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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
A terapia com Lovatop deve ser um componente da intervenção de múltiplos fatores de risco naqueles indivíduos com dislipidemia em risco de doença vascular aterosclerótica. O Lovatop deve ser usado além de uma dieta restrita em gordura saturada e colesterol como parte de uma estratégia de tratamento para reduzir o C total e o LDL-C aos níveis-alvo quando a resposta à dieta e outras medidas não farmacológicas por si só foi inadequada para reduzir o risco .
Prevenção primária de doenças cardíacas coronárias
Em indivíduos sem doença cardiovascular sintomática, C e LDL-C total média a moderadamente elevada e abaixo da média de HDL-C, Lovatop é indicado para reduzir o risco de :
- Infarto do miocárdio
- Angina instável
- Procedimentos de revascularização coronária (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos.)
Doença cardíaca coronária
O Lovatop é indicado para retardar a progressão da aterosclerose coronariana em pacientes com doença cardíaca coronária como parte de uma estratégia de tratamento para reduzir o C total e o LDL-C aos níveis alvo.
Hipercolesterolemia
A terapia com agentes que alteram os lipídios deve ser um componente da intervenção de múltiplos fatores de risco naqueles indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. Lovatop é indicado como um complemento da dieta para a redução dos níveis elevados de C e LDL-C total em pacientes com hipercolesterolemia primária (Tipos IIa e IIb2), quando a resposta à dieta restrita em gordura saturada e colesterol e a outras medidas não farmacológicas por si só foi inadequada.
Pacientes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Lovatop é indicado como um complemento à dieta para reduzir os níveis totais de C, LDL-C e apolipoproteína B em meninos e meninas adolescentes com pelo menos um ano de pós-menarca, 10 a 17 anos de idade, com heFH se após um estudo adequado de terapia dietética, estão presentes os seguintes achados :
1. LDL-C permanece> 189 mg / dL ou
Tipo | Lipoproteínas elevadas | Elevações lipídicas | |
importante | menor | ||
I | quilomícrons | TG | ↑ → C |
Eu sou | LDL | C | — |
Eu Ib | LDL, VLDL | C | TG |
III (raro) | IDL | C / TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑ → C |
V (raro) | quilomícrons, VLDL | TG | ↑ → C |
IDL = lipoproteína de densidade intermediária. |
2). LDL-C permanece> 160 mg / dL e :
- existe um histórico familiar positivo de doença cardiovascular prematura ou
- dois ou mais outros fatores de risco de DCV estão presentes no paciente adolescente
Recomendações gerais
Antes de iniciar a terapia com lovastatina, causas secundárias de hipercolesterolemia (por exemplo,. diabetes mellitus mal controlado, hipotireoidismo, síndrome nefrótica, disproteinemias, doença hepática obstrutiva, outra terapia medicamentosa, alcoolismo) deve ser excluído, e um perfil lipídico realizado para medir o total de C, HDL-C, e TG. Para pacientes com TG menor que 400 mg / dL ( <4,5 mmol / L) LDL-C pode ser estimado usando a seguinte equação :
LDL-C = total de C - [0,2 × (TG) + HDL-C]
Para níveis de TG> 400 mg / dL (> 4,5 mmol / L), essa equação é menos precisa e as concentrações de LDL-C devem ser determinadas por ultracentrifugação. Em pacientes hipertrigliceridêmicos, o LDL-C pode ser baixo ou normal, apesar do C total elevado. Nesses casos, Lovatop não é indicado.
As Diretrizes de Tratamento do Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP) estão resumidas abaixo :
Diretrizes de tratamento do NCEP: metas e pontos de corte do LDL-C para alterações terapêuticas do estilo de vida e terapia medicamentosa em diferentes categorias de risco
Categoria de risco | Objetivo LDL (mg / dL) | Nível de LDL no qual iniciar alterações terapêuticas no estilo de vida (mg / dL) | Nível de LDL no qual considerar a terapia medicamentosa (mg / dL) |
Equivalentes de risco de CHD * ou CHD (risco de 10 anos> 20%) | <100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: medicamento opcional †† |
2+ Fatores de risco (risco de 10 anos ≤ 20%) | <130 | ≥ 130 | Risco de 10 anos 10-20%: ≥ 130 Risco de 10 anos <10%: ≥ 160 |
0-1 Fator de risco ††† | <160 | ≥ 160 | > 190 (160-189: medicamento para baixar LDL opcional) |
† DCC, doença cardíaca coronária †† Algumas autoridades recomendam o uso de medicamentos com redução de LDL nesta categoria se um nível de LDL-C <100 mg / dL não puder ser alcançado por alterações terapêuticas no estilo de vida. Outros preferem o uso de medicamentos que modificam principalmente triglicerídeos e HDL-C, por exemplo.ácido nicotínico ou fibrato. O julgamento clínico também pode exigir o adiamento da terapia medicamentosa nesta subcategoria. ††† Quase todas as pessoas com fator de risco 0-1 têm um risco de 10 anos <10%; portanto, a avaliação de risco de 10 anos em pessoas com fator de risco de 0-1 não é necessária. |
Após a meta de LDL-C ter sido alcançada, se o TG ainda for ≥ 200 mg / dL, o não-HDL-C (total-C menos HDLC) se tornará um alvo secundário da terapia. As metas não-HDL-C são definidas 30 mg / dL acima das metas de LDL-C para cada categoria de risco.
No momento da hospitalização por um evento coronário agudo, pode-se considerar o início da terapia medicamentosa na alta se o LDL-C for ≥ 130 mg / dL (ver Diretrizes do NCEP acima).
Como o objetivo do tratamento é diminuir o LDL-C, o NCEP recomenda que os níveis de LDL-C sejam usados para iniciar e avaliar a resposta do tratamento. Somente se os níveis de LDL-C não estiverem disponíveis, o C total deve ser usado para monitorar a terapia.
Embora o Lovatop possa ser útil para reduzir os níveis elevados de LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas, onde a hipercolesterolemia é a principal anormalidade (hiperlipoproteinemia tipo IIb), ele não foi estudado em condições em que a anormalidade maior é a elevação de quilomícrons, VLDL ou IDL (ou seja,., hiperlipoproteinemia tipos I, III, IV ou V).2 A classificação NCEP dos níveis de colesterol em pacientes pediátricos com histórico familiar de hipercolesterolemia ou doença cardiovascular prematura está resumida abaixo :
Categoria | Total-C (mg / dL) | LDL-C (mg / dL) |
Aceitável | <170 | <110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
Alto | ≥ 200 | ≥ 130 |
As crianças tratadas com lovastatina na adolescência devem ser reavaliadas na idade adulta e as alterações apropriadas feitas no regime de redução do colesterol para atingir as metas adultas de LDL-C
O paciente deve ser colocado em uma dieta padrão para baixar o colesterol antes de receber Lovatop e deve continuar nessa dieta durante o tratamento com Lovatop (ver Diretrizes de tratamento do NCEP para detalhes sobre terapia alimentar). Lovatop deve ser administrado com as refeições.
