Mavenclad

MAVENCLAD está indicado no tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla (EM), para incluem doença recorrente-remitente e doença progressiva secundária ativa, em adultos. Porque de seu perfil de segurança, o uso de MAVENCLAD é geralmente recomendado para pacientes que tiveram uma resposta inadequada ou incapaz de tolerar um medicamento alternativo indicado para o tratamento de MS .

Limitações de uso

MAVENCLAD não é recomendado em doentes com síndrome clinicamente isolada (SIC) por causa de seu perfil de segurança .

Avaliações antes de iniciar cada curso de tratamento para Mavenclad

Rastreio de Câncer

Siga as diretrizes padrão de rastreamento do câncer devido ao risco de malignidades .

Gravidez

Exclua a gravidez antes do tratamento com MAVENCLAD em mulheres com potencial reprodutivo .

Contagem completa de sangue (CBC)

Obtenha um hemograma completo com diferencial, incluindo contagem de linfócitos . Os linfócitos devem ser:

• dentro dos limites normais antes de iniciar o primeiro curso de tratamento
• pelo menos 800 células por microlitro antes de iniciar o segundo curso de tratamento

Se necessário, adie o segundo curso de tratamento por até 6 meses para permitir a recuperação linfócitos para pelo menos 800 células por microlitro. Se essa recuperação demorar mais de 6 meses, o o paciente não deve receber tratamento adicional com MAVENCLAD .

Infecções

• Exclua a infecção pelo HIV.
• Realize a triagem de tuberculose.
• Tela para hepatite B e C .
• Avalie para infecção aguda. Considere um atraso no tratamento com MAVENCLAD até qualquer outro infecção aguda é totalmente controlada.
• A vacinação de pacientes que são negativos para anticorpos para o vírus varicela zoster é recomendado antes do início do MAVENCLAD .
• Administre todas as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização antes de iniciar MAVENCLAD. Administre vacinas vivas ou atenuadas pelo menos 4 a 6 semanas antes começando MAVENCLAD .
• Obtenha uma linha de base (dentro de 3 meses) de ressonância magnética antes da primeira curso de tratamento devido ao risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML).

Lesão hepática

Obtenha níveis séricos de aminotransferase, fosfatase alcalina e bilirrubina total .

Dosagem recomendada

A dose cumulativa recomendada de MAVENCLAD é de 3,5 mg por kg de peso corporal administrado por via oral e dividido em 2 cursos anuais de tratamento (1,75 mg por kg por tratamento curso) . Cada curso de tratamento é dividido em 2 ciclos de tratamento :

Administração do primeiro curso de tratamento

• Primeiro Curso / Primeiro Ciclo: comece a qualquer momento.
• Primeiro Curso / Segundo Ciclo: administre 23 a 27 dias após a última dose do Primeiro Curso / Primeiro Ciclo.

Administração do segundo curso de tratamento

• Segundo Curso / Primeiro Ciclo: administre pelo menos 43 semanas após a última dose de Primeiro Curso / Segundo Ciclo.
• Segundo Curso / Segundo Ciclo: administrar 23 a 27 dias após a última dose do Segundo Curso / Primeiro Ciclo.

Tabela 1 Dose de MAVENCLAD por ciclo por peso do paciente em cada tratamento Curso

Administre a dose do ciclo como 1 ou 2 comprimidos uma vez ao dia durante 4 ou 5 dias consecutivos . Não administre mais de 2 comprimidos por dia.

Após a administração de 2 cursos de tratamento, não administre mais Tratamento MAVENCLAD durante os próximos 2 anos. O tratamento durante esses 2 anos pode ainda mais aumentar o risco de malignidade . A segurança e eficácia de reiniciar o MAVENCLAD mais de 2 anos após a conclusão de 2 cursos de tratamento não foi estudado.

Dose perdida

Se faltar uma dose, os pacientes não devem tomar doses duplas ou extras.

Se uma dose não for tomada no dia programado, o paciente deve tomar a dose esquecida no dia seguinte e prolongar o número de dias nesse ciclo de tratamento. Se duas doses consecutivas faltam, o ciclo de tratamento é prolongado por 2 dias.

Administração

Os comprimidos de MAVENCLAD são tomados por via oral, com água e engolidos inteiros sem mastigar. MAVENCLAD pode ser tomado com ou sem alimentos.

Administração separada de MAVENCLAD e quaisquer outras drogas orais por pelo menos 3 horas durante os ciclos de tratamento de 4 a 5 dias do MAVENCLAD .

MAVENCLAD é um medicamento citotóxico. Siga os procedimentos especiais de manuseio e descarte aplicáveis MAVENCLAD é um comprimido não revestido e deve ser engolido imediatamente.uma vez removido do blister. Se um comprimido for deixado em uma superfície ou se um comprimido quebrado ou fragmentado é liberado do blister, a área deve ser completamente lavada com água.

As mãos do paciente devem estar secas ao manusear os comprimidos e lavadas bem depois. Evite contato prolongado com a pele.

Teste e monitoramento laboratorial para avaliar a segurança

Rastreio de Câncer

Siga as diretrizes padrão de rastreamento do câncer em pacientes tratados com MAVENCLAD .

Contagem completa de sangue

Obter hemograma completo (CBC) com diferencial, incluindo contagem de linfócitos :

• antes de iniciar o primeiro curso de tratamento de MAVENCLAD
• antes de iniciar o segundo curso de tratamento de MAVENCLAD
• 2 e 6 meses após o início do tratamento em cada curso de tratamento; se os linfócitos contam no mês 2 é inferior a 200 células por microlitro, monitor mensalmente até o mês 6.

