Componentes:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 20.03.2022
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Redução do risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvar
Lixiana é indicado para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica (SE) em pacientes com fibrilação atrial não valvar (NVAF).
Limitação de uso para NVAF
Lixiana não deve ser utilizado em doentes com CrCL> 95 mL / min devido a um risco aumentado de acidente vascular cerebral isquémico em comparação com a varfarina.
Tratamento da trombose venosa profunda e da embolia pulmonar
Lixiana é indicado para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (PE) após 5 a 10 dias de terapia inicial com um anticoagulante parenteral.
Fibrilação Atrial Não Valvar
A dose recomendada de Lixiana é de 60 mg tomados por via oral uma vez ao dia. Avalie a depuração da creatinina, calculada usando a equação de Cockcroft-Gault *, antes de iniciar a terapia com Lixiana. Não use Lixiana em pacientes com CrCL> 95 mL / min.
Reduza a dose de Lixiana para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com CrCL 15 a 50 mL / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 anos) x (peso em kg) x (0,85 se for do sexo feminino) / (72 x creatinina em mg / dL).
Tratamento da trombose venosa profunda e da embolia pulmonar
A dose recomendada de Lixiana é de 60 mg tomados por via oral uma vez ao dia após 5 a 10 dias de terapia inicial com um anticoagulante parenteral.
A dose recomendada de Lixiana é de 30 mg uma vez ao dia em pacientes com CrCL 15 a 50 mL / min, pacientes que pesam menos ou igual a 60 kg ou pacientes que estão tomando certos medicamentos concomitantes para inibidores da gp-P com base em dados de estudos clínicos em esta indicação.
Informações de administração
Se faltar uma dose de Lixiana, a dose deve ser tomada o mais rapidamente possível no mesmo dia. A dosagem deve retomar no dia seguinte, de acordo com o esquema posológico normal. A dose não deve ser duplicada para compensar uma dose esquecida.
Lixiana pode ser tomado sem levar em consideração os alimentos.
Transição para ou de Lixiana
Transição para Lixiana
De | To | Recomendação |
Varfarina ou outros antagonistas da vitamina K | Lixiana | Interrompa a varfarina e inicie Lixiana quando o INR for ≤ 2,5 |
Anticoagulantes orais, exceto varfarina ou outros antagonistas da vitamina K | Lixiana | Interrompa o anticoagulante oral atual e inicie Lixiana no momento da próxima dose programada do outro anticoagulante oral |
Heparina com baixo peso molecular (LMWH) | Lixiana | Interrompa o LMWH e inicie o Lixiana no momento da próxima administração programada do LMWH |
Heparina não fracionada | Lixiana | Interrompa a infusão e inicie Lixiana 4 horas depois |
Transição de Lixiana
De | To | Recomendação |
Lixiana | Varfarina | Opção oral: Para pacientes que tomam 60 ms de Lixiana, reduza a dose para 30 mg e inicie a varfarina concomitantemente. Para pacientes que recebem 30 mg de Lixiana, reduza a dose para 15 mg e inicie a varfarina concomitantemente. O INR deve ser medido pelo menos semanalmente e imediatamente antes da dose diária de Lixiana para minimizar a influência de Lixiana nas medições do INR. Uma vez atingido um INR estável ≥ 2,0, Lixiana deve ser descontinuado e a varfarina continuada |
Lixiana | Varfarina | Opção parenteral : Interrompa Lixiana e administre um anticoagulante parenteral e varfarina no momento da próxima dose programada de Lixiana. Uma vez atingido um INR estável ≥ 2,0, o anticoagulante parenteral deve ser interrompido e a varfarina continuada |
Lixiana | Anticoagulantes orais não dependentes de vitamina K | Interrompa Lixiana e inicie o outro anticoagulante oral no momento da próxima dose de Lixiana |
Lixiana | Anticoagulantes parenterais | Interrompa Lixiana e inicie o anticoagulante parenteral no momento da próxima dose de Lixiana |
Abreviações: INR = Proporção Normalizada Internacional |
Descontinuação para cirurgia e outras intervenções
Interrompa Lixiana pelo menos 24 horas antes dos procedimentos invasivos ou cirúrgicos devido ao risco de sangramento.
