Modulex

Constipação idiopática crônica

Modulex® é indicado para o tratamento da constipação idiopática crônica em adultos.

Constipação induzida por opióides

Módulex é indicado para o tratamento da constipação induzida por opióides (OIC) em adultos com dor crônica não-câncer.

Limitações de uso

• Eficácia do Modulex no tratamento da constipação induzida por opióides em pacientes que tomam opióides difenilheptanos (por exemplo,., metadona) não foi estabelecida.

Síndrome do intestino irritável com constipação

O módulo é indicado para o tratamento da síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C) em mulheres com idade ≥ 18 anos.

Tome Modulex por via oral com comida e água. Engula as cápsulas inteiras e não separe ou mastigue. Médicos e pacientes devem avaliar periodicamente a necessidade de terapia continuada.

Constipação idiopática crônica e constipação induzida por opióides

A dose recomendada é de 24 mcg duas vezes ao dia por via oral com alimentos e água.

Dosagem em pacientes com insuficiência hepática

Para pacientes com função hepática moderadamente comprometida (Classe B de Child-Pugh), a dose inicial recomendada é de 16 mcg duas vezes ao dia. Para pacientes com função hepática gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh), a dose inicial recomendada é de 8 mcg duas vezes ao dia. Se esta dose for tolerada e uma resposta adequada não tiver sido obtida após um intervalo apropriado, as doses poderão ser aumentadas para doses completas com monitoramento adequado da resposta do paciente.

Síndrome do intestino irritável com constipação

A dose recomendada é de 8 mcg duas vezes ao dia por via oral com alimentos e água.

Dosagem em pacientes com insuficiência hepática

Para pacientes com função hepática gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh), a dose inicial recomendada é de 8 mcg uma vez ao dia. Se esta dose for tolerada e uma resposta adequada não tiver sido obtida após um intervalo apropriado, as doses poderão ser aumentadas para doses completas com monitoramento adequado da resposta do paciente. O ajuste da dose não é necessário para pacientes com função hepática moderadamente comprometida (Classe B de Child-Pugh).

O módulo é contra-indicado em pacientes com obstrução gastrointestinal mecânica conhecida ou suspeita.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Náusea

Pacientes em uso de Modulex podem sentir náusea. A administração concomitante de alimentos com Modulex pode reduzir os sintomas de náusea.

Diarréia

O módulo não deve ser prescrito para pacientes com diarréia grave. Os pacientes devem estar cientes da possível ocorrência de diarréia durante o tratamento. Os pacientes devem ser instruídos a interromper o Modulex e informar seu médico se ocorrer diarréia grave.

Dispnéia

Em ensaios clínicos, a dispnéia foi relatada em 3%, 1% e <1% das populações tratadas de CIC, OIC e IBS-C que receberam Modulex, respectivamente, em comparação com 0%, 1% e <1% dos pacientes tratados com placebo. pacientes. Houve relatos pós-comercialização de dispnéia ao usar o Modulex 24 mcg duas vezes ao dia. Alguns pacientes interromperam o tratamento por causa da dispnéia. Esses eventos geralmente são descritos como uma sensação de aperto no peito e dificuldade em respirar, e geralmente têm um início agudo dentro de 30 a 60 minutos após tomar a primeira dose. Eles geralmente desaparecem poucas horas após tomar a dose, mas a recorrência tem sido frequentemente relatada com doses subsequentes.

Obstrução intestinal

Em pacientes com sintomas sugestivos de obstrução gastrointestinal mecânica, faça uma avaliação completa para confirmar a ausência de uma obstrução antes de iniciar o tratamento com Modulex.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Carcinogênese

Dois estudos de carcinogenicidade oral (gavagem) de 2 anos (um em camundongos Crl: B6C3F1 e outro em ratos Sprague-Dawley) foram realizados com lubiprostone. No estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos, foram utilizadas doses de lubiprostona de 25, 75, 200 e 500 mcg / kg / dia (aproximadamente 2, 6, 17 e 42 vezes a dose humana mais alta recomendada, respectivamente, com base na área da superfície corporal). . No estudo de carcinogenicidade em ratos de 2 anos, foram utilizadas doses de lubiprostona de 20, 100 e 400 mcg / kg / dia (aproximadamente 3, 17 e 68 vezes a dose humana mais alta recomendada, respectivamente, com base na área da superfície corporal). No estudo de carcinogenicidade de camundongos, não houve aumento significativo em nenhuma incidência de tumores. Houve um aumento significativo na incidência de adenoma de células intersticiais dos testículos em ratos machos na dose de 400 mcg / kg / dia. Em ratos fêmeas, o tratamento com lubiprostona produziu adenoma hepatocelular na dose de 400 mcg / kg / dia.