Medicação concomitante recomendada

Profilaxia do herpes

Administre profilaxia anti-herpes em pacientes com contagem de linfócitos inferior a 200 células por microlitro .

MAVENCLAD está contra-indicado :

• em pacientes com malignidade atual .
• em pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) .
• em pacientes com infecções crônicas ativas (por exemplo,.hepatite ou tuberculose) .
• em pacientes com histórico de hipersensibilidade à cladribina .
• em mulheres que pretendem amamentar em um dia de tratamento com MAVENCLAD e por 10 dias após a última dose .

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Malignidades

O tratamento com MAVENCLAD pode aumentar o risco de malignidade. Em controlado e extensão estudos clínicos em todo o mundo, neoplasias ocorreram com mais frequência em tratados com MAVENCLAD pacientes (10 eventos em 3.754 pacientes-ano (0,27 eventos por 100 pacientes-ano)), em comparação com pacientes com placebo (3 eventos em 2.275 pacientes-ano (0,13 eventos por 100 pacientes-ano)). Os casos de malignidade em pacientes com MAVENCLAD incluíram carcinoma pancreático metastático melanoma maligno (2 casos), câncer de ovário, comparado a casos de malignidade no placebo pacientes, todos curáveis por ressecção cirúrgica (carcinoma basocelular, cervical) carcinoma in situ (2 casos)). A incidência de neoplasias malignas nos Estados Unidos MAVENCLAD os pacientes do estudo clínico foram superiores ao resto do mundo (4 eventos em 189 pacientes-ano) (2,21 eventos por 100 pacientes-ano) em comparação com 0 eventos em pacientes placebo dos Estados Unidos) ; no entanto, os resultados dos Estados Unidos foram baseados em uma quantidade limitada de dados do paciente. Após a conclusão de 2 cursos de tratamento, não administre MAVENCLAD adicional tratamento durante os próximos 2 anos . Em estudos clínicos, pacientes que receberam tratamento adicional com MAVENCLAD dentro de 2 anos após o primeiro 2 cursos de tratamento tiveram uma incidência aumentada de malignidade (7 eventos em 790 pacientes-ano (0,91 eventos por 100 pacientes-ano) calculados a partir do início do tratamento com cladribina no ano 3). O risco de malignidade com o reinício do MAVENCLAD mais de 2 anos após a conclusão de 2 cursos de tratamento não foi estudado.

MAVENCLAD está contra-indicado em pacientes com malignidade atual. Em pacientes com pré-aviso malignidade ou com risco aumentado de malignidade, avalie os benefícios e riscos do uso de MAVENCLAD individualmente. Siga as diretrizes padrão de rastreamento do câncer em pacientes tratados com MAVENCLAD .

Risco de teratogenicidade

MAVENCLAD pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Malformações e embrioletalidade ocorreu em animais . Aconselhe as mulheres do risco potencial para um feto durante a administração de MAVENCLAD e durante 6 meses após a última dose em cada curso de tratamento.

Nas mulheres com potencial reprodutivo, a gravidez deve ser excluída antes do início de cada uma curso de tratamento de MAVENCLAD e impedido pelo uso de contracepção eficaz durante Dosagem de MAVENCLAD e por pelo menos 6 meses após a última dose de cada curso de tratamento. As mulheres que engravidam durante o tratamento com MAVENCLAD devem interromper tratamento . MAVENCLAD está contra-indicado para uso em mulheres grávidas e em mulheres e homens com potencial reprodutivo que não planejam usar contracepção eficaz.

Linfopenia

MAVENCLAD causa uma redução dependente da dose na contagem de linfócitos. Em estudos clínicos, 87% dos pacientes tratados com MAVENCLAD apresentaram linfopenia. O menor linfócito absoluto as contagens ocorreram aproximadamente 2 a 3 meses após o início de cada curso de tratamento e foram mais baixo a cada curso de tratamento adicional. Em pacientes tratados com uma dose cumulativa de MAVENCLAD 3,5 mg por kg em 2 cursos em monoterapia, 26% e 1% tiveram nadir absoluto o linfócito conta menos de 500 e menos de 200 células por microlitro, respectivamente. No final do segundo curso de tratamento, 2% dos pacientes do estudo clínico apresentaram contagem de linfócitos menor que 500 células por microlitro; foi o tempo médio para recuperação de pelo menos 800 células por microlitro aproximadamente 28 semanas.

Reações adversas hematológicas aditivas podem ser esperadas se MAVENCLAD for administrado antes ou concomitantemente com outros medicamentos que afetam o perfil hematológico . A incidência de linfopenia menor que 500 células por microlitro foi maior pacientes que usaram drogas para tratar formas recidivantes de EM antes da entrada no estudo (32,1%) comparado àqueles sem uso prévio desses medicamentos (23,8%).

Obtenha hemograma completo (CBC) com diferencial, incluindo contagem de linfócitos antes de, durante e após o tratamento com MAVENCLAD .

Infecções

MAVENCLAD pode reduzir a defesa imunológica do corpo e aumentar a probabilidade de infecções. Infecções ocorreram em 49% dos pacientes tratados com MAVENCLAD em comparação com 44% dos pacientes com placebo em estudos clínicos. As infecções graves mais frequentes em MAVENCLAD tratadas os pacientes incluíram herpes zoster e pielonefrite . Fungal foram observadas infecções, incluindo casos de coccidioidomicose.

A infecção pelo HIV, tuberculose ativa e hepatite ativa devem ser excluídas antes do início de cada uma curso de tratamento de MAVENCLAD .

Considere um atraso no início do MAVENCLAD em pacientes com uma infecção aguda até o momento a infecção é totalmente controlada.

