Movantik

Formas e forças de dosagem

MOVANTIK (naloxegol) está disponível em dois pontos fortes :

• Comprimidos: 12,5 mg fornecidos como malva, oval, biconvexo, revestidos por película, intagliados com “nGL” em um lado e “12,5” no outro lado.
• Comprimidos: 25 mg fornecidos como malva, oval, biconvexo, revestidos por película, intagliados com “nGL” em um lado e “25” no outro lado.

Armazenamento e manuseio

MOVANTIK (naloxegol) os comprimidos são fornecidos como:

• NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, frasco de 30 comprimidos
• NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, frasco de 90 comprimidos
• NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, caixa de blister de dose unitária de 100 comprimidos (somente para HUD)
• NDC 0310-1970-30: 25 mg, frasco de 30 comprimidos
• NDC 0310-1970-90: 25 mg, frasco de 90 comprimidos
• NDC 0310-1970-39: 25 mg, caixa de blister de dose unitária de 100 comprimidos (somente para HUD)

Armazenamento

Armazene o MOVANTIK a 20-25 ° C (68-77 ° F). Excursões permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).

Distribuído por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisado: agosto de 2017

MOVANTIK^® é indicado para o tratamento da constipação induzida por opióides (OIC) em pacientes adultos com dor crônica não-câncer, incluindo pacientes com dor crônica relacionada ao câncer anterior ou seu tratamento que não requerem frequência (por exemplo,.Escalada semanal da dose de opióides.

Instruções de administração

• Interrompa toda a terapia laxante de manutenção antes do início do MOVANTIK. Laxante (s) podem ser usados conforme necessário se houver uma resposta abaixo do ideal ao MOVANTIK após três dias.
• A alteração no regime de dosagem analgésica antes do início do MOVANTIK não é necessária.
• Pacientes que recebem opioides por menos de 4 semanas podem ser menos responsivos ao MOVANTIK
• Tome MOVANTIK com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes da primeira refeição do dia ou 2 horas após a refeição.
• Para pacientes que não conseguem engolir o comprimido MOVANTIK inteiro, o comprimido pode ser esmagado em pó, misturado com 4 onças (120 mL) de água e bebido imediatamente. O copo deve ser reabastecido com 4 onças (120 mL) de água, mexido e o conteúdo embriagado.
• O MOVANTIK também pode ser administrado através de um tubo nasogástrico (NG), como segue :
  1. Lave o tubo de GN com 1 onça (30 mL) de água usando uma seringa de 60 mL.
  2. Esmague o comprimido em pó em um recipiente e misture com aproximadamente 2 onças (60 mL) de água.
  3. Retire a mistura usando a seringa de 60 mL e administre o conteúdo da seringa através do tubo de GN.
  4. Adicione aproximadamente 2 onças (60 mL) de água ao mesmo recipiente usado para preparar a dose de MOVANTIK
  5. Retire a água usando a mesma seringa de 60 mL e use toda a água para lavar o tubo de GN e qualquer medicamento restante do tubo de GN no estômago.
• Evite o consumo de toranja ou suco de toranja durante o tratamento com MOVANTIK .
• Interrompa o MOVANTIK se o tratamento com o medicamento para dor opióide também for interrompido.

Dosagem de Adultos

A dose recomendada de MOVANTIK é de 25 mg uma vez ao dia pela manhã. Se os pacientes não conseguirem tolerar o MOVANTIK, reduza a dose para 12,5 mg uma vez ao dia.

Dosagem em pacientes adultos com deficiência renal

A dosagem inicial para pacientes com depuração da creatinina (CLcr) <60 mL / min (ou seja,., pacientes com insuficiência renal moderada, grave ou em estágio terminal) é de 12,5 mg uma vez ao dia. Se essa dose for bem tolerada, mas os sintomas da OIC continuarem, a dose poderá ser aumentada para 25 mg uma vez ao dia, levando em consideração o potencial de exposições acentuadamente aumentadas em alguns pacientes com insuficiência renal e o aumento do risco de reações adversas com exposições mais altas.