Mutagênese

Lubiprostone não era genotóxico no in vitro Ensaio de mutação reversa de Ames, o in vitro linfoma de camundongo (L5178Y TK^+/-) ensaio de mutação para a frente, o in vitro Ensaio de aberração cromossômica do pulmão de hamster chinês (CHL / IU) e o ensaio de micronúcleo de medula óssea de camundongo in vivo.

Compromisso de fertilidade

O Lubiprostone, em doses orais de até 1000 mcg / kg / dia, não teve efeito na fertilidade e função reprodutiva de ratos machos e fêmeas. No entanto, o número de locais de implantação e embriões vivos foi significativamente reduzido em ratos na dose de 1000 mcg / kg / dia em comparação ao controle. O número de embriões mortos ou reabsorvidos no grupo de 1000 mcg / kg / dia foi maior em comparação ao grupo controle, mas não foi estatisticamente significativo. A dose de 1000 mcg / kg / dia em ratos é aproximadamente 169 vezes a dose humana mais alta recomendada de 48 mcg / dia, com base na área da superfície corporal.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria C da gravidez - Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados com o Modulex em mulheres grávidas. Foi observado um aumento dependente da dose na perda fetal em cobaias grávidas que receberam doses de lubiprostone equivalentes a 0,2 a 6 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base na área da superfície corporal (mg / m²). Estudos em animais não mostraram aumento de malformações estruturais. O módulo deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Considerações clínicas

Os dados disponíveis atuais sugerem que o aborto ocorre em 15 a 18% das gestações clinicamente reconhecidas, independentemente de qualquer exposição ao medicamento. Considere os riscos e benefícios das terapias disponíveis ao tratar uma mulher grávida quanto à constipação idiopática crônica, constipação induzida por opióides ou síndrome do intestino irritável com constipação.

Dados de animais

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento, ratos e coelhos prenhes receberam lubiprófito oral durante a organogênese em doses de aproximadamente 338 vezes (ratos) e aproximadamente 34 vezes (coelhos) a dose máxima humana recomendada (MHRD) com base na área da superfície corporal (mg / m²). As doses máximas de animais foram de 2000 mcg / kg / dia (ratos) e 100 mcg / kg / dia (coelhos). Em ratos, houve aumento da incidência de reabsorções precoces e malformações de tecidos moles (situs inversus, fenda palatina) na dose de 2000 mcg / kg / dia; no entanto, esses efeitos provavelmente foram secundários à toxicidade materna. Ocorreu um aumento dependente da dose na perda fetal quando cobaias receberam lubiprostone após o período de organogênese, nos dias 40 a 53 de gestação, em doses orais diárias de 1, 10 e 25 mcg / kg / dia (aproximadamente 0,2, 2 e 6 vezes o MRHD com base na área da superfície corporal (mg / m²)). O potencial do lubiprostone para causar perda fetal também foi examinado em macacos Rhesus grávidas. Os macacos receberam pós-organogênese de lubiprostituta nos dias 110 a 130 da gestação em doses orais diárias de 10 e 30 mcg / kg / dia (aproximadamente 3 e 10 vezes o MHRD com base na área da superfície corporal (mg / m²)). A perda fetal foi observada em um macaco do grupo de dose de 10mcg / kg, que está dentro das taxas históricas normais para esta espécie. Não houve efeito adverso relacionado a drogas observado em macacos.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o lubiprostone é excretado no leite humano. Em ratos, nem o lubiprostone nem seus metabólitos ativos foram detectáveis no leite materno após a administração oral de lubiprostone. Como o lubiprostone aumenta a secreção de fluidos no intestino e na motilidade intestinal, os bebês alimentados com leite humano devem ser monitorados quanto a diarréia. Deve-se ter cuidado quando Modulex é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Constipação idiopática crônica

A eficácia do Modulex na subpopulação de idosos (≥ 65 anos de idade) foi consistente com a eficácia na população geral do estudo. Do número total de pacientes constipados tratados nos estudos de dose, eficácia e longo prazo do Modulex, 15,5% tinham idade ≥ 65 anos e 4,2% tinham idade ≥ 75 anos. Pacientes idosos que tomam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia apresentaram uma taxa mais baixa de náusea associada em comparação com a população geral do estudo que tomou Modulex (19% vs. 29%, respectivamente).

Constipação induzida por opióides

O perfil de segurança do Modulex na subpopulação de idosos (≥ 65 anos) (8,8% tinham idade ≥ 65 anos e 1,6% tinham idade ≥ 75 anos) era consistente com o perfil de segurança na população geral do estudo. Os estudos clínicos do Modulex não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Síndrome do intestino irritável com constipação

O perfil de segurança do Modulex na subpopulação de idosos (≥ 65 anos) (8,0% tinham idade ≥ 65 anos e 1,8% tinham idade ≥ 75 anos) era consistente com o perfil de segurança na população geral do estudo. Os estudos clínicos do Modulex não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) e insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) apresentaram exposição sistêmica marcadamente mais alta do metabolito ativo M3 da pedra de lubrificante, quando comparados aos indivíduos normais. Os resultados de segurança clínica demonstraram um aumento da incidência e gravidade de eventos adversos em indivíduos com maior gravidade da insuficiência hepática.

