Linzess

Formas de dosagem e forças

As cápsulas LINZESS são brancas a opacas esbranquiçadas :

• 72 mcg; impressão cinza "FL 72"
• 145 mcg; impressão cinza "FL 145"
• 290 mcg; impressão cinza "FL 290"

Armazenamento e manuseio

Armazenamento

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F).

Mantenha o LINZESS no recipiente original. Não subdivida ou reembalagem. Proteger da umidade. Não remova o dessecante do recipiente. Mantenha as garrafas bem fechadas em local seco.

Distribuído por: Allergan USA, Inc. Irvine, CA 92612. Revisado: março de 2017.

LINZESS é indicado em adultos para o tratamento de:

• síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C)
• constipação idiopática crônica (CIC).

Dosagem recomendada

Síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C)

A dose recomendada de LINZESS é de 290 mcg por via oral uma vez ao dia.

Constipação idiopática crônica (CIC)

A dose recomendada de LINZESS é de 145 mcg por via oral uma vez ao dia. Uma dose de 72 mcg uma vez ao dia pode ser usada com base na apresentação ou tolerabilidade individual.

Instruções de preparação e administração

• Tome LINZESS com o estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes da primeira refeição do dia
• Se faltar uma dose, pule a dose e tome a próxima dose regularmente. Não tome 2 doses ao mesmo tempo.
• Não esmague ou mastigue o conteúdo da cápsula ou cápsula LINZESS.
• Engula a cápsula LINZESS inteira.
• Para pacientes adultos com dificuldades de deglutição, as cápsulas LINZESS podem ser abertas e administradas por via oral em molho de maçã ou com água ou administradas com água através de um tubo nasogástrico ou gastrostômico. A aspersão de miçangas LINZESS em outros alimentos macios ou em outros líquidos não foi testada.

Administração Oral Em Maçã :

1. Coloque uma colher de chá de molho de maçã com temperatura ambiente em um recipiente limpo.
2. Abra a cápsula.
3. Polvilhe todo o conteúdo (esferas) em molho de maçã.
4. Consumir todo o conteúdo imediatamente. Não mastigue as contas. Não guarde a mistura de bico-maçã para uso posterior.

Administração Oral Na Água :

1. Despeje aproximadamente 30 mL de água engarrafada em temperatura ambiente em um copo limpo.
2. Abra a cápsula
3. Polvilhe todo o conteúdo (esferas) na água
4. Gire suavemente as contas e a água por pelo menos 20 segundos.
5. Engula toda a mistura de miçangas e água imediatamente.
6. Adicione mais 30 mL de água a todas as contas restantes no copo, agite por 20 segundos e engula imediatamente.
7. Não guarde a mistura de água da conta para uso posterior.

Nota: O medicamento é revestido na superfície das contas e dissolve as contas na água. As contas permanecerão visíveis e não se dissolverão. Portanto, não é necessário consumir todas as contas para administrar a dose completa.

Administração com água Via A Nasogastric Or Gastrostomy Tube :

1. Abra a cápsula e esvazie as contas em um recipiente limpo com 30 mL de água engarrafada em temperatura ambiente.
2. Misture delicadamente as contas girando por pelo menos 20 segundos
3. Retire as miçangas e a mistura de água em uma seringa com ponta de cateter de tamanho adequado e aplique pressão rápida e constante (10 mL / 10 segundos) para distribuir o conteúdo da seringa no tubo.
4. Adicione mais 30 mL de água a todas as contas restantes no recipiente e repita o processo
5. Após administrar a mistura de água da conta, lave o tubo nasogástrico / gastrostomia com um mínimo de 10 mL de água.

Nota: Não é necessário lavar todas as contas para administrar a dose completa.

LINZESS está contra-indicado em :

• Pacientes com menos de 6 anos de idade devido ao risco de desidratação grave
• Pacientes com obstrução gastrointestinal mecânica conhecida ou suspeita

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Risco de desidratação grave em pacientes pediátricos

LINZESS está contra-indicado em pacientes com menos de 6 anos de idade. A segurança e eficácia do LINZESS em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Em camundongos neonatais (idade humana equivalente a aproximadamente 0 a 28 dias), o linaclotídeo aumentou a secreção de fluidos como conseqüência do agonismo GC-C, resultando em mortalidade nas primeiras 24 horas devido à desidratação. Devido ao aumento da expressão intestinal de GC-C, pacientes com menos de 6 anos de idade podem ter mais chances do que pacientes com 6 anos de idade ou mais de desenvolver diarréia grave e suas conseqüências potencialmente graves.