Início do MAVENCLAD em pacientes que atualmente recebem imunossupressores ou terapia mielossupressora não é recomendada . Uso concomitante MAVENCLAD com essas terapias pode aumentar o risco de imunossupressão.

Tuberculose

Três dos 1.976 (0,2%) pacientes tratados com cladribina no programa clínico desenvolveram tuberculose. Todos os três casos ocorreram em regiões onde a tuberculose é endêmica. Um caso de tuberculose foi fatal e dois casos resolvidos com o tratamento.

Realize a triagem de tuberculose antes do início do primeiro e do segundo curso de tratamento MAVENCLAD. As infecções latentes por tuberculose podem ser ativadas com o uso de MAVENCLAD. No pacientes com infecção por tuberculose, atrasam o início do MAVENCLAD até a infecção foi tratado adequadamente.

Hepatite

Um paciente do estudo clínico morreu de infecção fulminante pela hepatite B. Realize a triagem para hepatite B e C antes do início do primeiro e segundo curso de tratamento de MAVENCLAD As infecções latentes por hepatite podem ser ativadas com o uso de MAVENCLAD. Pacientes que são portadores do vírus da hepatite B ou C podem estar em risco de danos irreversíveis ao fígado causados pelo vírus reativação. Em pacientes com infecção por hepatite, atrase o início do MAVENCLAD até o a infecção foi tratada adequadamente.

Infecções por vírus do herpes

Em estudos clínicos controlados, 6% dos pacientes tratados com MAVENCLAD desenvolveram um vírus do herpes infecção em comparação com 2% dos pacientes placebo. Os tipos mais frequentes de infecções virais por herpes foram infecções por herpes zoster (2,0% vs. 0,2%) e herpes oral (2,6% vs. 1,2%). Herpes grave infecções por zoster ocorreram em 0,2% dos pacientes tratados com MAVENCLAD.

Recomenda-se a vacinação de pacientes que são negativos para anticorpos para o vírus varicela zoster antes do início do MAVENCLAD. Administre vacinas vivas ou atenuadas pelo menos 4 a 6 semanas antes de iniciar o MAVENCLAD .

A incidência de herpes zoster foi maior durante o período de contagem absoluta de linfócitos de 500 células por microlitro, em comparação com o momento em que os pacientes não estavam experimentando isso grau de linfopenia. Administre profilaxia anti-herpes em pacientes com contagem de linfócitos menos de 200 células por microlitro.

Pacientes com contagem de linfócitos abaixo de 500 células por microlitro devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas sugestivos de infecções, incluindo infecções por herpes. Se tais sinais e sintomas ocorrer, iniciar o tratamento conforme clinicamente indicado. Considere a interrupção ou atraso do MAVENCLAD até a resolução da infecção.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) é uma infecção viral oportunista da cérebro causado pelo vírus JC (JCV) que normalmente ocorre apenas em pacientes que o são imunocomprometido, e isso geralmente leva à morte ou incapacidade grave. Sintomas típicos associados à PML são diversos, progridem em dias a semanas e incluem fraqueza progressiva de um lado do corpo ou falta de jeito dos membros, perturbação da visão e mudanças no pensamento memória e orientação levando a confusão e mudanças de personalidade.

Nenhum caso de PML foi relatado em estudos clínicos de cladribina em pacientes com múltiplos esclerose. Em pacientes tratados com cladribina parenteral para indicações oncológicas, casos de LMP foram relatados na configuração pós-comercialização.

Obtenha uma linha de base (dentro de 3 meses) de ressonância magnética (RM) antes de iniciar a primeira curso de tratamento de MAVENCLAD. Ao primeiro sinal ou sintoma sugestivo de PML, retenha MAVENCLAD e realize uma avaliação diagnóstica apropriada. Os resultados da ressonância magnética podem ser aparente antes dos sinais ou sintomas clínicos.

Vacinações

Administre todas as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização antes de iniciar MAVENCLAD. Administre vacinas vivas ou atenuadas pelo menos 4 a 6 semanas antes do início MAVENCLAD, devido ao risco de infecção ativa por vacina . Evite a vacinação com vacinas vivas ou atenuadas durante e após MAVENCLAD tratamento enquanto a contagem de glóbulos brancos do paciente não está dentro dos limites normais.

Toxicidade hematológica

Além da linfopenia, diminui em outras células sanguíneas e parâmetros hematológicos foram relatados com MAVENCLAD em estudos clínicos. Leve reduções moderadas na contagem de neutrófilos (contagem de células entre 1.000 células por microlitro e <limite inferior do normal (LLN)) foram observados em 27% dos pacientes tratados com MAVENCLAD comparado a 13% dos pacientes com placebo, enquanto reduções graves na contagem de neutrófilos (contagem de células abaixo de 1.000 células por microlitro) foram observadas em 3,6% dos pacientes tratados com MAVENCLAD comparado a 2,8% dos pacientes placebo. Diminui nos níveis de hemoglobina, em geral leve a moderado (hemoglobina 8,0 g por dL a <LLN), foram observados em 26% dos tratados com MAVENCLAD pacientes, em comparação com 19% dos pacientes placebo. As reduções na contagem de plaquetas eram geralmente leves (célula conta 75.000 células por microlitro a <LLN) e foram observadas em 11% dos tratados com MAVENCLAD pacientes, em comparação com 4% dos pacientes placebo.

Em estudos clínicos em doses semelhantes ou superiores à dose aprovada de MAVENCLAD, casos graves de trombocitopenia, neutropenia e pancitopenia (alguns com osso documentado hipoplasia da medula) que requer tratamento com fator estimulador de transfusão e colônias de granulócitos foram relatados .

Obter hemograma completo (CBC) com diferencial antes, durante e após o tratamento com MAVENCLAD .