Recomendações de dosagem devido a interações medicamentosas

Evite o uso concomitante de MOVANTIK com medicamentos inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo,., diltiazem, eritromicina, verapamil). Se o uso simultâneo for inevitável, reduza a dose de MOVANTIK para 12,5 mg uma vez ao dia e monitore as reações adversas.

MOVANTIK está contra-indicado em :

• Pacientes com obstrução gastrointestinal conhecida ou suspeita e pacientes com risco aumentado de obstrução recorrente, devido ao potencial de perfuração gastrointestinal.
• Pacientes concomitantemente usando inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,.claritromicina, cetoconazol) porque esses medicamentos podem aumentar significativamente a exposição ao naloxegol, o que pode precipitar sintomas de abstinência de opióides, como hiperidrose, calafrios, diarréia, dor abdominal, ansiedade, irritabilidade e bocejo.
• Pacientes que tiveram uma reação de hipersensibilidade grave ou grave conhecida ao MOVANTIK ou a qualquer um de seus excipientes.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Retirada de opióides

Clusters de sintomas consistentes com a retirada de opióides, incluindo hiperidrose, calafrios, diarréia, dor abdominal, ansiedade, irritabilidade, e bocejo ocorreram em pacientes tratados com MOVANTIK. Além disso, pacientes que receberam metadona como terapia para sua condição de dor foram observados em ensaios clínicos como tendo uma frequência mais alta de reações adversas gastrointestinais que podem ter sido relacionadas à retirada de opióides do que pacientes que receberam outros opióides. Pacientes com interrupções na barreira hematoencefálica podem ter um risco aumentado de abstinência de opióides ou analgesia reduzida. Leve em consideração o perfil geral de risco-benefício ao usar o MOVANTIK nesses pacientes. Monitore os sintomas de abstinência de opióides nesses pacientes.

Dor abdominal grave e / ou diarréia

Relatos de dor abdominal intensa e / ou diarréia foram relatados, alguns dos quais resultaram em hospitalização. A maioria dos casos de dor abdominal intensa foi relatada em pacientes que tomaram a dose de 25 mg. Os sintomas geralmente ocorreram alguns dias após o início do MOVANTIK. Monitore os pacientes para o desenvolvimento de dor abdominal e / ou diarréia com MOVANTIK e interrompa a terapia se ocorrerem sintomas graves. Considere reiniciar o MOVANTIK a 12,5 mg uma vez ao dia, se apropriado.

Perfuração gastrointestinal

Casos de perfuração gastrointestinal foram relatados com o uso de outro antagonista opióide de ação periférica em pacientes com condições que podem estar associadas à redução localizada ou difusa da integridade estrutural na parede do trato gastrointestinal (por exemplo,., úlcera péptica, síndrome de Ogilvie, doença diverticular, neoplasias do trato gastrointestinal infiltrativo ou metástases peritoneais). Leve em consideração o perfil geral de risco-benefício ao usar o MOVANTIK em pacientes com essas condições ou outras condições que possam resultar em integridade prejudicada da parede do trato gastrointestinal (por exemplo,., Doença de Crohn). Monitorar o desenvolvimento de dor abdominal intensa, persistente ou agravada; descontinuar o MOVANTIK em pacientes que desenvolvem esse sintoma.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).

Administração

Aconselhe os pacientes a:

• Interrompa toda a terapia laxante de manutenção antes do início do MOVANTIK. Laxante (s) podem ser usados conforme necessário se houver uma resposta abaixo do ideal ao MOVANTIK após três dias.
• Tome MOVANTIK com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes da primeira refeição do dia ou 2 horas após a refeição.
• Interrompa o MOVANTIK se o tratamento com o medicamento para dor opióide também for interrompido.
• Evite o consumo de toranja ou suco de toranja durante o tratamento com MOVANTIK .
• Informe o médico se o medicamento para dor com opióides for descontinuado.
• Informe o médico se não conseguir tolerar o MOVANTIK, para que um ajuste posológico possa ser considerado.
• Se os pacientes não conseguirem engolir o comprimido MOVANTIK inteiro, o comprimido pode ser esmagado em pó, misturado com água e administrado por via oral ou através de um tubo nasogástrico (NG), conforme descrito no Guia de Medicamentos.