No caso de constipação idiopática crônica ou indicações de constipação induzidas por opióides, a dose inicial de Modulex deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática moderada. A dose inicial de Modulex deve ser reduzida em todos os pacientes com insuficiência hepática grave, independentemente da indicação. Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh).

As seguintes reações adversas são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :

• Náusea
• Diarréia
• Dispnéia

Experiência em Estudos Clínicos

Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Durante o desenvolvimento clínico do Modulex para CIC, OIC e IBS-C, 1234 pacientes foram tratados com Modulex por 6 meses e 524 pacientes foram tratados por 1 ano (não mutuamente exclusivos).

Constipação idiopática crônica

Reações adversas em estudos clínicos de determinação da dose, eficácia e longo prazo: Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Modulex 24 mcg duas vezes ao dia em 1113 pacientes com constipação idiopática crônica durante períodos de tratamento de 3 ou 4 semanas, 6 meses e 12 meses; e de 316 pacientes que receberam placebo durante exposição a curto prazo (≤ 4 semanas). A população de placebo (N = 316) tinha uma idade média de 47,8 (variação de 21 a 81) anos; era 87,3% do sexo feminino; 80,7% caucasiano, 10,1% afro-americano, 7,3% hispânico, 0,9% asiático; e 11,7% idosos (≥ 65 anos). Dos pacientes tratados com Modulex 24 mcg duas vezes ao dia (N = 1113), a idade média foi de 50,3 (variação de 19 a 86) anos; 86,9% eram do sexo feminino; 86,1% caucasiano, 7,6% afro-americano, 4,7% hispânico, 1,0% asiático; e (6). A Tabela 1 apresenta dados para as reações adversas que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia e que ocorreram com mais frequência com o medicamento do estudo do que o placebo.

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com reações adversas (constipação idiopática crônica)

As reações adversas mais comuns (incidência> 4%) na CIC foram náusea, diarréia, dor de cabeça, dor abdominal, distensão abdominal e flatulência.

Náusea: Aproximadamente 29% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia apresentaram náusea; 4% dos pacientes apresentaram náusea grave e 9% dos pacientes interromperam o tratamento devido a náusea. A taxa de náusea associada ao Modulex 24 mcg duas vezes ao dia foi menor entre pacientes do sexo masculino (8%) e idosos (19%). Nenhum paciente nos estudos clínicos foi hospitalizado devido a náusea.

Diarréia: Aproximadamente 12% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia apresentaram diarréia; 2% dos pacientes tiveram diarréia grave e 2% dos pacientes interromperam o tratamento devido a diarréia.

Eletrólitos: Não foram relatadas reações adversas graves ao desequilíbrio eletrolítico em estudos clínicos, e não foram observadas alterações clinicamente significativas nos níveis séricos de eletrólitos em pacientes que receberam Modulex.

Reações adversas menos comuns: As seguintes reações adversas (avaliado pelo investigador como provável ou definitivamente relacionado ao tratamento) ocorreu em menos de 1% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia em estudos clínicos, ocorreu em pelo menos dois pacientes, e ocorreu com mais frequência em pacientes que receberam medicamento do estudo do que aqueles que receberam placebo: incontinência fecal, cãibra muscular, urgência de defecação, movimentos intestinais frequentes, hiperidrose, dor faringolaríngea, distúrbio funcional intestinal, ansiedade, suor frio, constipação, tosse, disgeusia, eructação, gripe, inchaço das articulações, mialgia, dor, síncope, tremor, diminuição do apetite.

Constipação induzida por opióides

Reações adversas em eficácia e estudos clínicos de longo prazo: Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Modulex 24 mcg duas vezes ao dia em 860 pacientes com OIC por até 12 meses e em 632 pacientes que receberam placebo duas vezes ao dia por até 12 semanas. A população total (N = 1492) tinha uma idade média de 50,4 (variação de 20 a 89) anos; era 62,7% do sexo feminino; 82,7% caucasiano, 14,2% afro-americano, 0,8% índio americano / nativo do Alasca, 0,8% asiático; 5,2% tinham etnia hispânica. A Tabela 2 apresenta dados para as reações adversas que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia e que ocorreram com mais frequência com o medicamento do estudo do que o placebo.

Tabela 2: Porcentagem de pacientes com reações adversas (estudos OIC)

As reações adversas mais comuns (incidência> 4%) na OIC foram náusea e diarréia.

