso hepático

Os doentes devem ser informados de que o Nelvir não deve ser utilizado se houver compromisso hepático moderado ou grave.

Fenilcetonúria

Os médicos devem alertar os pacientes com fenilcetonúria de que o Nelvir Oral Powder contém fenilalanina

Redistribuição de gordura

Os pacientes devem ser informados de que a redistribuição ou acúmulo de gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo terapia anti-retroviral, incluindo PREZISTA / ritonavir, e que a causa e os efeitos a longo prazo da saúde dessas condições não são conhecidos no momento

O evento adverso mais frequente associado ao Nelvir é a diarréia, que geralmente pode ser controlada com medicamentos sem receita médica, como a loperamida, que retardam a motilidade gastrointestinal.

Informações gerais

O nelvir não é uma cura para a infecção pelo HIV-1 e os pacientes podem continuar a sofrer doenças associadas à infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Os pacientes devem permanecer sob os cuidados de um médico ao usar Nelvir. Os pacientes devem ser aconselhados a evitar fazer coisas que possam espalhar a infecção pelo HIV-1 para outras pessoas.

• Não compartilhe agulhas ou outros equipamentos de injeção.
• Não compartilhe itens pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes e lâminas de barbear.
• Não faça nenhum tipo de sexo sem proteção. Sempre pratique sexo seguro usando um preservativo de látex ou poliuretano para diminuir a chance de contato sexual com sêmen, secreções vaginais ou sangue.
• Não amamente. Não sabemos se o Nelvir pode ser passado para o seu bebê no leite materno e se isso pode prejudicar o seu bebê. Além disso, as mães com HIV-1 não devem amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê no leite materno.

Os pacientes devem ser informados de que reduções sustentadas no RNA plasmático do HIV foram associadas a um risco reduzido de progressão para AIDS e morte.

Os pacientes devem permanecer sob os cuidados de um médico enquanto usam Nelvir. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar Nelvir e outras terapias anti-retrovirais concomitantes todos os dias, conforme prescrito. Os pacientes não devem alterar a dose ou interromper a terapia sem consultar o médico.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram realizados com nelfinavir em doses orais até 1000 mg / kg / dia. Nenhuma evidência de efeito tumorigênico foi observada em camundongos com exposições sistêmicas (Cmax) até 9 vezes as medidas em humanos na dose terapêutica recomendada (750 mg TID ou 1250 mg BID). Em ratos, os adenomas e carcinomas de células foliculares da tireóide aumentaram em homens a 300 mg / kg / dia e mais e em mulheres a 1000 mg / kg / dia. As exposições sistêmicas (Cmax) a 300 e 1000 mg / kg / dia foram de 1 a 3 vezes, respectivamente, as medidas em humanos na dose terapêutica recomendada. A administração repetida de nelfinavir em ratos produziu efeitos consistentes com a indução da enzima microssômica hepática e aumentou a deposição do hormônio tireoidiano; esses efeitos predispõem ratos, mas não humanos, a neoplasias das células foliculares da tireóide. O nelfinavir não mostrou evidência de atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de in vitro e in vivo ensaios de toxicologia genética. Esses estudos incluíram ensaios de mutação bacteriana em S. typhimurium e E. coli, um ensaio de linfoma de camundongo tirosina quinase, um ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos e um in vivo ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato.

O nelfinavir não produziu efeitos no acasalamento masculino ou feminino e na fertilidade ou sobrevida embrionária em ratos em exposições sistêmicas comparáveis à exposição terapêutica humana.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Nelvir deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas que tomam Nelvir.

Não houve efeitos no desenvolvimento fetal ou na toxicidade materna quando o nelfinavir foi administrado a ratos grávidas em exposições sistêmicas (AUC) comparáveis à exposição humana. A administração de nelfinavir em coelhos prenhes não resultou em efeitos do desenvolvimento fetal até uma dose em que foi observada uma ligeira diminuição no peso corporal materno; no entanto, mesmo na dose mais alta avaliada, a exposição sistêmica em coelhos foi significativamente menor que a exposição humana. Estudos adicionais em ratos indicaram que a exposição ao nelfinavir em mulheres desde a gravidez até a lactação não teve efeito na sobrevida, crescimento e desenvolvimento da prole ao desmame. O desempenho reprodutivo subsequente desses filhotes também não foi afetado pela exposição materna ao nelfinavir.