Interações medicamentosas

Aconselhe os pacientes a informar seu médico quando começarem ou pararem de tomar medicamentos concomitantes. Inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., claritromicina, cetoconazol) são contra-indicados com MOVANTIK, e outros medicamentos moduladores da enzima CYP3A4 podem alterar a exposição ao MOVANTIK.

Retirada de opióides

Informe os pacientes que podem ocorrer grupos de sintomas consistentes com a retirada de opióides enquanto estiver a tomar MOVANTIK, incluindo sudorese, calafrios, diarréia, dor abdominal, ansiedade, irritabilidade e bocejo. Informe os pacientes que tomam metadona como terapia para sua condição de dor que podem ter mais chances de ter reações adversas gastrointestinais, como dor abdominal e diarréia, que podem estar relacionadas à retirada de opióides, do que os pacientes que recebem outros opióides.

Dor abdominal grave e / ou diarréia

Informe os pacientes que os sintomas podem ocorrer após o início do tratamento. O paciente deve interromper o MOVANTIK e entrar em contato com o médico se desenvolver dor abdominal intensa e / ou diarréia.

Perfuração gastrointestinal

Aconselhe os pacientes a interromper o MOVANTIK e procurar imediatamente atendimento médico se desenvolverem dor abdominal incomumente grave, persistente ou agravada.

Gravidez

Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo, que engravidam ou planejam engravidar que o uso de MOVANTIK durante a gravidez possa precipitar a retirada de opióides em um feto devido à barreira hematoencefálica não desenvolvida.

Enfermagem

Aconselhe as mulheres que estão amamentando durante o tratamento com MOVANTIK devido ao potencial de retirada de opióides em lactentes.

MOVANTIK é uma marca registrada do grupo de empresas AstraZeneca.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, o naloxegol não foi tumorigênico em doses orais de até 100 mg / kg / dia em homens e 160 mg / kg / dia em mulheres (43 e 27 vezes a AUC humana no máximo dose humana recomendada para camundongos machos e fêmeas, respectivamente). Num estudo de carcinogenicidade em ratos Sprague-Dawley, o naloxegol foi administrado por via oral em doses de 40, 120 e 400 mg / kg / dia durante pelo menos 93 semanas. O naloxegol não causou aumento de tumores em ratos fêmeas. Em ratos machos, foi observado um aumento nos adenomas celulares intersticiais (Leydig) nos testículos em 400 mg / kg / dia (818 vezes a AUC humana na dose humana máxima recomendada). O nível de efeito não observado para o aumento da incidência de tumores foi de 120 mg / kg / dia em ratos machos e 400 mg / kg / dia em ratos fêmeas (246 e 1030 vezes a AUC humana na dose humana máxima recomendada para ratos machos e fêmeas, respectivamente) . As neoplasias das células de Leydig em ratos são consideradas pouco relevantes para os seres humanos.

Mutagênese

Naloxegol não era genotóxico no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), linfoma de camundongo TK^+/-ensaio de mutação ou o in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo.