Doença de Versus-Host do enxerto com transfusão de sangue

A doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão foi observada raramente após a transfusão de sangue não irradiado em pacientes tratados com cladribina para indicações de tratamento não relacionadas ao EM.

Em pacientes que necessitam de transfusão de sangue, é irradiada irradiação de componentes sanguíneos celulares recomendado antes da administração para diminuir o risco de enxerto contra hospedeiro relacionado à transfusão doença. A consulta com um hematologista é recomendada.

Lesão hepática

Em estudos clínicos, 0,3% dos pacientes tratados com MAVENCLAD apresentaram lesão hepática (séria ou causadora) descontinuação do tratamento) considerada relacionada ao tratamento, em comparação com 0 pacientes placebo. Início variou de algumas semanas a vários meses após o início do tratamento com MAVENCLAD Sinais e sintomas de lesão hepática, incluindo elevação das aminotransferases séricas para maior foram observados 20 vezes o limite superior do normal. Essas anormalidades foram resolvidas descontinuação do tratamento.

Obtenha níveis séricos de aminotransferase, fosfatase alcalina e bilirrubina total antes do primeiro e segundo curso de tratamento . Se um paciente se desenvolver clínico sinais, incluindo elevações inexplicáveis das enzimas hepáticas ou sintomas sugestivos de hepáticos disfunção (por exemplo,., náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia e / ou urina escura), meça imediatamente as transaminases séricas e a bilirrubina total e interrompa ou interromper o tratamento com MAVENCLAD, conforme apropriado.

Hipersensibilidade

Em estudos clínicos, 11% dos pacientes tratados com MAVENCLAD apresentaram reações de hipersensibilidade comparado a 7% dos pacientes placebo. Reações de hipersensibilidade graves e / ou levadas a descontinuação de MAVENCLAD (por exemplo,.dermatite, prurido) ocorreu em 0,5% dos Pacientes tratados com MAVENCLAD, em comparação com 0,1% dos pacientes com placebo. Um paciente teve um reação de hipersensibilidade grave com erupção cutânea, ulceração da membrana mucosa, inchaço da garganta, vertigem, diplopia e dor de cabeça após a primeira dose de MAVENCLAD .

Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, interrompa a terapia com MAVENCLAD. Não use MAVENCLAD em pacientes com histórico de hipersensibilidade à cladribina .

Insuficiência Cardíaca

Em estudos clínicos, um paciente tratado com MAVENCLAD experimentou um cardíaco agudo com risco de vida falha com miocardite, que melhorou após aproximadamente uma semana. Casos de insuficiência cardíaca também foram relatados com cladribina parenteral usada para outras indicações de tratamento que não esclerose múltipla.

Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se apresentarem sintomas de insuficiência cardíaca (por exemplo,., falta de ar, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares, inchaço).

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Malignidades

Informe os pacientes que MAVENCLAD pode aumentar o risco de malignidades. Instrua os pacientes a siga as diretrizes padrão de rastreamento do câncer .

Risco de teratogenicidade

Informe os pacientes que MAVENCLAD pode causar danos fetais. Discuta com mulheres que têm filhos idade, estejam grávidas, estejam grávidas ou tentando engravidar. Antes ao iniciar cada curso de tratamento, informe os pacientes sobre o risco potencial para o feto, se for do sexo feminino pacientes ou parceiros de pacientes do sexo masculino engravidam durante a administração de MAVENCLAD ou dentro 6 meses após a última dose em cada curso de tratamento .

Instrua pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar a usar métodos contraceptivos eficazes durante Dosagem de MAVENCLAD e por pelo menos 6 meses após a última dose em cada curso de tratamento evitar gravidez. Aconselhe as mulheres que usam contraceptivos hormonais de ação sistemática para adicionar um método de barreira durante a administração de MAVENCLAD e por pelo menos 4 semanas após a última dose em cada um curso de tratamento porque MAVENCLAD pode reduzir a eficácia do hormonal contraceptivo .

Instrua pacientes do sexo masculino a tomar precauções para evitar a gravidez do parceiro durante Dosagem de MAVENCLAD e durante pelo menos 6 meses após a última dose em cada curso de tratamento.

Informe os pacientes que pacientes do sexo feminino ou parceiros de pacientes do sexo masculino que engravidam imediatamente informar o médico.

Aleitamento

Informe as mulheres que não podem amamentar no dia do tratamento com MAVENCLAD e por 10 dias após a última dose .

Linfopenia e outras toxicidades hematológicas

Informe os pacientes que MAVENCLAD pode diminuir a contagem de linfócitos e também pode diminuir contagem de outras células sanguíneas. Um exame de sangue deve ser obtido antes de iniciar um curso de tratamento, 2 e 6 meses após o início do tratamento em cada curso de tratamento, periodicamente depois e quando clinicamente necessário. Aconselhe os pacientes a manter todas as consultas para monitoramento de linfócitos durante e após o tratamento com MAVENCLAD .

Infecções

Informe os pacientes que o uso de MAVENCLAD pode aumentar o risco de infecções. Instrua pacientes notificar prontamente o médico se houver febre ou outros sinais de infecção, como dor músculos dolorosos, dor de cabeça, geralmente se sentindo mal ou perda de apetite ocorre durante a terapia ou após um curso de tratamento .

Informe os pacientes que a LMP aconteceu com a cladribina parenteral usada em indicações oncológicas. Informe o paciente que a PML é caracterizada por uma progressão dos déficits e geralmente leva a morte ou incapacidade grave ao longo de semanas ou meses. Instrua o paciente da importância de entrar em contato com o médico se desenvolverem algum sintoma sugestivo de PML. Informe o paciente isso os sintomas típicos associados à PML são diversos, progridem em dias a semanas e incluem fraqueza progressiva em um lado do corpo ou falta de jeito dos membros, perturbação da visão e mudanças de pensamento, memória e orientação que levam a confusão e mudanças de personalidade .