Registro de Gravidez Anti-retroviral (APR)

Para monitorar os resultados materno-fetais de mulheres grávidas expostas ao Nelvir e outros agentes anti-retrovirais, foi estabelecido um Registro de Gravidez Anti-retroviral. Os médicos são incentivados a registrar pacientes ligando para (800) 258-4263.

Mães de enfermagem

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que as mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV Estudos em ratos lactantes demonstraram que o nelfinavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao potencial de reações adversas graves em lactentes, as mães devem ser instruídas a não amamentar se estiverem recebendo Nelvir.

Uso pediátrico

A segurança, tolerabilidade, perfil farmacocinético e eficácia do Nelvir foram avaliadas em pacientes pediátricos infectados pelo HIV de 2 a 13 anos de idade em ensaios clínicos multicêntricos, Estudo 556 e PACTG 337. Em pacientes com menos de 2 anos de idade, o Nelvir foi considerado seguro nas doses estudadas, mas não foi possível estabelecer uma dose eficaz e confiável. O perfil farmacocinético, a segurança e a atividade antiviral do Nelvir em pacientes adolescentes com 13 anos ou mais são suportados por dados dos ensaios clínicos em adultos, onde alguns ensaios permitiram a inscrição de indivíduos com 13 anos ou mais. Assim, os dados para adolescentes e adultos foram analisados coletivamente.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Nelvir não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens.

Compromisso hepático

Nelvir não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C, com um escore igual ou superior a 7). Não é necessário ajuste da dose de Nelvir em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A, pontuação 5-6).

Compromisso renal

A segurança e eficácia do Nelvir não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Experiência em ensaios clínicos: adultos e adolescentes (13 anos ou mais)

A segurança do Nelvir foi estudada em mais de 5000 pacientes que receberam medicamento isoladamente ou em combinação com análogos de nucleosídeos. A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve. O evento adverso mais frequentemente relatado entre os pacientes que receberam Nelvir foi diarréia, que geralmente apresentava intensidade leve a moderada.

Experiências adversas clínicas relacionadas a medicamentos de intensidade moderada ou grave em ≥ 2% dos pacientes tratados com Nelvir co-administrado com d4T e 3TC (Estudo 542) por até 48 semanas ou com ZDV mais 3TC (Estudo 511) por até 24 semanas são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Porcentagem de pacientes com eventos adversos de intensidade moderada ou grave relatados em ≥ 2% dos pacientes adultos e adolescentes

Eventos adversos que ocorrem em menos de 2% dos pacientes que recebem Nelvir em todos os ensaios clínicos de fase 2 e 3 e considerados pelo menos possivelmente relacionados ou de relação desconhecida com o tratamento e de pelo menos gravidade moderada estão listados abaixo.

Corpo como um todo : dor abdominal, lesão acidental, reação alérgica, astenia, dor nas costas, febre, dor de cabeça, mal-estar, dor e redistribuição / acumulação de gordura corporal.

Sistema Digestivo: anorexia, dispepsia, dor epigástrica, sangramento gastrointestinal, hepatite, ulceração bucal, pancreatite e vômito.

Sistema Hêmico / Linfático: anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Sistema Metabólico / Nutricional : aumentos na fosfatase alcalina, amilase, creatina fosfoquinase, desidrogenase láctica, SGOT, SGPT e gama-glutamil transpeptidase; hiperlipemia, hiperuricemia, hiperglicemia, hipoglicemia, desidratação e testes de função hepática anormais.

Sistema músculo-esquelético : artralgia, artrite, cãibras, mialgia, miastenia e miopatia.

Sistema Nervoso : ansiedade, depressão, tontura, instabilidade emocional, hipercinesia, insônia, enxaqueca, parestesia, convulsões, distúrbio do sono, sonolência e ideação suicida.

Sistema Respiratório : dispnéia, faringite, rinite e sinusite.

Pele / Apêndices: dermatite, foliculite, dermatite fúngica, erupção cutânea maculopapular, prurido, sudorese e urticária.

Sentidos especiais : irite aguda e distúrbio ocular.

Sistema Urogenital : cálculo renal, disfunção sexual e anormalidade na urina.

Anormalidades laboratoriais

A porcentagem de pacientes com anormalidades laboratoriais marcadas nos Estudos 542 e 511 é apresentada na Tabela 5. Anormalidades laboratoriais marcadas são definidas como uma anormalidade de Grau 3 ou 4 em um paciente com um valor basal normal ou uma anormalidade de Grau 4 em um paciente com uma anormalidade de Grau 1 na linha de base.