Compromisso de fertilidade

Verificou-se que o naloxegol não afeta a fertilidade ou o desempenho reprodutivo em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 1000 mg / kg / dia (maior que 1000 vezes a AUC humana na dose máxima recomendada em humanos).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados com MOVANTIK em mulheres grávidas. O uso de MOVANTIK durante a gravidez pode precipitar a retirada de opióides em um feto devido à barreira imatura do cérebro do sangue fetal. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal após a administração de naloxegol em ratos prenhes durante o período de organogênese em doses até 1452 vezes a AUC humana (área sob a curva de concentração-tempo no plasma) na dose humana máxima recomendada. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal após a administração de naloxegol em coelhos prenhes durante o período de organogênese em doses até 409 vezes a AUC humana na dose humana máxima recomendada. MOVANTIK deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Dados de animais

Administração oral de até 750 mg / kg / dia de naloxegol em ratos (1452 vezes a AUC humana na dose máxima humana recomendada) e 450 mg / kg / dia naloxegol em coelhos (409 vezes a AUC humana na dose máxima recomendada em humanos) durante o período de organogênese não produziu efeitos adversos no desenvolvimento embrião-fetal. A administração oral de até 500 mg / kg / dia em ratos (195 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corporal) durante o período de organogênese por lactação não produziu efeitos adversos no parto ou na prole.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o MOVANTIK está presente no leite humano; no entanto, o naloxegol está presente no leite de rato e é absorvido nos filhotes de ratos de amamentação. Devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo a retirada de opióides, em lactentes, deve-se tomar uma decisão para interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do MOVANTIK não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Do número total de indivíduos em estudos clínicos de MOVANTIK, 11% tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

A exposição ao MOVANTIK foi maior em indivíduos japoneses saudáveis idosos em comparação com indivíduos jovens. Não é necessário ajuste posológico em pacientes idosos.

Compromisso renal

Alguns indivíduos com valores de depuração da creatinina (CLcr) <60 mL / minuto (ou seja,., doença renal moderada, grave ou em estágio terminal) demonstraram exibir uma exposição sistêmica marcadamente mais alta do naloxegol em comparação com indivíduos com função renal normal. A razão para essas altas exposições não é entendida. No entanto, à medida que o risco de reações adversas aumenta com a exposição sistêmica, recomenda-se uma dose inicial mais baixa de 12,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve.

Compromisso hepático

O efeito da insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) na farmacocinética do naloxegol não foi avaliado. Evite o uso de MOVANTIK em pacientes com insuficiência hepática grave, pois a dose nesses pacientes não foi determinada. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Evite o uso concomitante de MOVANTIK com medicamentos inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo,., diltiazem, eritromicina, verapamil). Se o uso simultâneo for inevitável, reduza a dose de MOVANTIK para 12,5 mg uma vez ao dia e monitore as reações adversas.

COMO FORNECIDO

Formas e forças de dosagem

MOVANTIK (naloxegol) está disponível em dois pontos fortes :

• Comprimidos: 12,5 mg fornecidos como malva, oval, biconvexo, revestidos por película, intagliados com “nGL” em um lado e “12,5” no outro lado.
• Comprimidos: 25 mg fornecidos como malva, oval, biconvexo, revestidos por película, intagliados com “nGL” em um lado e “25” no outro lado.

Armazenamento e manuseio

MOVANTIK (naloxegol) os comprimidos são fornecidos como:

• NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, frasco de 30 comprimidos
• NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, frasco de 90 comprimidos
• NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, caixa de blister de dose unitária de 100 comprimidos (somente para HUD)
• NDC 0310-1970-30: 25 mg, frasco de 30 comprimidos
• NDC 0310-1970-90: 25 mg, frasco de 90 comprimidos
• NDC 0310-1970-39: 25 mg, caixa de blister de dose unitária de 100 comprimidos (somente para HUD)

Armazenamento

Armazene o MOVANTIK a 20-25 ° C (68-77 ° F). Excursões permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).

Distribuído por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisado: agosto de 2017

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As reações adversas graves e importantes descritas em outras partes da rotulagem incluem:

• Retirada de opióides
• Dor abdominal intensa e / ou diarréia
• Perfuração gastrointestinal

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao MOVANTIK em 1497 pacientes em ensaios clínicos, incluindo 537 pacientes expostos por mais de seis meses e 320 pacientes expostos por 12 meses.