Pacientes adultos
A dose inicial recomendada habitual é de 20 mg uma vez ao dia, administrada com o jantar. O intervalo de dosagem recomendado de lovastatina é de 10 a 80 mg / dia em doses únicas ou duas divididas; a dose máxima recomendada é de 80 mg / dia. As doses devem ser individualizadas de acordo com o objetivo recomendado da terapia (ver Diretrizes do NCEP e FARMACOLOGIA CLÍNICA). Pacientes que necessitam de reduções no LDLC de 20% ou mais para atingir seu objetivo (ver INDICAÇÕES E USO) deve ser iniciado em 20 mg / dia de Lovatop. Uma dose inicial de 10 mg de lovastatina pode ser considerada em pacientes que necessitam de reduções menores. Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais. A dose de 10 mg é fornecida apenas para fins informativos. Embora os comprimidos de lovastatina 10 mg estejam disponíveis no mercado, o Lovatop não é mais comercializado com 10 mg de força.
Os níveis de colesterol devem ser monitorados periodicamente e deve-se considerar a redução da dose de Lovatop se os níveis de colesterol caírem significativamente abaixo da faixa alvo.
Dosagem em doentes a tomar Danazol, Diltiazem, Dronedarona ou Verapamil
Nos doentes a tomar danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil concomitantemente com lovastatina, a terapêutica deve começar com 10 mg de lovastatina e não deve exceder 20 mg / dia (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética, AVISO, Miopatia / Rabdomiólise, PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Outras interações medicamentosas).
Dosagem em pacientes em uso de amiodarona
Nos doentes a tomar amiodarona concomitantemente com Lovatop, a dose não deve exceder 40 mg / dia (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Outras interações medicamentosas).
Pacientes adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
O intervalo de dosagem recomendado de lovastatina é de 10 a 40 mg / dia; a dose máxima recomendada é de 40 mg / dia. As doses devem ser individualizadas de acordo com o objetivo recomendado da terapia (ver Diretrizes do painel pediátrico do NCEP4, FARMACOLOGIA CLÍNICA, e INDICAÇÕES E USO). Pacientes que necessitam de reduções no LDL-C de 20% ou mais para atingir sua meta devem ser iniciados com 20 mg / dia de Lovatop. Uma dose inicial de 10 mg de lovastatina pode ser considerada em pacientes que necessitam de reduções menores. Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.
Terapia concomitante de redução de lipídios
O Lovatop é eficaz isoladamente ou quando usado concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS).
Dosagem em pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), aumentos de dose acima de 20 mg / dia devem ser cuidadosamente considerados e, se necessário, implementados com cautela (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento.
Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis das transaminases séricas (ver AVISO).
Administração concomitante com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona) (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Gravidez e aleitamento (ver PRECAUÇÕES, Mães grávidas e enfermeiras). A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapia prolongada da hipercolesterolemia primária. Além disso, o colesterol e outros produtos da via de biossíntese do colesterol são componentes essenciais para o desenvolvimento fetal, incluindo a síntese de esteróides e membranas celulares. Devido à capacidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, como o Lovatop, de diminuir a síntese de colesterol e possivelmente outros produtos da via de biossíntese do colesterol, o Lovatop é contra-indicado durante a gravidez e em nutrizes. Lovatop deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando é altamente improvável que esses pacientes concebam. Se o paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, Lovatop deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto (ver PRECAUÇÕES, Gravidez).
AVISO
Miopatia / Rabdomiólise
A lovastatina, como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia manifestada como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza com creatina quinase (CK) acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). Às vezes, a miopatia assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e ocorreram mortes raras. O risco de miopatia é aumentado por altos níveis de atividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma.
Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia / rabdomiólise está relacionado à dose. Em um estudo clínico (EXCEL) em que os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos, houve um caso de miopatia entre 4933 pacientes randomizados para lovastatina 20-40 mg por dia durante 48 semanas e 4 entre 1649 pacientes randomizados para 80 mg diariamente.
Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhora com agentes imunossupressores.
Todos os pacientes que iniciam a terapia com Lovatop, ou cuja dose de Lovatop está sendo aumentada, deve ser avisado do risco de miopatia e instruído a relatar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se acompanhada de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do Lovatop. A terapia com Lovatop deve ser interrompida imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e a CK aumentam quando o tratamento foi interrompido imediatamente. Determinações periódicas de CK podem ser consideradas em pacientes que iniciam a terapia com Lovatop ou cuja dose está sendo aumentada, mas não há garantia de que esse monitoramento evite a miopatia.
Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise em terapia com lovastatina tiveram histórias médicas complicadas, incluindo insuficiência renal geralmente como conseqüência do diabetes mellitus de longa data. Esses pacientes merecem um monitoramento mais próximo. A terapia com Lovatop deve ser descontinuada se ocorrerem níveis de CPK marcadamente elevados ou se houver suspeita de miopatia. A terapia com Lovatop também deve ser temporariamente suspensa em qualquer paciente com uma condição aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, p., sepse; hipotensão; cirurgia importante; trauma; distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos graves; ou epilepsia não controlada.
O risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de lovastatina com o seguinte:
Inibidores fortes do CYP3A4: A lovastatina, como vários outros inibidores da HMG-CoA redutase, é um substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Certos medicamentos que inibem essa via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos de lovastatina e aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina, o antibiótico cetolídeo telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir ou nefazodona antidepressivo. A combinação desses medicamentos com lovastatina é contra-indicada. Se o tratamento a curto prazo com inibidores fortes do CYP3A4 for inevitável, a terapia com lovastatina deve ser suspensa durante o curso do tratamento (ver CONTRA-INDICAÇÕES; PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS).
Gemfibrozil: O uso combinado de lovastatina com gemfibrozil deve ser evitado.
Outros medicamentos hipolipemiantes (outros fibratos ou ≥ 1 g / dia de niacina): Deve-se ter cuidado ao prescrever outros fibratos ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g / dia) de niacina com lovastatina, pois esses agentes podem causar miopatia quando administrados isoladamente. O benefício de outras alterações nos níveis lipídicos pelo uso combinado de lovastatina com outros fibratos ou niacina deve ser cuidadosamente ponderado em relação aos riscos potenciais dessas combinações.
Ciclosporina: O uso de lovastatina com ciclosporina deve ser evitado.
Danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil com doses mais altas de lovastatina: A dose de lovastatina não deve exceder 20 mg por dia em pacientes que recebem medicação concomitante com danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil. Os benefícios do uso de lovastatina em pacientes que recebem danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil devem ser cuidadosamente ponderados contra os riscos dessas combinações.
Amiodarona: A dose de lovastatina não deve exceder 40 mg por dia em pacientes que recebem medicação concomitante com amiodarona. O uso combinado de lovastatina em doses superiores a 40 mg por dia com amiodarona deve ser evitado, a menos que o benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia / rabdomiólise aumenta quando a amiodarona é usada concomitantemente com doses mais altas de um membro intimamente relacionado da classe de inibidores da HMG-CoA redutase.
Colchicina: Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com lovastatina co-administrada com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever lovastatina com colchicina (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS).
Ranolazina: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ranolazina. O ajuste da dose de lovastatina pode ser considerado durante a co-administração com ranolazina.