Lesão hepática

Informe os pacientes que MAVENCLAD pode causar lesão hepática. Instrua os pacientes tratados com MAVENCLAD para relatar prontamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia. Um exame de sangue deve ser obtido antes de cada curso de tratamento com MAVENCLAD e conforme indicado clinicamente depois disso .

Hipersensibilidade

Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato se apresentarem algum sintoma grave ou reações graves de hipersensibilidade, incluindo reações na pele .

Insuficiência Cardíaca

Informe os pacientes que MAVENCLAD pode causar insuficiência cardíaca. Instrua os pacientes a procurar tratamento médico conselhos se apresentarem sintomas de insuficiência cardíaca (por exemplo,.falta de ar, rápida ou irregular batimentos cardíacos, inchaço) .

Tratamento Manuseio e Administração

Instrua os pacientes que o MAVENCLAD é um medicamento citotóxico e que deve usar o tratamento Os comprimidos de MAVENCLAD limitam o contato direto da pele com os comprimidos e lavam as áreas expostas completamente. Aconselhe os pacientes a manter os comprimidos na embalagem original até pouco antes de cada um dose programada e consulte o farmacêutico sobre o descarte adequado de comprimidos não utilizados .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Em camundongos administrados cladribina (0, 0,1, 1 ou 10 mg / kg) por injeção subcutânea intermitentemente (7 doses diárias seguidas de 21 dias de não dosagem por ciclo) por 22 meses, um aumento em Tumores de glândula Harderiana (adenoma) foram observados na dose mais alta testada.

Mutagênese

Cladribine foi negativo para mutagenicidade em in vitro (mutação reversa em bactérias, CHO / HGPRT célula de mamíferos) ensaios.

Cladribine foi positivo para clastogenicidade em um in vitro ensaio de células de mamíferos, na ausência e presença de ativação metabólica e em um in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo.

Compromisso de fertilidade

Quando a cladribina (0, 1, 5, 10 ou 30 mg / kg / dia) foi administrada por injeção subcutânea camundongos machos antes e durante o acasalamento em fêmeas não tratadas, não foram observados efeitos na fertilidade. No entanto, foi observado um aumento no esperma não móvel na dose mais alta testada. Na mulher camundongos, administração de cladribina (0, 1, 2, 4 ou 8 mg / kg / dia) por injeção subcutânea antes de e durante o acasalamento com homens não tratados e continuando até o dia 6 da gestação causou um aumento embrioletalidade na dose mais alta testada.

Nos macacos administrados cladribina (0, 0,15, 0,3 ou 1,0 mg / kg) por injeção subcutânea intermitentemente (7 doses diárias consecutivas seguidas de 21 dias de não dosagem por ciclo) por um ano, foi observada degeneração testicular na dose mais alta testada.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

MAVENCLAD está contra-indicado em mulheres grávidas e em mulheres e homens de reprodução potencial que não planeja usar contracepção eficaz. Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de MAVENCLAD em mulheres grávidas. Cladribine era embrioletal quando administrado a camundongos prenhes e produziu malformações em camundongos e coelhos . Os efeitos do desenvolvimento observados são consistentes com os efeitos de cladribina no DNA .

Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente. O o risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido.

Dados

Dados de animais

Quando a cladribina foi administrada por via intravenosa (0, 0,5, 1,5 ou 3 mg / kg / dia) em camundongos prenhes durante o período de organogênese, retardo do crescimento fetal e malformações (incluindo exencefalia e fenda palatina) e morte embriofetal foram observadas na dose mais alta testada. Um foi observado um aumento nas variações esqueléticas, exceto a dose mais baixa testada. Não havia evidência de toxicidade materna.

Quando a cladribina foi administrada por via intravenosa (0, 0,3, 1 e 3 mg / kg / dia) a coelhos prenhes durante o período de organogênese, retardo do crescimento fetal e alta incidência de craniofacial e malformações dos membros foram observadas na dose mais alta testada, na ausência de materno toxicidade.

Quando a cladribina foi administrada por via intravenosa (0, 0,5, 1,5 ou 3,0 mg / kg / dia) a camundongos durante a gravidez e lactação, foram observadas anomalias esqueléticas e embrioletalidade mas a dose mais baixa testada.

Aleitamento

Resumo do risco

MAVENCLAD está contra-indicado em mulheres que amamentam devido ao potencial de gravidade reações adversas em lactentes amamentados . Aconselhe as mulheres a não amamentar durante a administração com MAVENCLAD e por 10 dias depois a última dose.

Não há dados sobre a presença de cladribina no leite humano, os efeitos no bebê amamentado ou os efeitos do medicamento na produção de leite.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Teste de gravidez

Nas mulheres com potencial reprodutivo, a gravidez deve ser excluída antes do início de cada uma curso de tratamento de MAVENCLAD .

Contracepção

Mulheres

As fêmeas com potencial reprodutivo devem prevenir a gravidez usando contracepção eficaz durante a administração de MAVENCLAD e durante pelo menos 6 meses após a última dose em cada tratamento claro. Não se sabe se MAVENCLAD pode reduzir a eficácia da ação sistemática contraceptivos hormonais. Mulheres que usam contraceptivos hormonais de ação sistemática devem adicionar um método de barreira durante a administração de MAVENCLAD e por pelo menos 4 semanas após a última dose cada curso de tratamento. As mulheres que engravidam durante o tratamento com MAVENCLAD devem interromper o tratamento .