Evite o uso de LINZESS em pacientes pediátricos de 6 anos a menos de 18 anos de idade. Embora não tenha havido mortes em camundongos juvenis mais velhos, dadas as mortes em camundongos jovens e a falta de dados clínicos de segurança e eficácia em pacientes pediátricos, evite o uso de LINZESS em pacientes pediátricos de 6 anos a menos de 18 anos de idade.

Diarréia

A diarréia foi a reação adversa mais comum dos pacientes tratados com LINZESS nos ensaios combinados controlados por placebo, duplo-cego, IBS-C e CIC. A incidência de diarréia foi semelhante entre as populações de IBS-C e CIC. Diarréia grave foi relatada em 2% dos pacientes tratados com LINZESS de 145 mcg e 290 mcg e em <1% dos pacientes com CIC tratados com LINZESS de 72 mcg.

Na experiência pós-comercialização, diarréia grave associada a tonturas, síncope, hipotensão e anormalidades eletrolíticas (hipocalemia e hiponatremia) que requerem hospitalização ou administração intravenosa de líquidos foram relatadas em pacientes tratados com LINZESS

Se ocorrer diarréia grave, suspenda a dose e reidrate o paciente.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos).

Aconselhe os pacientes:

Diarréia

• Para interromper o LINZESS e entre em contato com o médico se sentirem dor abdominal incomum ou intensa e / ou diarréia grave, especialmente se em combinação com hematochezia ou melena.

Ingestão acidental

• A ingestão acidental de LINZESS em crianças, especialmente em crianças com menos de 6 anos de idade, pode resultar em diarréia e desidratação graves. Instrua os pacientes a tomar medidas para armazenar o LINZESS com segurança e fora do alcance das crianças e descartar o LINZESS não utilizado

Instruções de administração e manuseio

• Tomar LINZESS uma vez ao dia com o estômago vazio pelo menos 30 minutos antes da primeira refeição do dia.
• Se faltar uma dose, pule a dose e tome a próxima dose regularmente. Não tome 2 doses ao mesmo tempo.
• Para engolir cápsulas de LINZESS inteiras. Não esmague ou mastigue cápsulas ou conteúdo da cápsula.
• Se pacientes adultos tiverem dificuldades de deglutição, as cápsulas LINZESS podem ser abertas e administradas por via oral em molho de maçã ou com água engarrafada ou administradas com água através de um tubo nasogástrico ou gastrostômico, conforme descrito no Guia de Medicamentos.
• Para manter o LINZESS no recipiente original. Não subdivida ou reembalagem. Proteger da umidade. Não remova o dessecante do recipiente. Mantenha as garrafas fechadas firmemente em local seco.

SALTO^® é uma marca registrada da Ironwood Pharmaceuticals, Inc.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos, o linaclotídeo não foi tumorigênico em ratos com doses de até 3500 mcg / kg / dia ou em camundongos com doses de até 6000 mcg / kg / dia. A dose máxima recomendada para humanos é de aproximadamente 5 mcg / kg / dia, com base em um peso corporal de 60 kg. A exposição sistêmica limitada ao linaclotídeo e seu metabólito ativo foi alcançada nos níveis de dose testados em animais, enquanto nenhuma exposição detectável ocorreu em humanos. Portanto, doses de animais e humanos não devem ser comparadas diretamente para avaliar a exposição relativa.

Mutagênese

O linaclotídeo não era genotóxico em um in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) ou no in vitro ensaio de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano cultivado.

Compromisso de fertilidade

O linaclotídeo não teve efeito na fertilidade ou função reprodutiva em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 100.000 mcg / kg / dia.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

O linaclotídeo e seu metabólito ativo são absorvidos de maneira insignificante sistemicamente após a administração oral, e não se espera que o uso materno resulte em exposição fetal ao medicamento. Os dados disponíveis sobre o uso de LINZESS em mulheres grávidas não são suficientes para informar qualquer risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo. Em estudos de desenvolvimento animal, não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal com a administração oral de linaclotídeo em ratos e coelhos durante a organogênese em doses muito superiores à dose humana máxima recomendada. Toxicidade materna grave associada a efeitos na morfologia fetal foram observados em camundongos.