A prescrição de recomendações para agentes em interação está resumida na Tabela VII (ver também FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS; DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Tabela VII: Interações medicamentosas associadas ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise
Agentes de interação | Prescrevendo recomendações |
Inibidores fortes do CYP3A4, p.: Cetoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibidores da protease do HIV Boceprevir Telaprevir Nefazodona | Contra-indicado com lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Evite com lovastatina |
Danazol Diltiazem Dronedarona Verapamil | Não exceda 20 mg de lovastatina diariamente |
Amiodarona | Não exceda 40 mg de lovastatina diariamente |
Suco de toranja | Evite suco de toranja |
Disfunção hepática
Aumentos persistentes (a mais de 3 vezes o limite superior do normal) nas transaminases séricas ocorreram em 1,9% dos pacientes adultos que receberam lovastatina por pelo menos um ano em ensaios clínicos iniciais (consulte REAÇÕES ADVERSAS). Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado nesses pacientes, os níveis de transaminase geralmente caíam lentamente para os níveis de pré-tratamento. Os aumentos geralmente apareciam 3 a 12 meses após o início da terapia com lovastatina e não estavam associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não havia evidência de hipersensibilidade. No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos), a incidência de aumentos persistentes nas transaminases séricas ao longo de 48 semanas foi de 0,1% para o placebo, 0,1% a 20 mg / dia, 0,9% a 40 mg / dia e 1,5% a 80 mg / dia em pacientes em uso de lovastatina. No entanto, na experiência pós-comercialização com Lovatop, a doença hepática sintomática foi relatada raramente em todas as dosagens (ver REAÇÕES ADVERSAS).
No AFCAPS / TexCAPS, o número de participantes com elevações consecutivas de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) (> 3 vezes o limite superior do normal), em uma mediana de 5,1 anos de acompanhamento, não foi significativamente diferente entre os grupos Lovatop e placebo (18 [0,6%. 11 [0,3%]). A dose inicial de Lovatop foi de 20 mg / dia; 50% dos participantes tratados com Lovatop foram titulados para 40 mg / dia na semana 18. Dos 18 participantes no Lovatop com elevações consecutivas de ALT ou AST, ocorreram 11 (0,7%) elevações em participantes que tomaram 20 mg / dia, enquanto 7 (0,4%) elevações ocorreram em participantes titulados para 40 mg / dia. As transaminases elevadas resultaram na descontinuação de 6 (0,2%) participantes da terapia no grupo Lovatop (n = 3.304) e 4 (0,1%) no grupo placebo (n = 3.301).
Recomenda-se a obtenção de testes de enzimas hepáticas antes do início da terapia com Lovatop e repetidos conforme indicado clinicamente.
Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo lovastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Lovatop, interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o Lovatop.
O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e / ou têm histórico passado de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações inexplicáveis de transaminase são contra-indicações ao uso de lovastatina.
Tal como acontece com outros agentes hipolipemiantes, foram relatadas elevações moderadas (menos de três vezes o limite superior do normal) das transaminases séricas após o tratamento com Lovatop (ver REAÇÕES ADVERSAS). Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com Lovatop, eram frequentemente transitórias, não eram acompanhadas por nenhum sintoma e a interrupção do tratamento não era necessária.
PRECAUÇÕES
Geral
A lovastatina pode elevar os níveis de creatina fosfoquinase e transaminase (ver AVISO e REAÇÕES ADVERSAS). Isso deve ser considerado no diagnóstico diferencial de dor no peito em um paciente em terapia com lovastatina.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigota
O Lovatop é menos eficaz em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica rara, possivelmente porque esses pacientes não têm receptores funcionais de LDL. O Lovatop parece ter maior probabilidade de aumentar as transaminases séricas (ver REAÇÕES ADVERSAS) nesses pacientes homozigosos.
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Em um estudo carcinogênico de 21 meses em camundongos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens e mulheres a 500 mg / kg / dia. Esta dose produziu uma exposição plasmática total ao medicamento 3 a 4 vezes a dos seres humanos, com a dose mais alta recomendada de lovastatina (a exposição ao medicamento foi medida como atividade inibidora total da HMG-CoA redutase no plasma extraído). Não foram observados aumentos de tumor em 20 e 100 mg / kg / dia, doses que produziram exposições a medicamentos de 0,3 a 2 vezes a dos seres humanos na dose de 80 mg / dia. Um aumento estatisticamente significativo nos adenomas pulmonares foi observado em camundongos fêmeas aproximadamente 4 vezes a exposição a drogas humanas. (Embora os camundongos tenham recebido 300 vezes a dose humana [HD] com base em mg / kg de peso corporal, os níveis plasmáticos de atividade inibitória total foram apenas 4 vezes maiores em camundongos do que em humanos que receberam 80 mg de Lovatop.)
Houve um aumento na incidência de papiloma na mucosa não glandular do estômago de camundongos, começando com exposições de 1 a 2 vezes a dos seres humanos. A mucosa glandular não foi afetada. O estômago humano contém apenas mucosa glandular.
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, houve uma relação positiva de resposta à dose para carcinogenicidade hepatocelular em homens com exposições a medicamentos entre 2-7 vezes a exposição humana a 80 mg / dia (as doses em ratos foram de 5, 30 e 180 mg / kg / dia).
Um aumento da incidência de neoplasias da tireóide em ratos parece ser uma resposta que foi observada com outros inibidores da HMG-CoA redutase.
Um medicamento quimicamente semelhante nesta classe foi administrado a camundongos por 72 semanas aos 25 anos, 100, e 400 mg / kg de peso corporal, que resultou em níveis médios de medicamentos séricos aproximadamente 3, 15, e 33 vezes maior que a concentração média de drogas séricas humanas (como atividade inibitória total) após uma dose oral de 40 mg. Os carcinomas hepáticos aumentaram significativamente em mulheres com altas doses e homens com doses médias e altas, com uma incidência máxima de 90% nos homens. A incidência de adenomas do fígado aumentou significativamente em mulheres com doses médias e altas. O tratamento medicamentoso também aumentou significativamente a incidência de adenomas pulmonares em homens e mulheres em doses médias e altas. Os adenomas da glândula Harderiana (uma glândula do olho dos roedores) foram significativamente maiores em camundongos com altas doses do que nos controles.
Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada em um teste de mutagênico microbiano usando cepas mutantes de Salmonella typhimurium com ou sem ativação metabólica do fígado de rato ou rato. Além disso, nenhuma evidência de dano ao material genético foi observada em um in vitro ensaio de eluição alcalina usando hepatócitos de rato ou rato, um estudo de mutação para a frente de células de mamíferos V-79, an in vitro estudo de aberração cromossômica em células CHO, ou um in vivo ensaio de aberração cromossômica na medula óssea do rato.
Atrofia testicular relacionada a medicamentos, diminuição da espermatogênese, degeneração espermatocítica e formação de células gigantes foram observadas em cães a partir de 20 mg / kg / dia. Achados semelhantes foram vistos com outro medicamento nesta classe. Não foram encontrados efeitos relacionados à fertilidade em estudos com lovastatina em ratos. Contudo, em estudos com um medicamento semelhante nesta classe, houve diminuição da fertilidade em ratos machos tratados por 34 semanas a 25 mg / kg de peso corporal, embora esse efeito não tenha sido observado em um estudo de fertilidade subsequente, quando essa mesma dose foi administrada por 11 semanas (todo o ciclo da espermatogênese, incluindo maturação epididimal). Em ratos tratados com esse mesmo inibidor da redutase a 180 mg / kg / dia, foi observada degeneração seminífera do túbulo (necrose e perda de epitélio espermatogênico). Não foram observadas alterações microscópicas nos testículos de ratos de qualquer estudo. O significado clínico desses achados não é claro.
Gravidez
Categoria de gravidez X
Vejo CONTRA-INDICAÇÕES.
A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida.