Se a cirurgia não puder ser adiada, há um risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção.
Lixiana pode ser reiniciado após o procedimento cirúrgico ou outro, assim que a hemostasia adequada for estabelecida, observando que o tempo para o início do efeito farmacodinâmico é de 1-2 horas. Administre um anticoagulante parenteral e depois mude para Lixiana oral, se a medicação oral não puder ser tomada durante ou após a intervenção cirúrgica.
Opções de administração
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, os comprimidos de Lixiana podem ser esmagados e misturados com 2 a 3 onças de água e imediatamente administrados por via oral ou através de um tubo gástrico. Os comprimidos triturados também podem ser misturados em molho de maçã e imediatamente administrados por via oral.
Lixiana está contra-indicado em pacientes com :
- Sangramento patológico ativo.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Eficácia reduzida em pacientes com fibrilação atrial não valvar com CrCL> 95 mL / min
Lixiana não deve ser utilizado em doentes com CrCL> 95 mL / min. No estudo randomizado ENGAGE AF-TIMI 48, pacientes com NVAF com CrCL> 95 mL / min apresentaram aumento da taxa de acidente vascular cerebral isquêmico com Lixiana 60 mg por dia em comparação com pacientes tratados com varfarina. Nesses pacientes, outro anticoagulante deve ser usado.
Aumento do risco de acidente vascular cerebral com a descontinuação de Lixiana em pacientes com fibrilação atrial não valvar
A descontinuação prematura de qualquer anticoagulante oral na ausência de anticoagulação alternativa adequada aumenta o risco de eventos isquêmicos. Se Lixiana for descontinuado por outro motivo que não seja sangramento patológico ou conclusão de um curso de terapia, considere a cobertura com outro anticoagulante, conforme descrito nas orientações de transição.
Risco de sangramento
Lixiana aumenta o risco de sangramento e pode causar sangramento grave e potencialmente fatal. Avalie prontamente quaisquer sinais ou sintomas de perda de sangue.
Interrompa Lixiana em pacientes com sangramento patológico ativo.
O uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia pode aumentar o risco de sangramento. Estes incluem aspirina e outros agentes antiplaquetários, outros agentes antitrombóticos, terapia fibrinolítica, uso crônico de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibidores seletivos da recaptação de serotonina e inibidores da recaptação de noradrenalina da serotonina.
Reversão do efeito anticoagulante
Não existe uma maneira estabelecida de reverter os efeitos anticoagulantes de Lixiana, que podem persistir por aproximadamente 24 horas após a última dose. O efeito anticoagulante de Lixiana não pode ser monitorado com segurança com testes laboratoriais padrão. Um agente de reversão específico para edoxaban não está disponível. A hemodiálise não contribui significativamente para a depuração do edoxabano. Não se espera que o sulfato de protamina, vitamina K e ácido tranexâmico revertam a atividade anticoagulante de Lixiana. O uso de concentrados do complexo de protrombina (PCC) ou outros agentes de reversão de procoagulantes, como concentrado do complexo de protrombina ativado (APCC) ou fator VIIa recombinante (rFVIIa) pode ser considerado, mas não foi avaliado em estudos clínicos de resultados. Quando PCCs são usados, o monitoramento do efeito anticoagulante do edoxaban usando o teste de coagulação (PT, INR ou aPTT) ou a atividade anti-FXa não é útil e não é recomendado.
Anestesia ou punção espinhal / epidural
Quando a anestesia neuraxial (anestesia espinhal / epidural) ou punção espinhal / epidural é empregada, pacientes tratados com agentes antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver um hematoma peridural ou espinhal, que pode resultar em paralisia permanente ou a longo prazo.
O risco desses eventos pode ser aumentado pelo uso pós-operatório de cateteres peridurais residentes ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia. Os cateteres peridurais ou intratecais que habitam não devem ser removidos antes de 12 horas após a última administração de Lixiana. A próxima dose de Lixiana não deve ser administrada antes de 2 horas após a remoção do cateter. O risco também pode ser aumentado por punção peridural ou espinhal traumática ou repetida.