Os dados de segurança descritos na Tabela 1 são derivados de dois ensaios duplo-cegos, controlados por placebo (Estudos 1 e 2) em pacientes com dor relacionada à OIC e não ao câncer. O estudo 3 (n = 302) foi um estudo de extensão de segurança que permitiu que pacientes do estudo 1 continuassem o mesmo tratamento cego por mais 12 semanas. Os dados de segurança para pacientes no Estudo 3 são semelhantes aos listados na Tabela 1. O estudo 4 (n = 844) foi um estudo de fase 3, 52 semanas, multicêntrico, aberto, randomizado, paralelo, de segurança e tolerabilidade do naloxegol versus tratamento de cuidados usuais para OIC (conforme determinado pelo investigador e excluindo antagonistas opióides periféricos) em pacientes com dor não relacionada ao câncer. A população inscrita no Estudo 4 foi semelhante à dos outros estudos. Pacientes elegíveis foram randomizados na proporção de 2: 1 para receber naloxegol 25 mg uma vez ao dia ou tratamento habitual para a OIC. Os laxantes mais usados no grupo de cuidados usual foram estimulantes retais (por exemplo,.bisacodil), estimulantes orais (por exemplo,., senna) e osmóticos orais (por exemplo,., macrogol, magnésio). Os dados de segurança para pacientes no Estudo 4 são semelhantes aos listados na Tabela 1.

A Tabela 1 lista as reações adversas nos Estudos 1 e 2 combinados que ocorrem em ≥ 3% dos pacientes que recebem MOVANTIK 12,5 mg ou 25 mg e com uma incidência maior que o placebo.

Quadro 1. Reações adversas * em pacientes com dor ocular e não cancerígena (estudos 1 e 2)

Retirada de opióides

Possível retirada de opióides, definido como pelo menos três reações adversas potencialmente relacionadas à retirada de opióides que ocorreram no mesmo dia e nem todas estavam relacionadas ao sistema gastrointestinal, ocorreu em menos de 1% (1/444) de indivíduos placebo, 1% (5/441) recebendo MOVANTIK 12,5 mg, e 3% (14/446) recebendo MOVANTIK 25 mg nos estudos 1 e 2, independentemente do tratamento com opióides de manutenção. Os sintomas incluíam, entre outros, hiperidrose, calafrios, diarréia, dor abdominal, ansiedade, irritabilidade e bocejo. Pacientes recebendo metadona como terapia para sua condição de dor foram observados nos Estudos 1 e 2 como tendo uma frequência mais alta de reações adversas gastrointestinais do que pacientes que receberam outros opióides [39% (7/18) vs. 26% (110/423) no grupo de 12,5 mg; 75% (24/32) vs. 34% (142/414) no grupo de 25 mg].

INTERAÇÕES DE DROGAS

Efeitos de outras drogas no MOVANTIK

A Tabela 2 exibe os efeitos de outros medicamentos no MOVANTIK

Quadro 2. Efeitos de outras drogas no MOVANTIK

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados com MOVANTIK em mulheres grávidas. O uso de MOVANTIK durante a gravidez pode precipitar a retirada de opióides em um feto devido à barreira imatura do cérebro do sangue fetal. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal após a administração de naloxegol em ratos prenhes durante o período de organogênese em doses até 1452 vezes a AUC humana (área sob a curva de concentração-tempo no plasma) na dose humana máxima recomendada. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal após a administração de naloxegol em coelhos prenhes durante o período de organogênese em doses até 409 vezes a AUC humana na dose humana máxima recomendada. MOVANTIK deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Dados de animais

Administração oral de até 750 mg / kg / dia de naloxegol em ratos (1452 vezes a AUC humana na dose máxima humana recomendada) e 450 mg / kg / dia naloxegol em coelhos (409 vezes a AUC humana na dose máxima recomendada em humanos) durante o período de organogênese não produziu efeitos adversos no desenvolvimento embrião-fetal. A administração oral de até 500 mg / kg / dia em ratos (195 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corporal) durante o período de organogênese por lactação não produziu efeitos adversos no parto ou na prole.