Foi demonstrado que a lovastatina produz malformações esqueléticas em filhotes de camundongos e ratos prenhes dosados durante a gestação a 80 mg / kg / dia (fetos afetados de camundongos / total: 8/307 em comparação com 4/289 no grupo controle; fetos de ratos afetados / total: 6/324 comparado a 2/308 no grupo controle). Ratas do sexo feminino que dosaram antes do acasalamento por gestação a 80 mg / kg / dia também tiveram fetos com malformações esqueléticas (fetos afetados / total: 1/152 em comparação com 0/171 no grupo controle). A dose de 80 mg / kg / dia em camundongos é 7 vezes a dose humana com base na área da superfície corporal e em ratos resulta em 5 vezes a exposição humana
com base na AUC. Em ratos grávidas, doses de 2, 20, ou 200 mg / kg / dia e tratado por lactação, foram observados os seguintes efeitos: mortalidade neonatal (4,1%, 3,5%, e 46%, respectivamente, comparado a 0,6% no grupo controle) diminuição do peso corporal do filhote durante a lactação (até 5%, 8%, e 38%, respectivamente, abaixo do controle) costelas supranumerárias em filhotes mortos (fetos afetados / total: 0/7, 1/17, e 11/79, respectivamente, comparado a 0/5 no grupo controle) atrasos na ossificação em filhotes mortos (fetos afetados / total: 0/7, 17/0, e 1/79, respectivamente, comparado a 0/5 no grupo controle) e atrasos no desenvolvimento do filhote (atrasos no aparecimento de uma resposta auditiva ao princípio a 200 mg / kg / dia e reflexos de correção de queda livre a 20 e 200 mg / kg / dia).
A dosagem direta de ratos neonatais por injeção subcutânea com 10 mg / kg / dia da forma aberta de hidroxiacida de lovastatina resultou em atraso no aprendizado da evasão passiva em ratos fêmeas (média de 8,3 ensaios para critério, comparado com 7.3 e 6.4 em controles não tratados e tratados com veículos; nenhum efeito na retenção 1 semana depois) em exposições 4 vezes a exposição sistêmica humana a 80 mg / dia com base na AUC. Nenhum efeito foi observado em ratos machos. Não foi observada evidência de malformações quando coelhos prenhes receberam 5 mg / kg / dia (doses equivalentes a uma dose humana de 80 mg / dia com base na área da superfície corporal) ou uma dose tóxica materna de 15 mg / kg / dia (3 vezes a dose humana de 80 mg / dia com base na área da superfície corporal).
Foram recebidos relatos clínicos raros de anomalias congênitas após exposição intra-uterina a inibidores da HMG-CoA redutase. No entanto, em uma análise3 de mais de 200 gestações prospectivamente seguidas expostas durante o primeiro trimestre a Lovatop ou outro inibidor da HMG-CoA redutase intimamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população em geral. Esse número de gestações foi suficiente para excluir um aumento de três vezes ou mais nas anomalias congênitas sobre a incidência de fundo.
O tratamento materno com Lovatop pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico, e normalmente a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto no risco a longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. Por esses motivos, Lovatop não deve ser usado em mulheres grávidas ou que possam engravidar (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Lovatop deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar somente quando é altamente improvável que esses pacientes concebam e foram informados dos riscos potenciais. O tratamento deve ser interrompido imediatamente assim que a gravidez for reconhecida.
Mães de enfermagem
Não se sabe se a lovastatina é excretada no leite humano. Como uma pequena quantidade de outro medicamento nesta classe é excretada no leite materno humano e devido ao potencial de reações adversas graves em bebês que amamentam, as mulheres que tomam Lovatop não devem amamentar seus bebês (ver CONTRA-INDICAÇÕES).
Uso pediátrico
A segurança e a eficácia em pacientes de 10 a 17 anos de idade com heFH foram avaliadas em ensaios clínicos controlados de 48 semanas de duração em meninos adolescentes e ensaios clínicos controlados de 24 semanas de duração em meninas com pelo menos 1 ano após a menarca. Os pacientes tratados com lovastatina tiveram um perfil de experiência adversa geralmente semelhante ao dos pacientes tratados com placebo. Doses superiores a 40 mg não foram estudadas nesta população. Nesses estudos controlados limitados, não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual nos meninos adolescentes ou na duração do ciclo menstrual nas meninas. Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos no Pacientes adolescentes; REAÇÕES ADVERSAS, Pacientes adolescentes; e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Pacientes adolescentes (10-17 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. As fêmeas adolescentes devem ser aconselhadas sobre métodos contraceptivos apropriados durante a terapia com lovastatina (ver CONTRA-INDICAÇÕES e PRECAUÇÕES, Gravidez). A lovastatina não foi estudada em pacientes pré-pubertais ou com menos de 10 anos de idade.
Uso geriátrico
Um estudo farmacocinético com lovastatina mostrou que o nível plasmático médio da atividade inibidora da HMG-CoA redutase é aproximadamente 45% maior em pacientes idosos entre 70 e 78 anos de idade em comparação com pacientes entre 18 e 30 anos de idade; Contudo, a experiência de estudo clínico em idosos indica que não é necessário um ajuste posológico com base nessa diferença farmacocinética relacionada à idade. Nos dois grandes estudos clínicos realizados com lovastatina (EXCEL e AFCAPS / TexCAPS), 21% (3094/14850) dos pacientes tinham idade ≥ 65 anos. A eficácia hipolipemiante com lovastatina foi pelo menos tão grande em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens, e não houve diferenças gerais de segurança na faixa de dosagem de 20 a 80 mg / dia (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Lovatop é geralmente bem tolerado; reações adversas geralmente têm sido leves e transitórias.
Estudos Clínicos de Fase III
Nos estudos clínicos controlados da Fase III envolvendo 613 pacientes tratados com Lovatop, o perfil de experiência adversa foi semelhante ao mostrado abaixo para o estudo EXCEL de 8.245 pacientes (ver Avaliação Clínica Ampliada do Estudo de Lovastatina [EXCEL]).
Aumentos persistentes das transaminases séricas foram observados (ver AVISO, Disfunção hepática). Cerca de 11% dos pacientes apresentaram elevações dos níveis de CK de pelo menos o dobro do valor normal em uma ou mais ocasiões. Os valores correspondentes para o agente controle colestiramina foram de 9%. Isso foi atribuído à fração não cardíaca de CK. Às vezes, grandes aumentos na CK foram relatados (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Estudo de Avaliação Clínica Expandida de Lovastatina (EXCEL)
O Lovatop foi comparado ao placebo em 8.245 pacientes com hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) no estudo EXCEL randomizado, duplo-cego, paralelo e de 48 semanas. As experiências adversas clínicas relatadas como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas a medicamentos em ≥ 1% em qualquer grupo de tratamento são mostradas na tabela abaixo. Para nenhum evento a incidência de drogas e placebo foi estatisticamente diferente.