Monitore os pacientes com frequência quanto a sinais e sintomas de comprometimento neurológico (por exemplo,., dormência ou fraqueza das pernas, intestino ou disfunção da bexiga). Se for observado compromisso neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento urgentes. Antes da intervenção neuraxial, o médico deve considerar o benefício potencial versus o risco em pacientes anticoagulados ou em pacientes como anticoagulados para tromboprofilaxia.
Pacientes com válvulas cardíacas mecânicas ou estenose mitral moderada a grave
A segurança e eficácia de Lixiana não foram estudadas em doentes com válvulas cardíacas mecânicas ou estenose mitral moderada a grave. O uso de Lixiana não é recomendado nesses pacientes.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos).
Aconselhe os pacientes sobre o seguinte:
- eles podem sangrar mais facilmente, podem sangrar mais ou machucar mais facilmente quando tratados com Lixiana
- relatar qualquer sangramento incomum imediatamente ao seu médico
- tomar Lixiana exatamente como prescrito
- não interromper Lixiana sem conversar com o médico que o receitou
- informar seus profissionais de saúde que estão tomando Lixiana antes que qualquer procedimento cirúrgico, médico ou odontológico seja agendado
- informar seus profissionais de saúde e dentistas se eles planejam tomar ou estão tomando medicamentos prescritos, medicamentos vendidos sem receita ou produtos à base de plantas
- informar imediatamente o seu médico se engravidar ou pretender engravidar durante o tratamento com Lixiana
- para não amamentar se estiver a tomar Lixiana
- para pacientes que não conseguem engolir o comprimido inteiro, esmague Lixiana e misture com 2 a 3 onças de água ou molho de maçã e ingira imediatamente.
- para pacientes que necessitam de um tubo gástrico, esmague o comprimido de Lixiana e misture com 2 a 3 onças de água antes de administrar imediatamente através do tubo de alimentação gástrica.
- que, se faltar uma dose, tome Lixiana o mais rápido possível no mesmo dia e retome o esquema posológico normal no dia seguinte. A dose não deve ser duplicada para compensar uma dose em falta
- que, se estiverem com anestesia neuraxial ou punção espinhal, aconselhe os pacientes a observar sinais e sintomas de hematoma espinhal ou peridural, como dor nas costas, formigamento, dormência (especialmente nos membros inferiores), fraqueza muscular e incontinência de fezes ou urina. Se algum desses sintomas ocorrer, informe o paciente a entrar em contato com seu médico imediatamente
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
O edoxaban não era cancerígeno quando administrado diariamente a camundongos e ratos por gavagem oral por até 104 semanas. A dose mais alta testada (500 mg / kg / dia) em camundongos machos e fêmeas foi de 3 e 6 vezes, respectivamente, a exposição humana (AUC) na dose humana de 60 mg / dia, e as doses mais altas testadas no sexo masculino (600/400 mg / kg / dia) e fêmea (200 mg / kg / dia) ratos foram 8 e 14 vezes, respectivamente, a exposição humana na dose humana de 60 mg / dia.
Edoxaban e seu metabólito humano específico, M-4, foram genotóxicos nos testes de aberração cromossômica in vitro, mas não foram genotóxicos na mutação reversa bacteriana in vitro (Teste de Ames) teste de micronúcleo de linfócitos humanos in vitro, teste de micronúcleo de medula óssea em ratos in vivo, teste de micronúcleo hepático em ratos in vivo, e in vivo testes de síntese de DNA não programados.
O edoxaban não mostrou efeitos na fertilidade e no desenvolvimento embrionário precoce em ratos em doses de até 1000 mg / kg / dia (162 vezes a dose humana de 60 mg / dia normalizada para a área da superfície corporal).
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Os dados disponíveis sobre o uso de Lixiana em mulheres grávidas são insuficientes para determinar se há riscos associados a medicamentos para resultados adversos no desenvolvimento. Em estudos de desenvolvimento animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando o edoxaban foi administrado por via oral a ratos e coelhos prenhes durante a organogênese em até 16 vezes e 8 vezes, respectivamente, a exposição humana, quando baseada na área da superfície corporal e na AUC, respectivamente (veja Dados).