As reações adversas graves e importantes descritas em outras partes da rotulagem incluem:

• Retirada de opióides
• Dor abdominal intensa e / ou diarréia
• Perfuração gastrointestinal

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao MOVANTIK em 1497 pacientes em ensaios clínicos, incluindo 537 pacientes expostos por mais de seis meses e 320 pacientes expostos por 12 meses.

Os dados de segurança descritos na Tabela 1 são derivados de dois ensaios duplo-cegos, controlados por placebo (Estudos 1 e 2) em pacientes com dor relacionada à OIC e não ao câncer. O estudo 3 (n = 302) foi um estudo de extensão de segurança que permitiu que pacientes do estudo 1 continuassem o mesmo tratamento cego por mais 12 semanas. Os dados de segurança para pacientes no Estudo 3 são semelhantes aos listados na Tabela 1. O estudo 4 (n = 844) foi um estudo de fase 3, 52 semanas, multicêntrico, aberto, randomizado, paralelo, de segurança e tolerabilidade do naloxegol versus tratamento de cuidados usuais para OIC (conforme determinado pelo investigador e excluindo antagonistas opióides periféricos) em pacientes com dor não relacionada ao câncer. A população inscrita no Estudo 4 foi semelhante à dos outros estudos. Pacientes elegíveis foram randomizados na proporção de 2: 1 para receber naloxegol 25 mg uma vez ao dia ou tratamento habitual para a OIC. Os laxantes mais usados no grupo de cuidados usual foram estimulantes retais (por exemplo,.bisacodil), estimulantes orais (por exemplo,., senna) e osmóticos orais (por exemplo,., macrogol, magnésio). Os dados de segurança para pacientes no Estudo 4 são semelhantes aos listados na Tabela 1.

A Tabela 1 lista as reações adversas nos Estudos 1 e 2 combinados que ocorrem em ≥ 3% dos pacientes que recebem MOVANTIK 12,5 mg ou 25 mg e com uma incidência maior que o placebo.

Quadro 1. Reações adversas * em pacientes com dor ocular e não cancerígena (estudos 1 e 2)

Retirada de opióides

Possível retirada de opióides, definido como pelo menos três reações adversas potencialmente relacionadas à retirada de opióides que ocorreram no mesmo dia e nem todas estavam relacionadas ao sistema gastrointestinal, ocorreu em menos de 1% (1/444) de indivíduos placebo, 1% (5/441) recebendo MOVANTIK 12,5 mg, e 3% (14/446) recebendo MOVANTIK 25 mg nos estudos 1 e 2, independentemente do tratamento com opióides de manutenção. Os sintomas incluíam, entre outros, hiperidrose, calafrios, diarréia, dor abdominal, ansiedade, irritabilidade e bocejo. Pacientes recebendo metadona como terapia para sua condição de dor foram observados nos Estudos 1 e 2 como tendo uma frequência mais alta de reações adversas gastrointestinais do que pacientes que receberam outros opióides [39% (7/18) vs. 26% (110/423) no grupo de 12,5 mg; 75% (24/32) vs. 34% (142/414) no grupo de 25 mg].

Em um estudo clínico de pacientes com OIC, uma dose diária de 50 mg (duas vezes a dose recomendada), administrada por 4 semanas, foi associada a um aumento da incidência de reações adversas ao IG, como dor abdominal, diarréia e náusea. Essas reações adversas ocorreram frequentemente dentro de 1-2 dias após a administração.

Nenhum antídoto é conhecido pelo naloxegol. A diálise foi observada como ineficaz como meio de eliminação em um estudo clínico em pacientes com insuficiência renal.