Placebo (N = 1663)% | Lovatop 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Lovatop 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Lovatop 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Lovatop 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Corpo como um todo | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinal | |||||
Dor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipação | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarréia | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulência | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náusea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculoesquelético | |||||
Cãibras musculares | 0,5 | 0.6 | 0,8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema Nervoso / Psiquiátrico | |||||
Tontura | 0,7 | 0,7 | 1.2 | 0,5 | 0,5 |
Dor de cabeça | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pele | |||||
Erupção cutânea | 0,7 | 0,8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiais | |||||
Visão turva | 0,8 | 1.1 | 0,9 | 0,9 | 1.2 |
Outras experiências adversas clínicas relatadas como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas a medicamentos em 0,5 a 1,0% dos pacientes em qualquer grupo tratado com drogas estão listadas abaixo. Em todos esses casos, a incidência de drogas e placebo não foi estatisticamente diferente. Corpo como um todo: dor no peito; Gastrointestinal: regurgitação ácida, boca seca, vômito; Musculoesquelético: dor nas pernas, dor no ombro, artralgia; Sistema Nervoso / Psiquiátrico: insônia, parestesia; Pele: alopecia, prurido; Sentidos especiais: irritação ocular.
No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos), 4,6% dos pacientes tratados até 48 semanas foram descontinuados devido a experiências adversas clínicas ou laboratoriais que foram classificadas pelo investigador como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas à terapia com Lovatop. O valor para o grupo placebo foi de 2,5%.
Estudo de prevenção da aterosclerose coronariana da Força Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
Em AFCAPS / TexCAPS (consulte FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos) envolvendo 6.605 participantes tratados com 20-40 mg / dia de Lovatop (n = 3.304) ou placebo (n = 3.301), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com Lovatop foi comparável ao do grupo tratado com placebo durante uma mediana de 5,1 anos de acompanhamento. As experiências adversas relatadas no AFCAPS / TexCAPS foram semelhantes às relatadas no EXCEL (ver REAÇÕES ADVERSAS, Estudo de Avaliação Clínica Expandida de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia concomitante
Em estudos clínicos controlados em que a lovastatina foi administrada concomitantemente com colestiramina, não foram observadas reações adversas peculiares a esse tratamento concomitante. As reações adversas que ocorreram foram limitadas às relatadas anteriormente com lovastatina ou colestiramina. Outros agentes hipolipemiantes não foram administrados concomitantemente com lovastatina durante estudos clínicos controlados. Dados preliminares sugerem que a adição de gemfibrozil à terapia com lovastatina não está associada a uma maior redução no LDL-C do que a alcançada apenas com a lovastatina. Em estudos clínicos não controlados, a maioria dos pacientes que desenvolveram miopatia estava recebendo terapia concomitante com ciclosporina, gemfibrozil ou niacina (ácido nicotínico). O uso combinado de lovastatina com ciclosporina ou gemfibrozil deve ser evitado. Deve-se ter cuidado ao prescrever outros fibratos ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g / dia) de niacina com lovastatina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Os seguintes efeitos foram relatados com medicamentos nesta classe. Nem todos os efeitos listados abaixo foram necessariamente associados à terapia com lovastatina.
Esquelético: cãibras musculares, mialgia, miopatia, rabdomiólise, artralgias.
Houve raros relatos de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunológico associada ao uso de estatina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Neurológico: disfunção de certos nervos cranianos (incluindo alteração do paladar, comprometimento do movimento extra-ocular, paresis facial), tremor, tontura, vertigem, parestesia, neuropatia periférica, paralisia dos nervos periféricos, distúrbios psíquicos, ansiedade, insônia, depressão.
Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associada ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Reações de hipersensibilidade : Uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi relatada raramente, incluindo uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, síndrome do tipo lúpus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, fotosensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal: pancreatite, hepatite, incluindo hepatite ativa crônica, icterícia colestática, alteração gordurosa no fígado; e raramente cirrose, necrose hepática fulminante e hepatoma; anorexia, vômito, insuficiência hepática fatal e não fatal.
Pele: alopecia, prurido. Uma variedade de alterações na pele (por exemplo,., nódulos, descoloração, secura da pele / mucosas, alterações nos cabelos / unhas) foram relatados.
Reprodutivo: ginecomastia, perda de libido, disfunção erétil.
Olho: progressão da catarata (opacidades da lente), oftalmoplégia.
Anormalidades laboratoriais
transaminases elevadas, fosfatase alcalina, γ-glutamil transpeptidase e bilirrubina; anormalidades da função tireoidiana.
Pacientes adolescentes (10 a 17 anos)
Em um estudo controlado de 48 semanas em meninos adolescentes com heFH (n = 132) e um estudo controlado de 24 semanas em meninas que estavam pelo menos 1 ano após a menarca com a heFH (n = 54) o perfil de segurança e tolerabilidade dos grupos tratados com Lovatop (10 a 40 mg por dia) foi geralmente semelhante ao dos grupos tratados com placebo (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos em pacientes adolescentes e PRECAUÇÕES, Uso pediátrico).
Após administração oral de Lovatop em camundongos, a dose letal mediana observada foi> 15 g / m².
Cinco voluntários humanos saudáveis receberam até 200 mg de lovastatina em dose única, sem experiências adversas clinicamente significativas. Alguns casos de superdosagem acidental foram relatados; nenhum paciente apresentou sintomas específicos e todos os pacientes se recuperaram sem sequelas. A dose máxima tomada foi de 5-6 g.
Até que seja obtida mais experiência, nenhum tratamento específico de sobredosagem com Lovatop pode ser recomendado.
A dialisabilidade da lovastatina e seus metabólitos no homem não é conhecida atualmente.
Dosagem em pacientes em uso de amiodarona
Nos doentes a tomar amiodarona concomitantemente com Lovatop, a dose não deve exceder 40 mg / dia (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Outras interações medicamentosas).
Pacientes adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
O intervalo de dosagem recomendado de lovastatina é de 10 a 40 mg / dia; a dose máxima recomendada é de 40 mg / dia. As doses devem ser individualizadas de acordo com o objetivo recomendado da terapia (ver Diretrizes do painel pediátrico do NCEP4, FARMACOLOGIA CLÍNICA, e INDICAÇÕES E USO). Pacientes que necessitam de reduções no LDL-C de 20% ou mais para atingir sua meta devem ser iniciados com 20 mg / dia de Lovatop. Uma dose inicial de 10 mg de lovastatina pode ser considerada em pacientes que necessitam de reduções menores. Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.
Terapia concomitante de redução de lipídios
O Lovatop é eficaz isoladamente ou quando usado concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS).
Dosagem em pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), aumentos de dose acima de 20 mg / dia devem ser cuidadosamente considerados e, se necessário, implementados com cautela (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
COMO FORNECIDO
Não. 8123 - Comprimidos Lovatop 20 mg são comprimidos octogonais azuis, MSD 731 codificado de um lado e lisos do outro. Eles são fornecidos da seguinte forma:
NDC 0006-0731-61 frascos de unidade de uso de 60.
Não. 8124 - Comprimidos Lovatop 40 mg são comprimidos octogonais verdes, codificados MSD 732 de um lado e lisos do outro. Eles são fornecidos da seguinte forma:
NDC 0006-0732-61 frascos de unidade de uso de 60.
Armazenamento
Armazene a 20-25 ° C (68-77 ° F). Os comprimidos Lovatop devem ser protegidos da luz e armazenados em um recipiente bem fechado e resistente à luz.
REFERÊNCIAS
2 Classificação de hiperlipoproteinemias
4 Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP): Destaques do Relatório do Painel de Especialistas em Níveis de Colesterol no Sangue em Crianças e Adolescentes. Pediatria. 89 (3): 495-501. 1992.
Por: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, EUA OU Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontário, Canadá M8Z 2S6. Revisado: 10/2012
Efeitos colaterais e interações medicamentosasEFEITOS SECUNDÁRIOS
Lovatop é geralmente bem tolerado; reações adversas geralmente têm sido leves e transitórias.