O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
A gravidez confere um risco aumentado de tromboembolismo, que é maior para mulheres com doença tromboembólica subjacente e certas condições de gravidez de alto risco. Dados publicados descrevem que mulheres com histórico anterior de trombose venosa correm alto risco de recorrência durante a gravidez.
Reações adversas fetais / neonatais
O uso de anticoagulantes, incluindo edoxaban, pode aumentar o risco de sangramento no feto e no neonato. Monitore os neonatos quanto a sangramentos.
Trabalho ou entrega
Todos os pacientes que recebem anticoagulantes, incluindo mulheres grávidas, correm risco de sangrar. O uso de Lixiana durante o parto ou parto em mulheres que estão recebendo anestesia neuraxial pode resultar em hematomas peridurais ou espinhais. Considere o uso de um anticoagulante de ação mais curta à medida que a entrega se aproxima].
Dados
Dados de animais
Estudos de desenvolvimento embrionário-fetal foram realizados em ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese. Em ratos, não foi observada malformação quando o edoxaban foi administrado por via oral em doses de até 300 mg / kg / dia, ou 49 vezes a dose humana de 60 mg / dia normalizada para a área da superfície corporal. O aumento da perda pós-implantação ocorreu em 300 mg / kg / dia, mas esse efeito pode ser secundário à hemorragia vaginal materna observada nessa dose. Nos coelhos, não foi observada malformação em doses de até 600 mg / kg / dia (49 vezes a exposição humana na dose de 60 mg / dia, quando baseada na AUC). Toxicidades embrionárias ocorreram em doses tóxicas para a mãe, e incluiu vesícula biliar fetal ausente ou pequena a 600 mg / kg / dia, e aumento da perda pós-implantação, aumento do aborto espontâneo, e diminuição dos fetos vivos e do peso fetal em doses iguais ou superiores a 200 mg / kg / dia, igual ou superior a 20 vezes a exposição humana.
Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o edoxaban foi administrado por via oral durante o período de organogênese e até o dia 20 da lactação em doses de até 30 mg / kg / dia, que é até 3 vezes a exposição humana quando baseada na AUC. Sangramento vaginal em ratos prenhes e resposta tardia à prevenção (um teste de aprendizagem) na prole feminina foram observados a 30 mg / kg / dia.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há dados sobre a presença de edoxaban no leite humano ou seus efeitos no lactente ou na produção de leite. Edoxaban estava presente no leite de rato. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, incluindo hemorragia, aconselha os pacientes que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Lixiana.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Do total de pacientes no estudo ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 2838 (41%) tinham 75 anos ou mais. No Hokusai VTE, 1334 (32%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 560 (14%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Em ensaios clínicos, a eficácia e segurança de Lixiana em pacientes idosos (65 anos ou mais) e mais jovens foram semelhantes.
Compromisso renal
A depuração renal representa aproximadamente 50% da depuração total do edoxabano. Consequentemente, os níveis sanguíneos de edoxabano aumentam em pacientes com função renal ruim em comparação com aqueles com função renal mais alta. Reduza a dose de Lixiana para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com CrCL 15-50 mL / min. Existem dados clínicos limitados com Lixiana em pacientes com CrCL <15 mL / min; Lixiana não é, portanto, recomendado nesses pacientes. A hemodiálise não contribui significativamente para a depuração de Lixiana.
À medida que a função renal melhora e os níveis sanguíneos de edoxaban diminuem, o risco de acidente vascular cerebral isquêmico aumenta em pacientes com NVAF
Compromisso hepático
O uso de Lixiana em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B e C) não é recomendado, pois esses pacientes podem ter anormalidades intrínsecas na coagulação. Não é necessária redução da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A).
Consideração de baixo peso corporal para pacientes tratados com TVP e / ou PE
Com base na experiência clínica do estudo Hokusai VTE, reduza a dose de Lixiana para 30 mg em pacientes com peso corporal menor ou igual a 60 kg.
As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções das informações de prescrição.