Homens

Como a cladribina interfere na síntese de DNA, podem ser efeitos adversos na gametogênese humana esperado. Portanto, pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem tomar precauções para prevenir gravidez do parceiro durante a administração de MAVENCLAD e por pelo menos 6 meses após a última dose em cada curso de tratamento .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) não foram estabelecido. O uso de MAVENCLAD não é recomendado em pacientes pediátricos devido ao risco de malignidades .

Uso geriátrico

Os estudos clínicos com MAVENCLAD não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos e para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outro relatado a experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre idosos e jovens pacientes. Recomenda-se cautela quando MAVENCLAD é usado em pacientes idosos, levando em consideração conta a potencial maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca doenças concomitantes e outras terapias medicamentosas.

Pacientes com deficiência renal

Prevê-se que a concentração de cladribina aumente em pacientes com insuficiência renal . Nenhum ajuste posológico é recomendado em pacientes com leveza insuficiência renal (depuração da creatinina de 60 a 89 mL por minuto). MAVENCLAD não é recomendado em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina abaixo de 60 mL por minuto) .

Pacientes com comprometimento hepático

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da cladribina é desconhecido . Nenhum ajuste posológico é recomendado em pacientes com fígado leve deficiência. MAVENCLAD não é recomendado em doentes com hepático moderado a grave deficiência (pontuação de Child-Pugh superior a 6) .

Tabela 3 Interações medicamentosas com MAVENCLAD

As seguintes reações adversas graves e riscos potenciais são discutidos ou discutidos em maior detalhe, em outras seções da rotulagem :

• Malignidades
• Risco de teratogenicidade
• Linfopenia
• Infecções
• Toxicidade hematológica
• Doença de Versus-Host do enxerto com transfusão de sangue
• Lesão hepática
• Hipersensibilidade
• Insuficiência Cardíaca

Experiência em ensaios clínicos

Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observado nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

No programa de ensaios clínicos de cladribina na EM, 1.976 pacientes receberam cladribina por um total de 9.509 pacientes-ano. O tempo médio no estudo, incluindo acompanhamento, foi de aproximadamente 4,8 anos e aproximadamente 24% dos pacientes tratados com cladribina tiveram aproximadamente 8 anos de tempo em estudo incluindo acompanhamento. Destes, 923 pacientes com idades entre 18 e 66 anos receberam MAVENCLAD como monoterapia com uma dose cumulativa de 3,5 mg por kg.

A Tabela 2 mostra reações adversas no Estudo 1 com uma incidência de at pelo menos 5% para MAVENCLAD e superior ao placebo. O mais comum (> 20%) adverso as reações relatadas no Estudo 1 são infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça e linfopenia.

Tabela 2 Reações adversas no estudo 1 com uma incidência de pelo menos 5% para MAVENCLAD e mais alto que Placebo

Hipersensibilidade

Em estudos clínicos, 11% dos pacientes com MAVENCLAD apresentaram reações adversas de hipersensibilidade comparado a 7% dos pacientes placebo .

Alopecia

A lopecia ocorreu em 3% dos pacientes tratados com MAVENCLAD em comparação com 1% dos pacientes com placebo.

Síndrome mielodisplásica

Foram relatados casos de síndrome mielodisplásica em pacientes que receberam parenteral cladribina em uma dose mais alta do que a aprovada para MAVENCLAD. Esses casos ocorreram vários anos após o tratamento.

Meningoencefalite por herpes

A meningoencefalite fatal do herpes ocorreu em um paciente tratado com MAVENCLAD, em um nível superior dosagem e duração mais longa da terapia do que a dose aprovada de MAVENCLAD e em combinação com o tratamento com interferão beta-1a.

Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE)

SJS e RTE são identificados riscos de cladribina parenteral para o tratamento de oncológico indicações.

Convulsões

Em estudos clínicos, ocorreram eventos graves de convulsão em 0,3% dos pacientes tratados com MAVENCLAD comparado a 0 pacientes placebo. Eventos graves incluíram convulsões tônico-clônicas generalizadas e status epilepticus. Não se sabe se esses eventos foram relacionados aos efeitos de múltiplos esclerose sozinha, para MAVENCLAD ou para uma combinação de ambos.

Não há experiência com sobredosagem de MAVENCLAD. Sabe-se que a linfopenia é dependente da dose. Recomenda-se um monitoramento particularmente próximo dos parâmetros hematológicos doentes expostos a uma sobredosagem com MAVENCLAD .

Não existe antídoto específico conhecido para uma overdose de MAVENCLAD. O tratamento consiste em observação cuidadosa e início de medidas de suporte apropriadas. Descontinuação de MAVENCLAD pode precisar ser considerado. Por causa do intracelular rápido e extenso e distribuição tecidual, é improvável que a hemodiálise elimine a cladribina em uma extensão significativa.

Mecanismo de ação

O mecanismo pelo qual a cladribina exerce seus efeitos terapêuticos em pacientes com múltiplos a esclerose não foi totalmente elucidada, mas acredita-se que envolva efeitos citotóxicos em B e Linfócitos T através do comprometimento da síntese de DNA, resultando na depleção de linfócitos.

Farmacodinâmica

MAVENCLAD causa uma redução dependente da dose na contagem de linfócitos. O menor absoluto a contagem de linfócitos ocorreu aproximadamente 2 a 3 meses após o início de cada ciclo de tratamento e foram menores a cada ciclo de tratamento adicional. No final do ano 2, 2% dos pacientes continuou a ter contagem absoluta de linfócitos inferior a 500 células por microlitro. A mediana o tempo de recuperação dos linfócitos conta menos de 500 células por microlitro para pelo menos 800 células por microlitro foi de aproximadamente 28 semanas .