Estudos Clínicos de Fase III
Nos estudos clínicos controlados da Fase III envolvendo 613 pacientes tratados com Lovatop, o perfil de experiência adversa foi semelhante ao mostrado abaixo para o estudo EXCEL de 8.245 pacientes (ver Avaliação Clínica Ampliada do Estudo de Lovastatina [EXCEL]).
Aumentos persistentes das transaminases séricas foram observados (ver AVISO, Disfunção hepática). Cerca de 11% dos pacientes apresentaram elevações dos níveis de CK de pelo menos o dobro do valor normal em uma ou mais ocasiões. Os valores correspondentes para o agente controle colestiramina foram de 9%. Isso foi atribuído à fração não cardíaca de CK. Às vezes, grandes aumentos na CK foram relatados (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Estudo de Avaliação Clínica Expandida de Lovastatina (EXCEL)
O Lovatop foi comparado ao placebo em 8.245 pacientes com hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) no estudo EXCEL randomizado, duplo-cego, paralelo e de 48 semanas. As experiências adversas clínicas relatadas como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas a medicamentos em ≥ 1% em qualquer grupo de tratamento são mostradas na tabela abaixo. Para nenhum evento a incidência de drogas e placebo foi estatisticamente diferente.
Placebo (N = 1663)% | Lovatop 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Lovatop 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Lovatop 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Lovatop 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Corpo como um todo | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinal | |||||
Dor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipação | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarréia | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulência | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náusea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculoesquelético | |||||
Cãibras musculares | 0,5 | 0.6 | 0,8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema Nervoso / Psiquiátrico | |||||
Tontura | 0,7 | 0,7 | 1.2 | 0,5 | 0,5 |
Dor de cabeça | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pele | |||||
Erupção cutânea | 0,7 | 0,8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiais | |||||
Visão turva | 0,8 | 1.1 | 0,9 | 0,9 | 1.2 |
Outras experiências adversas clínicas relatadas como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas a medicamentos em 0,5 a 1,0% dos pacientes em qualquer grupo tratado com drogas estão listadas abaixo. Em todos esses casos, a incidência de drogas e placebo não foi estatisticamente diferente. Corpo como um todo: dor no peito; Gastrointestinal: regurgitação ácida, boca seca, vômito; Musculoesquelético: dor nas pernas, dor no ombro, artralgia; Sistema Nervoso / Psiquiátrico: insônia, parestesia; Pele: alopecia, prurido; Sentidos especiais: irritação ocular.
No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos), 4,6% dos pacientes tratados até 48 semanas foram descontinuados devido a experiências adversas clínicas ou laboratoriais que foram classificadas pelo investigador como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas à terapia com Lovatop. O valor para o grupo placebo foi de 2,5%.
Estudo de prevenção da aterosclerose coronariana da Força Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
Em AFCAPS / TexCAPS (consulte FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos) envolvendo 6.605 participantes tratados com 20-40 mg / dia de Lovatop (n = 3.304) ou placebo (n = 3.301), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com Lovatop foi comparável ao do grupo tratado com placebo durante uma mediana de 5,1 anos de acompanhamento. As experiências adversas relatadas no AFCAPS / TexCAPS foram semelhantes às relatadas no EXCEL (ver REAÇÕES ADVERSAS, Estudo de Avaliação Clínica Expandida de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia concomitante
Em estudos clínicos controlados em que a lovastatina foi administrada concomitantemente com colestiramina, não foram observadas reações adversas peculiares a esse tratamento concomitante. As reações adversas que ocorreram foram limitadas às relatadas anteriormente com lovastatina ou colestiramina. Outros agentes hipolipemiantes não foram administrados concomitantemente com lovastatina durante estudos clínicos controlados. Dados preliminares sugerem que a adição de gemfibrozil à terapia com lovastatina não está associada a uma maior redução no LDL-C do que a alcançada apenas com a lovastatina. Em estudos clínicos não controlados, a maioria dos pacientes que desenvolveram miopatia estava recebendo terapia concomitante com ciclosporina, gemfibrozil ou niacina (ácido nicotínico). O uso combinado de lovastatina com ciclosporina ou gemfibrozil deve ser evitado. Deve-se ter cuidado ao prescrever outros fibratos ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g / dia) de niacina com lovastatina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Os seguintes efeitos foram relatados com medicamentos nesta classe. Nem todos os efeitos listados abaixo foram necessariamente associados à terapia com lovastatina.
Esquelético: cãibras musculares, mialgia, miopatia, rabdomiólise, artralgias.
Houve raros relatos de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunológico associada ao uso de estatina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Neurológico: disfunção de certos nervos cranianos (incluindo alteração do paladar, comprometimento do movimento extra-ocular, paresis facial), tremor, tontura, vertigem, parestesia, neuropatia periférica, paralisia dos nervos periféricos, distúrbios psíquicos, ansiedade, insônia, depressão.
Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associada ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Reações de hipersensibilidade : Uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi relatada raramente, incluindo uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, síndrome do tipo lúpus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, fotosensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal: pancreatite, hepatite, incluindo hepatite ativa crônica, icterícia colestática, alteração gordurosa no fígado; e raramente cirrose, necrose hepática fulminante e hepatoma; anorexia, vômito, insuficiência hepática fatal e não fatal.
Pele: alopecia, prurido. Uma variedade de alterações na pele (por exemplo,., nódulos, descoloração, secura da pele / mucosas, alterações nos cabelos / unhas) foram relatados.
Reprodutivo: ginecomastia, perda de libido, disfunção erétil.
Olho: progressão da catarata (opacidades da lente), oftalmoplégia.
Anormalidades laboratoriais
transaminases elevadas, fosfatase alcalina, γ-glutamil transpeptidase e bilirrubina; anormalidades da função tireoidiana.
Pacientes adolescentes (10 a 17 anos)
Em um estudo controlado de 48 semanas em meninos adolescentes com heFH (n = 132) e um estudo controlado de 24 semanas em meninas que estavam pelo menos 1 ano após a menarca com a heFH (n = 54) o perfil de segurança e tolerabilidade dos grupos tratados com Lovatop (10 a 40 mg por dia) foi geralmente semelhante ao dos grupos tratados com placebo (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos em pacientes adolescentes e PRECAUÇÕES, Uso pediátrico).
INTERAÇÕES DE DROGAS
Interações CYP3A4
A lovastatina é metabolizada pelo CYP3A4, mas não possui atividade inibidora do CYP3A4; portanto, não se espera que afete as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4. Inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona e eritromicina) e suco de toranja aumentam o risco de miopatia, reduzindo a eliminação da lovastatina. (Vejo CONTRA-INDICAÇÕES, AVISO, Miopatia / Rabdomiólise, e FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética.)
Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados sozinhos
O risco de miopatia também é aumentado pelos seguintes medicamentos hipolipemiantes que não são inibidores fortes do CYP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados isoladamente.
Veja AVISO, Miopatia / Rabdomiólise.
Gemfibrozil
Outros fibratos
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia)
Outras interações medicamentosas
Ciclosporina: O risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de ciclosporina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Danazol, Diltiazem, Dronedarona ou Verapamil: O risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil, particularmente com doses mais altas de lovastatina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise; FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética).