- Aumento do risco de acidente vascular cerebral com a descontinuação de Lixiana em pacientes com NVAF
- Anestesia ou punção espinhal / epidural
As reações adversas mais graves relatadas com Lixiana foram relacionadas ao sangramento.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
A segurança de Lixiana foi avaliada nos estudos ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai VTE, incluindo 11.130 pacientes expostos a Lixiana 60 mg e 7002 pacientes expostos a Lixiana 30 mg uma vez ao dia.
O estudo ENGAGE AF-TIMI 48
No estudo ENGAGE AF-TIMI 48, a exposição mediana ao medicamento no estudo para os grupos de tratamento com Lixiana e varfarina foi de 2,5 anos.
O sangramento foi o motivo mais comum para a descontinuação do tratamento. O sangramento levou à descontinuação do tratamento em 3,9% e 4,1% dos pacientes nos grupos de tratamento com Lixiana 60 mg e varfarina, respectivamente.
Na população geral, o sangramento maior foi menor no grupo Lixiana em comparação com o grupo varfarina [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. A Tabela 6.1 mostra os principais eventos hemorrágicos (porcentagem de pacientes com pelo menos um evento hemorrágico, por ano) para a população indicada (CrCL ≤ 95 mL / min).
Tabela 6.1: Eventos de sangramento adjudicados para pacientes com NVAF com CrCL ≤ 95 mL / min *
Eventa | Lixiana 60 mgb N = 5417 n (% / ano) | Varfarina N = 5485 n (% / ano) | Lixiana 60 mg vs. Warfarin HR (IC95%) |
Sangramento principalc | 357 (3.1) | 431 (3,7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Hemorragia Intracraniana (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1,0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
Acidente vascular cerebral hemorrágico | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Outro ICH | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Gastrointestinale | 205 (1,8) | 150 (1,3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Sangramento fatalf | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
ICH | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Não intracraniano | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | — |
Abreviações: HR = Proporção de Perigo versus Varfarina, IC = Intervalo de Confiança, n = número de pacientes com eventos, N = número de pacientes na população de Segurança * O período de tratamento ocorre durante o tratamento ou dentro de 2 dias após a interrupção do tratamento do estudo. A diferença na taxa de AVC hemorrágica da Tabela 14.1 é porque a Tabela 14.1 inclui eventos que ocorrem durante o tratamento ou dentro de 3 dias após a interrupção do tratamento do estudo e esta tabela inclui apenas pacientes com CrCL ≤ 95mL / min. a Um assunto pode ser incluído em várias subcategorias se ele / ela teve um evento para essas categorias. b Inclui todos os pacientes com CrCL ≤ 95 mL / min randomizados para receber 60 mg uma vez ao dia, incluindo aqueles que foram reduzidos à dose para 30 mg uma vez ao dia devido às condições basais pré-especificadas. c Um grande evento de sangramento (o ponto final de segurança primário do estudo) foi definido como sangramento clinicamente manifesto que atendia a um dos seguintes critérios: sangramento fatal; sangramento sintomático em um local crítico, como retroperitoneal, intracraniano, intraocular, intraespinhal, intra-articular, pericárdico, ou intramuscular com síndrome do compartimento; um evento hemorrágico clinicamente evidente que causou uma queda na hemoglobina de pelo menos 2,0 g / dL (ou uma queda no hematócrito de pelo menos 6,0% na ausência de dados de hemoglobina) quando ajustado para transfusões (1 unidade de transfusão = queda de 1,0 g / dL na hemoglobina). d A ICH inclui acidente vascular cerebral hemorrágico primário, hemorragia subaracnóide, hemorragia peridural / subdural e acidente vascular cerebral isquêmico com conversão hemorrágica grave. e Os sangramentos gastrointestinais (GI) incluem sangramento do trato GI superior e inferior. O sangramento do trato GI inferior inclui sangramentos retais. f O sangramento fatal é um evento hemorrágico durante o período de tratamento e é julgado como levando diretamente à morte em 7 dias. |
O local mais comum de um evento de sangramento maior foi o trato gastrointestinal (GI). A Tabela 6.2 mostra o número e a taxa em que os pacientes apresentaram sangramento gastrointestinal nos grupos de tratamento com Lixiana 60 mg e varfarina.