Farmacocinética

A cladribina é um pró-fármaco que se torna ativo após a fosforilação em sua 2-clorodeoxiadenosina metabolito do trifosfato (Cd-ATP).

Os parâmetros farmacocinéticos apresentados abaixo foram avaliados após administração oral de cladribina 10 mg, salvo indicação em contrário. A cladribina significa concentração máxima (Cmax) estava na faixa de 22 a 29 ng / mL e a AUC média correspondente estava na faixa de 80 a 101 ng • h / mL .

A Cmax e a AUC da cladribina aumentaram proporcionalmente em um intervalo de doses de 3 a 20 mg.

Não foi observado acúmulo de concentração de cladribina no plasma após doses repetidas.

Absorção

A biodisponibilidade da cladribina foi de aproximadamente 40%. Após administração rápida de cladribina, o tempo médio até a concentração máxima (Tmax) foi de 0,5 h (variação de 0,5 a 1,5 horas).

Efeito dos alimentos

Após a administração de cladribina com uma refeição rica em gordura, a Cmax média geométrica diminuiu em 29% e a AUC permaneceu inalterada. O Tmax foi prolongado para 1,5 horas (intervalo de 1 a 3 horas). Este não se espera que a diferença seja clinicamente significativa.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição cladribina varia de 480 a 490 litros. O plasma a ligação às proteínas da cladribina é de 20% e é independente da concentração in vitro.

As concentrações intracelulares de cladribina e / ou seus metabólitos nos linfócitos humanos foram aproximadamente 30 a 40 vezes extracelular in vitro.

Cladribine tem o potencial de penetrar na barreira do cérebro sanguíneo. Um líquido / plasma cefalorraquidiano foi observada uma taxa de concentração de aproximadamente 0,25 em pacientes com câncer.

Eliminação

A meia-vida terminal estimada de cladribina é de aproximadamente 1 dia. A meia-vida intracelular do metabolitos fosforilados da cladribina O monofosfato de cladribina (Cd-AMP) é de 15 horas e Cd- ATP é de 10 horas. A depuração renal aparente média estimada em cladribina é de 22,2 litros por hora e a depuração não renal é de 23,4 litros por hora.

Metabolismo

A cladribina é um pró-fármaco fosforilado a Cd-AMP pela desoxicitidina quinase (e também por desoxiganosina quinase nas mitocôndrias) em linfócitos. O Cd-AMP é ainda mais fosforilado difosfato de cladribina (Cd-ADP) e a fração ativa Cd-ATP. A desfosforilação e a desativação do Cd-AMP é catalisada pela citoplasmática 5'-nucleotidase (5'-NTase).

O metabolismo da cladribina no sangue total não foi totalmente caracterizado. Contudo, foi observado extenso metabolismo do sangue total e enzimas hepáticas desprezíveis in vitro.

Excreção

Após a administração de 10 mg de cladribina oral em pacientes com esclerose múltipla, 28,5 (20) (média (DP)) por cento de a dose foi excretada inalterada pela via renal. A depuração renal excedeu o glomerular taxa de filtração, indicando secreção renal ativa de cladribina.

Populações específicas

Não foram realizados estudos para avaliar a farmacocinética da cladribina em idosos ou em doentes com compromisso renal ou hepático.

Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da cladribina com base idade (variação de 18 a 65 anos) ou sexo. O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de cladribina é desconhecido.

Pacientes com deficiência renal

A depuração renal da cladribina demonstrou depender da depuração da creatinina (CL_CR). Não estudos dedicados foram realizados em pacientes com insuficiência renal, no entanto pacientes com insuficiência renal leve (CL_CR de 60 mL a menos de 90 mL por minuto) foram incluídos no Estudo 1. UMA a análise farmacocinética combinada estimou uma diminuição de 18% na depuração total em um típico sujeito com um CL_CR de 65 mL por minuto, levando a um aumento na exposição à cladribina de 25%. Experiência clínica em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (ou seja,., CL_CR abaixo de 60 mL por minuto) é limitado .

Estudos de Interação com Drogas

Estudos clínicos

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da cladribina quando utilizadas concomitantemente com pantoprazol ou interferon beta-1a.

Estudos In Vitro

Foi relatado que a lamivudina pode inibir a fosforilação da cladribina intracelularmente. Existe uma competição potencial de fosforilação intracelular entre a cladribina e os compostos que exigem que a fosforilação intracelular se torne ativa (por exemplo,.lamivudina, zalcitabina, ribavirina, estavudina e zidovudina).

Encinzimas do citocromo P450 (CYP): A cladribina não é um substrato das enzimas do citocromo P450 e não mostra potencial significativo para atuar como inibidor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Cladribine não tem significado clínico efeito indutivo nas enzimas CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Sistemas de transportadores: Cladribine é um substrato da glicoproteína P (P-gp), resistência ao câncer de mama proteína (BCRP), transportador de nucleosídeos de equilíbrio 1 (ENT1) e nucleosídeo concentrativo transportador 3 (CNT3). A inibição do BCRP no trato gastrointestinal pode aumentar a oral biodisponibilidade e exposição sistêmica da cladribina. Distribuição intracelular e renal a eliminação da cladribina pode ser alterada por inibidores potentes do transportador ENT1, CNT3.

Formação de complexo relacionada ao hidroxipropil Betadex

MAVENCLAD contém hidroxipropil betadex que pode estar disponível para formação complexa com os ingredientes ativos de outras drogas. Formação complexa entre hidroxipropil livre betadex, liberado da formulação do comprimido cladribina, e ibuprofeno concomitante, furosemida, e gabapentina foi observada. O uso concomitante com MAVENCLAD pode aumentar o biodisponibilidade de outros medicamentos (especialmente agentes com baixa solubilidade), que podem aumentar o risco ou gravidade de reações adversas .