Náusea: Aproximadamente 11% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia apresentaram náusea; 1% dos pacientes apresentaram náusea grave e 2% dos pacientes interromperam o tratamento devido a náusea.

Diarréia: Aproximadamente 8% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia apresentaram diarréia; 2% dos pacientes tiveram diarréia grave e 1% dos pacientes interromperam o tratamento devido a diarréia.

Reações adversas menos comuns: As seguintes reações adversas (avaliado pelo investigador como provável ou definitivamente relacionado ao tratamento) ocorreu em menos de 1% dos pacientes que receberam Modulex 24 mcg duas vezes ao dia em estudos clínicos, ocorreu em pelo menos dois pacientes, e ocorreu com mais frequência em pacientes que receberam medicamento do estudo do que aqueles que receberam placebo: incontinência fecal, potássio no sangue diminuiu.

Síndrome do intestino irritável com constipação

Reações adversas em estudos clínicos de determinação da dose, eficácia e longo prazo: Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Modulex 8 mcg duas vezes ao dia em 1011 pacientes com IBS-C por até 12 meses e em 435 pacientes que receberam placebo duas vezes ao dia por até 16 semanas. A população total (N = 1267) tinha uma idade média de 46,5 (variação de 18 a 85) anos; era 91,6% do sexo feminino; 77,5% caucasiano, 12,9% afro-americano, 8,6% hispânico, 0,4% asiático; e 8,0% idosos (≥ 65 anos). A Tabela 3 apresenta dados para as reações adversas que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes que receberam Modulex 8 mcg duas vezes ao dia e que ocorreram com mais frequência com o medicamento do estudo do que o placebo.

Tabela 3: Porcentagem de pacientes com reações adversas (estudos IBS-C)

As reações adversas mais comuns (incidência> 4%) no IBS-C foram náusea, diarréia e dor abdominal.

Náusea: Aproximadamente 8% dos pacientes que receberam Modulex 8 mcg duas vezes ao dia apresentaram náusea; 1% dos pacientes apresentaram náusea grave e 1% dos pacientes interromperam o tratamento devido a náusea.

Diarréia: Aproximadamente 7% dos pacientes que receberam Modulex 8 mcg duas vezes ao dia apresentaram diarréia; <1% dos pacientes tiveram diarréia grave e <1% dos pacientes interromperam o tratamento devido a diarréia.

Reações adversas menos comuns: As seguintes reações adversas (avaliado pelo investigador como provavelmente relacionado ao tratamento) ocorreu em menos de 1% dos pacientes que receberam Modulex 8 mcg duas vezes ao dia em estudos clínicos, ocorreu em pelo menos dois pacientes, e ocorreu com mais frequência em pacientes que receberam medicamento do estudo do que aqueles que receberam placebo: dispepsia, fezes soltas, vômito, fadiga, boca seca, edema, aumento da alanina aminotransferase, aumento do aspartato aminotransferase, constipação, eructação, doença do refluxo gastroesofágico, dispnéia, eritema, gastrite, aumento de peso, palpitações, infecção do trato urinário, anorexia, ansiedade, depressão, incontinência fecal, fibromialgia, fezes duras, letargia, hemorragia retal, pollakiuria.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação do Modulex. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os relatórios voluntários de reações adversas que ocorrem com o uso do Modulex incluem o seguinte: síncope, colite isquêmica, hipersensibilidade / reações do tipo alérgico (incluindo erupção cutânea, inchaço e aperto na garganta), mal-estar, taquicardia, cãibras musculares ou espasmos musculares e astenia.

Houve dois relatos confirmados de superdosagem com o Modulex. O primeiro relatório envolveu uma criança de 3 anos que acidentalmente ingeriu 7 ou 8 cápsulas de 24 mcg de Modulex e se recuperou totalmente. O segundo relatório foi um paciente do estudo que se auto-administrou um total de 96 mcg de Modulex por dia durante 8 dias. O paciente não apresentou reações adversas durante esse período. Além disso, em um estudo de repolarização cardíaca de Fase 1, 38 de 51 voluntários saudáveis que receberam uma dose oral única de 144 mcg de Modulex (6 vezes a dose mais alta recomendada) sofreram um evento adverso que estava pelo menos possivelmente relacionado ao medicamento do estudo. As reações adversas que ocorreram em pelo menos 1% desses voluntários incluíram o seguinte: náusea (45%) diarréia (35%) vômito (27%) tontura (14%) dor de cabeça (12%) dor abdominal (8%) flash de descarga / quente (8%) vomitando (8%) dispnéia (4%) palidez (4%) desconforto no estômago (4%) anorexia (2%) astenia (2%) desconforto no peito (2%) boca seca (2%) hiperidrose (2%) e síncope (2%).