Tabela 6.2: Eventos de sangramento gastrointestinal para pacientes com NVAF com CrCL ≤ 95 mL / min *
Lixiana N = 5417 n (% / ano) | Varfarina N = 5485 n (% / ano) | |
Sangramento gastrointestinal principal (GI)a | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
IG superior | 123 (1,06) | 88 (0,74) |
GI inferiorb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Sangramento grave de IG | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Sangramento GI fatal | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* Durante ou dentro de 2 dias após a interrupção do tratamento do estudo a O sangramento gastrointestinal foi definido por localização como GI superior ou inferior b O sangramento GI inferior incluiu sangramento anorretal c GUSTO - Sangramento grave ou com risco de vida que causou comprometimento hemodinâmico e requer intervenção |
A taxa de eventos adversos relacionados à anemia foi maior com Lixiana 60 mg do que com varfarina (9,6% vs. 6,8%).
As taxas comparativas de sangramento maior em Lixiana e varfarina foram geralmente consistentes entre os subgrupos (veja a Figura 6.1). As taxas de sangramento pareciam mais altas nos dois braços de tratamento (Lixiana e varfarina) nos seguintes subgrupos de pacientes: aqueles que recebem aspirina, aqueles nos Estados Unidos, aqueles com mais de 75 anos e aqueles com função renal reduzida.
Figura 6.1: Sangramento grave julgado no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 *
* Durante ou dentro de 2 dias após a interrupção do tratamento do estudo Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, todos com características basais e a maioria pré-especificada. Os limites de confiança de 95% mostrados não levam em consideração quantas comparações foram feitas, nem refletem o efeito de um fator específico após o ajuste para todos os outros fatores. Homogeneidade aparente ou heterogeneidade entre grupos não devem ser super-interpretadas.
Outras reações adversas
As reações adversas não hemorrágicas mais comuns (≥ 1%) para Lixiana 60 mg versus varfarina foram erupção cutânea (4,2% vs. 4,1%) e testes anormais da função hepática (4,8% vs. 4,6%), respectivamente.
A doença pulmonar intersticial (DPI) foi relatada como um evento adverso grave no tratamento de Lixiana 60 mg e varfarina em 15 (0,2%) e 7 (0,1%) pacientes, respectivamente. Muitos dos casos em ambos os grupos de tratamento foram confundidos pelo uso de amiodarona, que foi associada ao ILD, ou por pneumonia infecciosa. No período geral do estudo, houve 5 e 0 casos fatais de ILD nos grupos Lixiana 60 mg e varfarina, respectivamente.
O estudo Hokusai VTE
No estudo Hokusai VTE, a duração da exposição ao medicamento para Lixiana foi ≤ 6 meses para 1561 (37,9%) dos pacientes,> 6 meses para 2557 (62,1%) dos pacientes e 12 meses para 1661 (40,3%) dos pacientes.
O sangramento foi o motivo mais comum para a descontinuação do tratamento e ocorreu em 1,4% e 1,4% dos pacientes nos braços de Lixiana e varfarina, respectivamente.
Sangramento em pacientes com TVP e / ou EP no estudo Hokusai VTE
O objetivo primário de segurança foi o sangramento clinicamente relevante, definido como o composto do sangramento maior e clinicamente relevante não maior (CRNM) que ocorreu durante ou dentro de três dias após a interrupção do tratamento do estudo. A incidência de sangramento clinicamente relevante foi menor em Lixiana do que a varfarina [HR (IC 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].
A Tabela 6.3 mostra o número de pacientes que apresentaram eventos hemorrágicos no estudo Hokusai VTE.