Tabela 5: Porcentagem de pacientes por grupo de tratamento com anormalidades laboratoriais marcadas * em> 2% dos pacientes

Experiência em ensaios clínicos: Pediatria (2 a menos de 13 anos)

O nelvir foi estudado em aproximadamente 400 pacientes pediátricos em ensaios clínicos desde o nascimento até os 13 anos de idade. O perfil de eventos adversos observado durante os ensaios clínicos pediátricos foi semelhante ao dos adultos.

Os eventos adversos emergentes ao tratamento e relacionados ao medicamento mais comumente relatados nos estudos pediátricos incluíram: diarréia, leucopenia / neutropenia, erupção cutânea, anorexia e dor abdominal. A diarréia, independentemente da relação atribuída ao medicamento em estudo, foi relatada em 39% a 47% dos pacientes pediátricos que receberam Nelvir em 2 dos maiores ensaios de tratamento. Leucopenia / neutropenia foi a anormalidade laboratorial mais comumente relatada como um evento significativo nos estudos pediátricos.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Nelvir. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Corpo como um todo : reações de hipersensibilidade (incluindo broncoespasmo, erupção cutânea moderada a grave, febre e edema).

Sistema Cardiovascular: Prolongamento do QTc, torsades de pointes.

Sistema Digestivo: icterícia.

Sistema Metabólico / Nutricional : bilirrubinemia, acidose metabólica.

A experiência humana de sobredosagem aguda com Nelvir é limitada. Não há antídoto específico para sobredosagem com Nelvir. Se indicado, a eliminação do medicamento não absorvido deve ser alcançada por emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser usada para ajudar na remoção do medicamento não absorvido. Como o nelfinavir é altamente ligado às proteínas, é improvável que a diálise remova significativamente o medicamento do sangue.

Efeitos no eletrocardiograma

O efeito do Nelvir na dose recomendada de 1250 mg duas vezes ao dia no intervalo QTcF administrado com uma refeição com pouca gordura (20% de gordura) foi avaliado em um estudo cruzado randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg uma vez ao dia) controlado em 66 indivíduos saudáveis. As diferenças médias máximas correspondentes ao tempo (limite de confiança superior a 95%) no intervalo QTcF do placebo após a correção da linha de base foram inferiores a 10 milissegundos, o limiar de preocupação clínica. Este achado permaneceu inalterado quando uma dose supraterapêutica única de Nelvir 3125 mg foi administrada após uma administração de 3 dias de Nelvir 1250 mg duas vezes ao dia. A exposição a 3125 mg foi de 1,4 vezes a de 1250 mg. A dose de 3125 mg neste estudo não atingiu as exposições previstas em pacientes que tomam uma refeição rica em gordura (50% de gordura) ou com administração concomitante de medicamentos que podem aumentar a exposição ao nelfinavir.

Nenhum sujeito em nenhum grupo teve um aumento no QTcF de ≥ 60 milissegundos desde a linha de base. Nenhum sujeito experimentou um intervalo que excedia o limite potencialmente clinicamente relevante de 500 milissegundos.

As propriedades farmacocinéticas do nelfinavir foram avaliadas em voluntários saudáveis e pacientes infectados pelo HIV; não foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos.

Absorção

Parâmetros farmacocinéticos do nelfinavir (área sob a curva de concentração-tempo no plasma durante um período de 24 horas em estado estacionário [AUC24] concentrações plasmáticas máximas [Cmax] concentrações mínimas de manhã e à noite [Ctrough] de um estudo farmacocinético em pacientes HIV positivos após doses múltiplas de 1250 mg (cinco comprimidos de 250 mg) duas vezes ao dia (Lance) por 28 dias (10 pacientes) e 750 mg (três comprimidos de 250 mg) três vezes ao dia (TID) por 28 dias (11 pacientes) estão resumidos na Tabela 7.

Tabela 7: Resumo de um estudo farmacocinético em pacientes HIV positivos com dosagem múltipla de 1250 mg (cinco comprimidos de 250 mg) BID por 28 dias e 750 mg (três comprimidos de 250 mg) TID por 28 dias

A diferença entre as concentrações mínimas da manhã e da tarde ou da noite para os regimes TID e BID também foi observada em voluntários saudáveis que foram administrados em intervalos de precisamente 8 ou 12 horas.