Se um paciente em terapia com opióides receber uma overdose de naloxegol, ele deve ser monitorado de perto quanto a possíveis evidências de sintomas de abstinência de opióides, como calafrios, rinorréia, diaforese ou reversão do efeito analgésico central. Basear o tratamento no grau de sintomas de abstinência de opióides, incluindo alterações na pressão arterial e na freqüência cardíaca e na necessidade de analgesia.

O uso de opioides induz a lentidão da motilidade gastrointestinal e do trânsito. O antagonismo dos receptores mu-opioides gastrointestinais pelo naloxegol inibe o atraso induzido por opióides do tempo de trânsito gastrointestinal.

Efeito na repolarização cardíaca

Num estudo randomizado, duplo-cego e de 4 vias de prolongamento do intervalo QTc completo com moxifloxacina como controle positivo, uma dose terapêutica única de 25 mg ou uma dose de 150 mg (6 vezes a dose máxima recomendada) de naloxegol não teve um efeito no intervalo QTc comparado ao placebo. Alterações nos intervalos de frequência cardíaca, RR, PR e QRS ECG foram semelhantes entre placebo e naloxegol 25 ou 150 mg.

Análise de resposta à exposição

A análise exposição-resposta para eventos adversos mostrou que a probabilidade de dor abdominal aumentou com o aumento da exposição ao naloxegol no intervalo de doses de 12,5 mg a 25 mg uma vez ao dia. A análise exposição-resposta para eficácia realizada usando a definição de resposta nos ensaios clínicos indicou que a resposta foi semelhante nesse intervalo de doses.

Absorção

Após administração oral, o MOVANTIK é absorvido com concentrações máximas (Cmax) atingidas em menos de 2 horas. Na maioria dos indivíduos, um pico secundário de concentração plasmática de naloxegol foi observado aproximadamente 0,4 a 3 horas após o primeiro pico. Em toda a faixa de doses avaliadas, o pico da concentração plasmática e a área sob a curva de concentração-tempo no plasma (AUC) aumentaram de maneira proporcional à dose ou quase proporcional à dose. A acumulação foi mínima após várias doses diárias de naloxegol.

MOVANTIK como um comprimido triturado misturado em água, administrado por via oral ou administrado através de um tubo nasogástrico no estômago, fornece concentrações sistêmicas de naloxegol comparáveis a todo o comprimido, com uma média de tmax de 0,75 e 1,5 horas (intervalo de 0,25 a 5 horas) para o comprimido triturado administrado por via oral e o comprimido triturado administrado por nasogástrico (NG) tubo, respectivamente.

Efeitos alimentares

Uma refeição rica em gordura aumentou a extensão e a taxa de absorção de naloxegol. A Cmax e a AUC aumentaram aproximadamente 30% e 45%, respectivamente. Em ensaios clínicos, o naloxegol foi administrado com o estômago vazio aproximadamente 1 hora antes da primeira refeição da manhã.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição durante a fase terminal (Vz / F) em voluntários saudáveis variou de 968 L a 2140 L entre grupos e estudos de dosagem. A ligação às proteínas plasmáticas do naloxegol em humanos foi baixa ('4,2%).

Metabolismo

O naloxegol é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático do CYP3A. Em um estudo de balanço de massa em humanos, um total de 6 metabólitos foram identificados no plasma, urina e fezes. Esses metabólitos foram formados via N-desalquilação, Odesmetilação, oxidação e perda parcial da cadeia PEG. Os dados do metabolismo humano sugerem ausência dos principais metabólitos. A atividade dos metabólitos no receptor opióide não foi determinada.

Excreção

Após administração oral de naloxegol radiomarcado, 68% e 16% da dose total administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente. O naloxegol parental excretado na urina representou menos de 6% da dose total administrada. Observou-se que aproximadamente 16% da radioatividade nas fezes é naloxegol inalterado, enquanto o restante foi atribuído aos metabólitos. Assim, a excreção renal é uma via de depuração menor para o naloxegol. Num estudo clínico de farmacologia, a meia-vida do naloxegol em doses terapêuticas variou de 6 a 11 horas.