Amiodarona: O risco de miopatia / rabdomiólise aumenta quando a amiodarona é usada concomitantemente com um membro intimamente relacionado da classe de inibidores da HMG-CoA redutase (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Anticoagulantes de cumarina: Em um pequeno ensaio clínico em que a lovastatina foi administrada a pacientes tratados com varfarina, nenhum efeito no tempo de protrombina foi detectado. No entanto, outro inibidor da HMG-CoA redutase produziu um aumento de menos de dois segundos no tempo de protrombina em voluntários saudáveis que recebem baixas doses de varfarina. Além disso, foram relatados sangramento e / ou aumento do tempo de protrombina em alguns pacientes que tomam anticoagulantes de cumarina concomitantemente com lovastatina. Recomenda-se que em pacientes em uso de anticoagulantes, o tempo de protrombina seja determinado antes de iniciar a lovastatina e com frequência suficiente durante o tratamento precoce para garantir que não ocorra alteração significativa do tempo de protrombina. Depois que um tempo estável de protrombina é documentado, os tempos de protrombina podem ser monitorados nos intervalos geralmente recomendados para pacientes em uso de anticoagulantes de cumarina. Se a dose de lovastatina for alterada, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com lovastatina não foi associada a sangramento ou a alterações no tempo de protrombina em pacientes que não tomam anticoagulantes.
Colchicina: Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com lovastatina co-administrada com colchicina. Vejo AVISO, Miopatia / Rabdomiólise.
Ranolazina: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ranolazina. Vejo AVISO, Miopatia / Rabdomiólise.
Propranolol: Em voluntários normais, não houve interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa com a administração concomitante de doses únicas de lovastatina e propranolol.
Digoxina: Em pacientes com hipercolesterolemia, a administração concomitante de lovastatina e digoxina não resultou em efeito nas concentrações plasmáticas de digoxina.
Agentes hipoglicêmicos orais: Em estudos farmacocinéticos de Lovatop em pacientes diabéticos hipercolesterolêmicos não dependentes de insulina, não houve interação medicamentosa com glipizida ou com clorpropamida (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos).
Função Endócrina
Aumentos nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum foram relatados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Lovatop.
Os inibidores da HMG-CoA redutase interferem na síntese de colesterol e, como tal, podem teoricamente embotar a produção de esteróides adrenais e / ou gonadais. Os resultados de ensaios clínicos com medicamentos desta classe foram inconsistentes em relação aos efeitos dos medicamentos nos níveis basal e de reserva de esteróides. No entanto, estudos clínicos demonstraram que a lovastatina não reduz a concentração plasmática basal de cortisol ou prejudica a reserva adrenal e não reduz a concentração plasmática basal de testosterona. Foi demonstrado que outro inibidor da HMG-CoA redutase reduz a resposta da testosterona plasmática ao HCG. No mesmo estudo, a resposta média à testosterona ao HCG foi ligeiramente, mas não significativamente, reduzida após o tratamento com lovastatina 40 mg por dia por 16 semanas em 21 homens. Os efeitos dos inibidores da HMG-CoA redutase na fertilidade masculina não foram estudados em um número adequado de pacientes do sexo masculino. Os efeitos, se houver, no eixo hipofisário-gonadal em mulheres na pré-menopausa são desconhecidos. Pacientes tratados com lovastatina que desenvolvem evidência clínica de disfunção endócrina devem ser avaliados adequadamente. Também deve ser tomado cuidado se um inibidor da HMG-CoA redutase ou outro agente usado para diminuir os níveis de colesterol for administrado a pacientes que também recebem outros medicamentos (por exemplo,., espironolactona, cimetidina) que podem diminuir os níveis ou a atividade dos hormônios esteróides endógenos.
Toxicidade do SNC
A lovastatina produziu degeneração do nervo óptico (Degeneração da Valéria de fibras retinogeniculadas) em cães clinicamente normais, de forma dependente da dose, a partir de 60 mg / kg / dia, uma dose que produziu níveis médios de fármaco no plasma cerca de 30 vezes superiores ao nível médio de fármaco em humanos que tomam a dose mais alta recomendada (medido pela atividade inibidora total da enzima). A degeneração do tipo valeriano e a cromatólise das células ganglionares da retina também foram observadas em cães tratados por 14 semanas a 180 mg / kg / dia, uma dose que resultou em um nível médio de medicamento plasmático (Cmax) semelhante ao observado com os 60 mg / kg / dose do dia.
Lesões vasculares do SNC, caracterizado por hemorragia perivascular e edema, infiltração celular mononuclear de espaços perivasculares, depósitos de fibrina perivascular e necrose de pequenos vasos, foram observados em cães tratados com lovastatina na dose de 180 mg / kg / dia, uma dose que produziu níveis plasmáticos de drogas (Cmax) que eram cerca de 30 vezes superiores aos valores médios em humanos que tomavam 80 mg / dia.
Nervo óptico semelhante e lesões vasculares do SNC foram observadas com outros medicamentos dessa classe.
Foram observadas cataratas em cães tratados por 11 e 28 semanas a 180 mg / kg / dia e 1 ano a 60 mg / kg / dia.
Advertências e PrecauçõesAVISO
Miopatia / Rabdomiólise
A lovastatina, como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia manifestada como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza com creatina quinase (CK) acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). Às vezes, a miopatia assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e ocorreram mortes raras. O risco de miopatia é aumentado por altos níveis de atividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma.
Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia / rabdomiólise está relacionado à dose. Em um estudo clínico (EXCEL) em que os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos, houve um caso de miopatia entre 4933 pacientes randomizados para lovastatina 20-40 mg por dia durante 48 semanas e 4 entre 1649 pacientes randomizados para 80 mg diariamente.
Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhora com agentes imunossupressores.
Todos os pacientes que iniciam a terapia com Lovatop, ou cuja dose de Lovatop está sendo aumentada, deve ser avisado do risco de miopatia e instruído a relatar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se acompanhada de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do Lovatop. A terapia com Lovatop deve ser interrompida imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e a CK aumentam quando o tratamento foi interrompido imediatamente. Determinações periódicas de CK podem ser consideradas em pacientes que iniciam a terapia com Lovatop ou cuja dose está sendo aumentada, mas não há garantia de que esse monitoramento evite a miopatia.
Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise em terapia com lovastatina tiveram histórias médicas complicadas, incluindo insuficiência renal geralmente como conseqüência do diabetes mellitus de longa data. Esses pacientes merecem um monitoramento mais próximo. A terapia com Lovatop deve ser descontinuada se ocorrerem níveis de CPK marcadamente elevados ou se houver suspeita de miopatia. A terapia com Lovatop também deve ser temporariamente suspensa em qualquer paciente com uma condição aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, p., sepse; hipotensão; cirurgia importante; trauma; distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos graves; ou epilepsia não controlada.
O risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de lovastatina com o seguinte:
Inibidores fortes do CYP3A4: A lovastatina, como vários outros inibidores da HMG-CoA redutase, é um substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Certos medicamentos que inibem essa via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos de lovastatina e aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina, o antibiótico cetolídeo telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir ou nefazodona antidepressivo. A combinação desses medicamentos com lovastatina é contra-indicada. Se o tratamento a curto prazo com inibidores fortes do CYP3A4 for inevitável, a terapia com lovastatina deve ser suspensa durante o curso do tratamento (ver CONTRA-INDICAÇÕES; PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS).
Gemfibrozil: O uso combinado de lovastatina com gemfibrozil deve ser evitado.