Em voluntários saudáveis que receberam uma dose única de 1250 mg, o comprimido de 625 mg não foi bioequivalente à formulação do comprimido de 250 mg. Em condições de jejum (n = 27), a AUC e a Cmax foram 34% e 24% maiores, respectivamente, para os comprimidos de 625 mg. Numa avaliação relativa da biodisponibilidade nas condições alimentadas (n = 28), a AUC foi 24% superior para o comprimido de 625 mg; a Cmax foi comparável para ambas as formulações. Em indivíduos infectados pelo HIV-1 (N = 21) que receberam doses múltiplas de 1250 mg BID em condições de alimentação, a formulação de 625 mg foi bioequivalente à formulação de 250 mg com base na semelhança na exposição no estado estacionário (Cmax e AUC).

A Tabela 8 mostra o resumo dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (média ± DP) do nelfinavir após administração de doses múltiplas de 1250 mg BID (2 x 625 mg comprimidos) a pacientes infectados pelo HIV (N = 21) por 14 dias.

Tabela 8: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (média ± DP) do nelfinavir após administração de doses múltiplas de 1250 mg BID (2 x 625 mg comprimidos) a pacientes infectados pelo HIV (N = 21) por 14 dias.

Em voluntários saudáveis que receberam uma dose única de 750 mg em condições de alimentação, as concentrações de nelfinavir foram semelhantes após a administração do comprimido de 250 mg e do pó oral.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Os alimentos aumentam a exposição ao nelfinavir e diminuem a variabilidade farmacocinética do nelfinavir em relação ao estado em jejum. Em um estudo, voluntários saudáveis receberam uma dose única de 1250 mg de comprimidos de Nelvir 250 mg (5 comprimidos) em jejum ou em condições de alimentação (três refeições diferentes). Em um segundo estudo, voluntários saudáveis receberam doses únicas de 1250 mg de Nelvir (comprimidos de 5 x 250 mg) em condições de jejum ou alimentação (duas refeições com conteúdo de gordura diferentes). Os resultados dos dois estudos estão resumidos na Tabela 9 e na Tabela 10, respectivamente.

Tabela 9: Aumento da AUC, Cmax e Tmax para o nelfinavir no estado Fed em relação ao estado de jejum Após 1250 mg de Nelvir (5 x 250 mg comprimidos)

Tabela 10: Aumento da AUC, Cmax e Tmax do nelfinavir na gordura baixa da alimentação (20%) versus gordura alta (50%) Estado relativo ao estado de jejum Após 1250 mg de nelvir (5 x 250 mg comprimidos)

A exposição ao nelfinavir pode ser aumentada aumentando o teor de calorias ou gorduras nas refeições tomadas com Nelvir.

Um estudo de efeito alimentar não foi realizado com o comprimido de 625 mg. No entanto, com base em uma comparação entre estudos (n = 26 alimentados vs. n = 26 em jejum) após a administração em dose única de nelfinavir 1250 mg, a magnitude do efeito alimentar para o comprimido de 625 mg de nelfinavir parece comparável à dos comprimidos de 250 mg. Nelvir deve ser tomado com uma refeição.

Distribuição

O volume aparente de distribuição após administração oral de nelfinavir foi de 2-7 L / kg. O nelfinavir no soro é extensivamente ligado a proteínas (> 98%).

Metabolismo

O nelfinavir inalterado compreendeu 82-86% da radioatividade plasmática total após uma dose oral única de 750 mg de 14C-nelfinavir. In vitro, várias enzimas do citocromo P-450, incluindo CYP3A e CYP2C19, são responsáveis pelo metabolismo do nelfinavir. Um metabolitos oxidativos principais e vários menores foram encontrados no plasma. O principal metabolito oxidativo possui in vitro atividade antiviral comparável ao medicamento original.

Eliminação

A meia-vida terminal no plasma era tipicamente de 3,5 a 5 horas. A maioria (87%) de uma dose oral de 750 mg contendo 14C-nelfinavir foi recuperada nas fezes; a radioatividade fecal consistiu em numerosos metabólitos oxidativos (78%) e nelfinavir inalterado (22%). Apenas 1-2% da dose foi recuperada na urina, dos quais o nelfinavir inalterado foi o principal componente.