Tabela 6.3: Eventos hemorrágicos no estudo Hokusai VTE
Lixiana (N = 4118) | Varfarina (N = 4122) | |
Sangramento clinicamente relevante (Major / CRNM), n (%) | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
Sangramento maior, n (%) | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
Sangramento fatal | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
Intracraniano fatal | 0 (0,0) | 6 (0,1) |
Sangramento não fatal de órgãos críticos | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Sangramento intracraniano | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
Sangramento não crítico não fatal de órgãos | 41 (1,0) | 33 (0,8) |
Diminuição em Hb ≥ 2g / dL | 40 (1,0) | 33 (0,8) |
Transfusão de ≥ 2 unidades de RBC | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
Sangramento de CRNMc | 298 (7,2) | 368 (8,9) |
Qualquer sangramento | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Abreviações: N = número de pacientes na população modificada de intenção de tratar; n = número de eventos; CRNM = não major clinicamente relevante a Ponto final de segurança primário: sangramento clinicamente relevante (composto de maior e CRNM). b Um evento de sangramento maior foi definido como sangramento clinicamente aberto que atendia a um dos seguintes critérios: associado a uma queda no nível de hemoglobina de 2,0 g / dL ou mais, ou levando à transfusão de duas ou mais unidades de glóbulos vermelhos compactados ou sangue total; ocorrendo em um local ou órgão crítico: intracraniano, intraespinhal, intraocular, pericárdico, intra-articular, intramuscular com síndrome do compartimento, retroperitoneal; contribuindo para a morte. c O sangramento do CRNM foi definido como sangramento evidente, não atendendo aos critérios para um evento de sangramento maior, mas que foi associado a uma intervenção médica, um contato não programado (visita ou telefonema) com um médico, cessação temporária do tratamento do estudo, ou associado ao desconforto pelo sujeito, como dor, ou comprometimento das atividades da vida cotidiana. |
Pacientes com baixo peso corporal (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 mL / min ou uso concomitante de inibidores selecionados da gp-P foram randomizados para receber Lixiana 30 mg ou varfarina. Em comparação com todos os pacientes que receberam Lixiana ou varfarina na coorte de 60 mg, todos os pacientes que receberam Lixiana ou varfarina na coorte de 30 mg (n = 1452, 17,6% de toda a população do estudo) eram mais velhos (60,1 vs 54,9 anos) mais frequentemente do sexo feminino (66,5% vs 37,7%) mais frequentemente da raça asiática (46,0% vs 15,6%) e tinha mais comorbidades (por exemplo., história de sangramento, hipertensão, diabetes, doença cardiovascular, câncer). Eventos hemorrágicos clinicamente relevantes ocorreram em 58/733 (7,9%) dos pacientes com Lixiana que receberam 30 mg uma vez ao dia e 92/719 (12,8%) dos pacientes com varfarina que atendem aos critérios acima.
No estudo Hokusai VTE, entre todos os pacientes, as reações adversas hemorrágicas mais comuns (≥ 1%) são mostradas na Tabela 6.4.
Tabela 6.4: Reações adversas que ocorrem em ≥ 1% dos pacientes tratados no Hokusai VTE
Lixiana 60 mg (N = 4118) n (%) | Varfarina (N = 4122) n (%) | |
ADRs sangrandoa | ||
Vaginalb | 158 (9,0) | 126 (7.1) |
Tecido mole cutâneo | 245 (5,9) | 414 (10,0) |
Epistaxe | 195 (4,7) | 237 (5,7) |
Sangramento gastrointestinal | 171 (4.2) | 150 (3,6) |
Menor gastrointestinal | 141 (3,4) | 126 (3.1) |
Oral / faríngeo | 138 (3,4) | 162 (3,9) |
Hematúria macroscópica / uretral | 91 (2,2) | 117 (2,8) |
Local da punção | 56 (1,4) | 99 (2,4) |
ADRs sem sangramento | ||
Erupção cutânea | 147 (3,6) | 151 (3,7) |
Testes anormais da função hepática | 322 (7,8) | 322 (7,8) |
Anemia | 72 (1,7) | 55 (1,3) |
a Adjudicou Qualquer Sangramento por local para todas as categorias de eventos hemorrágicos (incluindo Major e CRNM) b A porcentagem específica de sangramento vaginal em gênero é baseada no número de mulheres em cada grupo de tratamento |
Um agente de reversão específico para edoxaban não está disponível. A sobredosagem de Lixiana aumenta o risco de sangramento.
Não se espera que o seguinte reverta os efeitos anticoagulantes do edoxaban: sulfato de protamina, vitamina K e ácido tranexâmico.