Outros medicamentos hipolipemiantes (outros fibratos ou ≥ 1 g / dia de niacina): Deve-se ter cuidado ao prescrever outros fibratos ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g / dia) de niacina com lovastatina, pois esses agentes podem causar miopatia quando administrados isoladamente. O benefício de outras alterações nos níveis lipídicos pelo uso combinado de lovastatina com outros fibratos ou niacina deve ser cuidadosamente ponderado em relação aos riscos potenciais dessas combinações.
Ciclosporina: O uso de lovastatina com ciclosporina deve ser evitado.
Danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil com doses mais altas de lovastatina: A dose de lovastatina não deve exceder 20 mg por dia em pacientes que recebem medicação concomitante com danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil. Os benefícios do uso de lovastatina em pacientes que recebem danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamil devem ser cuidadosamente ponderados contra os riscos dessas combinações.
Amiodarona: A dose de lovastatina não deve exceder 40 mg por dia em pacientes que recebem medicação concomitante com amiodarona. O uso combinado de lovastatina em doses superiores a 40 mg por dia com amiodarona deve ser evitado, a menos que o benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia / rabdomiólise aumenta quando a amiodarona é usada concomitantemente com doses mais altas de um membro intimamente relacionado da classe de inibidores da HMG-CoA redutase.
Colchicina: Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com lovastatina co-administrada com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever lovastatina com colchicina (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS).
Ranolazina: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ranolazina. O ajuste da dose de lovastatina pode ser considerado durante a co-administração com ranolazina.
A prescrição de recomendações para agentes em interação está resumida na Tabela VII (ver também FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS; DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Tabela VII: Interações medicamentosas associadas ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise
Agentes de interação | Prescrevendo recomendações |
Inibidores fortes do CYP3A4, p.: Cetoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibidores da protease do HIV Boceprevir Telaprevir Nefazodona | Contra-indicado com lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Evite com lovastatina |
Danazol Diltiazem Dronedarona Verapamil | Não exceda 20 mg de lovastatina diariamente |
Amiodarona | Não exceda 40 mg de lovastatina diariamente |
Suco de toranja | Evite suco de toranja |
Disfunção hepática
Aumentos persistentes (a mais de 3 vezes o limite superior do normal) nas transaminases séricas ocorreram em 1,9% dos pacientes adultos que receberam lovastatina por pelo menos um ano em ensaios clínicos iniciais (consulte REAÇÕES ADVERSAS). Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado nesses pacientes, os níveis de transaminase geralmente caíam lentamente para os níveis de pré-tratamento. Os aumentos geralmente apareciam 3 a 12 meses após o início da terapia com lovastatina e não estavam associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não havia evidência de hipersensibilidade. No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos), a incidência de aumentos persistentes nas transaminases séricas ao longo de 48 semanas foi de 0,1% para o placebo, 0,1% a 20 mg / dia, 0,9% a 40 mg / dia e 1,5% a 80 mg / dia em pacientes em uso de lovastatina. No entanto, na experiência pós-comercialização com Lovatop, a doença hepática sintomática foi relatada raramente em todas as dosagens (ver REAÇÕES ADVERSAS).
No AFCAPS / TexCAPS, o número de participantes com elevações consecutivas de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) (> 3 vezes o limite superior do normal), em uma mediana de 5,1 anos de acompanhamento, não foi significativamente diferente entre os grupos Lovatop e placebo (18 [0,6%. 11 [0,3%]). A dose inicial de Lovatop foi de 20 mg / dia; 50% dos participantes tratados com Lovatop foram titulados para 40 mg / dia na semana 18. Dos 18 participantes no Lovatop com elevações consecutivas de ALT ou AST, ocorreram 11 (0,7%) elevações em participantes que tomaram 20 mg / dia, enquanto 7 (0,4%) elevações ocorreram em participantes titulados para 40 mg / dia. As transaminases elevadas resultaram na descontinuação de 6 (0,2%) participantes da terapia no grupo Lovatop (n = 3.304) e 4 (0,1%) no grupo placebo (n = 3.301).
Recomenda-se a obtenção de testes de enzimas hepáticas antes do início da terapia com Lovatop e repetidos conforme indicado clinicamente.
Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo lovastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Lovatop, interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o Lovatop.
O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e / ou têm histórico passado de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações inexplicáveis de transaminase são contra-indicações ao uso de lovastatina.
Tal como acontece com outros agentes hipolipemiantes, foram relatadas elevações moderadas (menos de três vezes o limite superior do normal) das transaminases séricas após o tratamento com Lovatop (ver REAÇÕES ADVERSAS). Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com Lovatop, eram frequentemente transitórias, não eram acompanhadas por nenhum sintoma e a interrupção do tratamento não era necessária.
PRECAUÇÕES
Geral
A lovastatina pode elevar os níveis de creatina fosfoquinase e transaminase (ver AVISO e REAÇÕES ADVERSAS). Isso deve ser considerado no diagnóstico diferencial de dor no peito em um paciente em terapia com lovastatina.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigota
O Lovatop é menos eficaz em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica rara, possivelmente porque esses pacientes não têm receptores funcionais de LDL. O Lovatop parece ter maior probabilidade de aumentar as transaminases séricas (ver REAÇÕES ADVERSAS) nesses pacientes homozigosos.
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Em um estudo carcinogênico de 21 meses em camundongos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens e mulheres a 500 mg / kg / dia. Esta dose produziu uma exposição plasmática total ao medicamento 3 a 4 vezes a dos seres humanos, com a dose mais alta recomendada de lovastatina (a exposição ao medicamento foi medida como atividade inibidora total da HMG-CoA redutase no plasma extraído). Não foram observados aumentos de tumor em 20 e 100 mg / kg / dia, doses que produziram exposições a medicamentos de 0,3 a 2 vezes a dos seres humanos na dose de 80 mg / dia. Um aumento estatisticamente significativo nos adenomas pulmonares foi observado em camundongos fêmeas aproximadamente 4 vezes a exposição a drogas humanas. (Embora os camundongos tenham recebido 300 vezes a dose humana [HD] com base em mg / kg de peso corporal, os níveis plasmáticos de atividade inibitória total foram apenas 4 vezes maiores em camundongos do que em humanos que receberam 80 mg de Lovatop.)
Houve um aumento na incidência de papiloma na mucosa não glandular do estômago de camundongos, começando com exposições de 1 a 2 vezes a dos seres humanos. A mucosa glandular não foi afetada. O estômago humano contém apenas mucosa glandular.
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, houve uma relação positiva de resposta à dose para carcinogenicidade hepatocelular em homens com exposições a medicamentos entre 2-7 vezes a exposição humana a 80 mg / dia (as doses em ratos foram de 5, 30 e 180 mg / kg / dia).
Um aumento da incidência de neoplasias da tireóide em ratos parece ser uma resposta que foi observada com outros inibidores da HMG-CoA redutase.
Um medicamento quimicamente semelhante nesta classe foi administrado a camundongos por 72 semanas aos 25 anos, 100, e 400 mg / kg de peso corporal, que resultou em níveis médios de medicamentos séricos aproximadamente 3, 15, e 33 vezes maior que a concentração média de drogas séricas humanas (como atividade inibitória total) após uma dose oral de 40 mg. Os carcinomas hepáticos aumentaram significativamente em mulheres com altas doses e doses médias e altas
However, we will provide data for each active ingredient