Estudos clínicos

A eficácia do MAVENCLAD foi demonstrada em um randomizado de 96 semanas, duplo-cego estudo clínico controlado por placebo em pacientes com formas recidivantes de EM (Estudo 1; NCT00213135).

Os pacientes foram obrigados a ter pelo menos 1 recaída nos 12 meses anteriores. A idade média foi 39 anos (variação de 18 a 65) e a proporção de mulher para homem foi de aproximadamente 2: 1. A média a duração da EM antes da inscrição no estudo foi de 8,7 anos e a neurológica basal média deficiência com base na pontuação da Escala de Status de Incapacidade Expandida de Kurtzke (EDSS) em todo o tratamento grupos era 3,0. Mais de dois terços dos pacientes do estudo não receberam tratamento para medicamentos usados no tratamento formas recidivantes de EM .

1.326 pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 437) ou uma dose oral cumulativa de MAVENCLAD 3,5 mg por kg (n = 433) ou 5,25 mg por kg de peso corporal (n = 456) sobre o Período de estudo de 96 semanas em 2 cursos de tratamento. Pacientes randomizados para os 3,5 mg por kg a dose cumulativa recebeu um primeiro curso de tratamento nas semanas 1 e 5 do primeiro ano e um segundo curso de tratamento nas semanas 1 e 5 do segundo ano . Pacientes randomizados para a dose cumulativa de 5,25 mg por kg receberam tratamento adicional em Semanas 9 e 13 do primeiro ano. Doses cumulativas mais altas não adicionaram nenhuma clinicamente significativa benefício, mas foram associados a uma maior incidência na linfopenia grau 3 ou superior (44,9% pol o grupo de 5,25 mg por kg vs. 25,6% no grupo de 3,5 mg por kg). Noventa e dois por cento dos pacientes tratados com MAVENCLAD 3,5 mg por kg e 87% dos pacientes que receberam placebo completaram o 96 semanas completas do estudo.

O resultado primário do Estudo 1 foi a taxa de recaída anualizada (ARR). Resultado adicional as medidas incluíram a proporção de pacientes com progressão confirmada da incapacidade, o tempo para primeira recaída de qualificação, o número médio de lesões de ressonância magnética T1 Gadolinium (Gd +) e lesões hiperintensas de ressonância magnética T2 novas ou ampliadas. A progressão da incapacidade foi medida em termos de uma alteração sustentada de três meses na pontuação do EDSS de pelo menos um ponto, se a pontuação inicial do EDSS for entre 0,5 e 4,5 inclusive, ou pelo menos 1,5 pontos se a pontuação inicial do EDSS for 0 ou em pelo menos 0,5 ponto se a pontuação inicial do EDSS for de pelo menos 5, durante um período de pelo menos 3 meses.

MAVENCLAD 3,5 mg por kg reduziu significativamente a taxa de recidiva anualizada. Os resultados de O estudo 1 é apresentado na Tabela 4.

Tabela 4 Resultados clínicos no estudo 1 (96 semanas) - Primário e Secundário Pontos finais

Formas e forças de dosagem

MAVENCLAD está disponível em comprimidos de 10 mg. Os comprimidos são não revestidos, brancos, redondos, biconvexos e gravado com um "C" em um lado e "10" no outro lado.

Os comprimidos de MAVENCLAD, 10 mg, não são revestidos, brancos, redondos, biconvexos e gravados com um "C" de um lado e "10" do outro lado. Cada comprimido é embalado em uma mochila resistente a crianças contendo um ou dois comprimidos em um cartão blister.

Dispense uma caixa para cada ciclo de tratamento com um Guia de Medicamentos .

Apresentações

NDC 44087-400-11 - Caixa de 1 comprimido: Embalagem de um dia contendo um comprimido.

NDC 44087-400-12 - Caixa de 2 comprimidos: Embalagem de um dia contendo dois comprimidos.

NDC 44087-400-04 - Caixa de 4 comprimidos: Embalagens de quatro dias cada uma contendo um comprimido.

NDC 44087-400-05 - Caixa de 5 comprimidos: Embalagens de cinco dias cada uma contendo um comprimido.

NDC 44087-400-06 - Caixa de 6 comprimidos: Embalagem de um dia contendo dois comprimidos. Pacotes de quatro dias cada um contendo um comprimido.

NDC 44087-400-07 - Caixa de 7 comprimidos: Embalagens de dois dias, cada uma contendo dois comprimidos. Três dias embalagens cada uma contendo um comprimido.

NDC 44087-400-08 - Caixa de 8 comprimidos: Embalagens de três dias, cada uma contendo dois comprimidos. Dois dias embalagens cada uma contendo um comprimido.

NDC 44087-400-09 - Caixa de 9 comprimidos: Embalagens de quatro dias, cada uma contendo dois comprimidos. Um dia embalagem contendo um comprimido.

NDC 44087-400-10 - Caixa de 10 comprimidos: Embalagens de cinco dias, cada uma contendo dois comprimidos.

Armazenamento e manuseio

Armazene em temperatura ambiente controlada, 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) . Armazene no original embalagem para proteger da umidade.

MAVENCLAD é um medicamento citotóxico. Siga os procedimentos especiais de manuseio e descarte aplicáveis .¹

REFERÊNCIAS

1 "Drogas perigosas da OSHA". OSHA . http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribuído por: EMD Serono, Inc.Rockland, MA 02370. Revisado: março de 2019