A hemodiálise não contribui significativamente para a depuração do edoxabano.
Como resultado da inibição da FXa, o edoxaban prolonga os testes de tempo de coagulação, como o tempo de protrombina (PT) e o tempo parcial de tromboplastina ativada (aPTT). As alterações observadas em PT, INR e aPTT na dose terapêutica esperada, no entanto, são pequenas, sujeitas a um alto grau de variabilidade e não são úteis no monitoramento do efeito anticoagulante do edoxabano. Após administração oral, são observados efeitos farmacodinâmicos máximos dentro de 1-2 horas, que correspondem às concentrações máximas de edoxabano (Cmax).
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo completo de QT em homens e mulheres saudáveis com idades entre 19 e 45 anos, não foi observado prolongamento do intervalo QTc com edoxaban (90 mg e 180 mg).
Efeito dos PCCs na farmacodinâmica de Lixiana
Não há avaliação sistemática da reversão do sangramento por produtos de concentrado complexo de protrombina de 4 fatores (PCC) em pacientes que receberam Lixiana.
Os efeitos do PCC (50 UI / kg) na farmacodinâmica do edoxaban foram estudados em indivíduos saudáveis após uma biópsia por punção. Após a administração de uma dose única de edoxabano, o potencial endógeno de trombina (ETP) retornou aos níveis basais pré-edoxabano em 0,5 horas após o início de uma infusão de 15 minutos de 50 UI / kg de PCC, em comparação com mais de 24 horas com placebo. Os níveis médios de ETP continuaram a aumentar e excederam a linha de base pré-edoxaban, atingindo elevações máximas (~ 40% acima dos níveis pré-edoxaban) 22 horas após o início da dose de PCC, que foi a última observação de ETP. A relevância clínica desse aumento de ETP é desconhecida.
Interações Farmacodinâmicas
Aspirina
A administração concomitante de aspirina (100 mg ou 325 mg) e edoxaban aumentou o tempo de sangramento em relação ao observado apenas com qualquer medicamento.
AINE (Naproxeno)
A administração concomitante de naproxeno (500 mg) e edoxaban aumentou o tempo de sangramento em relação ao observado apenas com qualquer medicamento.
O edoxaban exibe farmacocinética proporcional à dose para doses de 15 a 150 mg e 60 a 120 mg após doses únicas e repetidas, respectivamente, em indivíduos saudáveis.
Absorção
Após administração oral, são observadas concentrações plasmáticas máximas de edoxabano dentro de 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta é de 62%. Os alimentos não afetam a exposição sistêmica total ao edoxaban. Lixiana foi administrada com ou sem alimentos nos ensaios ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai VTE.
A administração de um comprimido de 60 mg esmagado, misturado em molho de maçã ou suspenso em água e administrado através de um tubo nasogástrico, mostrou exposição semelhante em comparação à administração de um comprimido intacto.
Distribuição
A disposição é bifásica. O volume de distribuição no estado estacionário (Vdss) é de 107 (19,9) L [média (DP)]. A ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de aproximadamente 55%. Não existe acumulação clinicamente relevante de edoxabano (taxa de acumulação 1.14) com dosagem uma vez ao dia.
As concentrações no estado estacionário são alcançadas em 3 dias.
Metabolismo
O edoxaban inalterado é a forma predominante no plasma. Existe um metabolismo mínimo via hidrólise (mediada pela carboxilesterase 1), conjugação e oxidação pelo CYP3A4.
O metabolito predominante M-4, formado por hidrólise, é específico para humanos e ativo e atinge menos de 10% da exposição do composto original em indivíduos saudáveis. A exposição aos outros metabólitos é inferior a 5% da exposição ao edoxabano.
Eliminação
O edoxaban é eliminado principalmente como medicamento inalterado na urina. A depuração renal (11 L / hora) representa aproximadamente 50% da depuração total do edoxaban (22 L / hora). Metabolismo e excreção biliar / intestinal são responsáveis pela depuração restante. A meia-vida de eliminação terminal do edoxaban após administração oral é de 10 a 14 horas.