O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos Estados Unidos, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

O potencial do linaclotídeo para causar danos ao desenvolvimento embrião-fetal foi estudado em ratos, coelhos e camundongos. Em camundongos prenhes, níveis de dose oral de pelo menos 40.000 mcg / kg / dia administrados durante a organogênese produziram toxicidade materna grave, incluindo morte, redução de pesos uterinos e fetais gravídicos e efeitos na morfologia fetal. Doses orais de 5.000 mcg / kg / dia não produziram toxicidade materna ou efeitos adversos no desenvolvimento embrião-fetal em camundongos. A administração oral de até 100.000 mcg / kg / dia em ratos e 40.000 mcg / kg / dia em coelhos durante a organogênese não produziu toxicidade materna nem efeitos no desenvolvimento embrião-fetal. Além disso, a administração oral de até 100.000 mcg / kg / dia em ratos durante a organogênese por lactação não produziu anormalidades ou efeitos no desenvolvimento sobre crescimento, aprendizado e memória ou fertilidade na prole por maturação.

A dose máxima humana recomendada é de aproximadamente 5 mcg / kg / dia, com base em um peso corporal de 60 kg. A exposição sistêmica limitada ao linaclotídeo foi alcançada em animais durante a organogênese (AUC = 40, 640 e 25 ng • h / mL em ratos, coelhos e camundongos, respectivamente, nos níveis mais altos de dose). O linaclotídeo e seu metabólito ativo não são mensuráveis no plasma humano após a administração das dosagens clínicas recomendadas. Portanto, doses de animais e humanos não devem ser comparadas diretamente para avaliar a exposição relativa.

Aleitamento

Resumo do risco Não há informações sobre a presença de linaclotida no leite humano ou sobre seus efeitos na produção de leite ou no bebê amamentado. Não foram realizados estudos de lactação em animais. O linaclotídeo e seu metabolito ativo são absorvidos de maneira insignificante sistemicamente após administração oral. Não se sabe se a absorção sistêmica insignificante de linaclotida por adultos resultará em uma exposição clinicamente relevante a bebês amamentados. A exposição ao linaclotídeo em bebês amamentados tem potencial para efeitos adversos graves. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de LINZESS e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de LINZESS ou da condição materna subjacente.

Uso pediátrico

LINZESS está contra-indicado em pacientes com menos de 6 anos de idade. Evite o uso de LINZESS em pacientes de 6 anos a menos de 18 anos de idade. A segurança e eficácia do LINZESS em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Em estudos não clínicos, as mortes ocorreram dentro de 24 horas em camundongos neonatais (idade humana equivalente a aproximadamente 0 a 28 dias) após a administração oral de linaclotida, conforme descrito abaixo nos Dados de Toxicidade para Animais Juvenis. Devido ao aumento da expressão intestinal do GC-C, pacientes com menos de 6 anos de idade podem ter mais chances do que pacientes com 6 anos de idade ou mais de desenvolver diarréia e suas conseqüências potencialmente graves. LINZESS está contra-indicado em pacientes com menos de 6 anos de idade.

Dadas as mortes em camundongos jovens e a falta de dados clínicos de segurança e eficácia em pacientes pediátricos, evite o uso de LINZESS em pacientes de 6 anos a menos de 18 anos de idade.

Dados de toxicidade em animais juvenis

Em estudos toxicológicos em camundongos neonatais, a administração oral de linaclotida a 10 mcg / kg / dia causou mortes no dia 7 pós-natal (idade humana equivalente a aproximadamente 0 a 28 dias). Essas mortes foram devidas à desidratação rápida e grave produzida por mudanças significativas de líquidos no lúmen intestinal resultantes do agonismo da GC-C em camundongos neonatais.

A tolerabilidade ao linaclotídeo aumenta com a idade em camundongos juvenis. Em camundongos com 2 semanas de idade, o linaclotídeo foi bem tolerado na dose de 50 mcg / kg / dia, mas ocorreram mortes após uma dose oral única de 100 mcg / kg. Em camundongos com 3 semanas de idade, o linaclotídeo foi bem tolerado a 100 mcg / kg / dia, mas ocorreram mortes após uma dose oral única de 600 mcg / kg.

Uso geriátrico

Síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C)

Dos 1605 pacientes com IBS-C nos estudos clínicos controlados por placebo de LINZESS, 85 (5%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 20 (1%) tinham 75 anos ou mais. Os estudos clínicos de LINZESS não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Constipação idiopática crônica (CIC)

Dos 2498 pacientes com CIC nos estudos clínicos controlados por placebo de LINZESS (triais 3, 4 e 5), 273 (11%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 56 (2%) tinham 75 anos ou mais. Os estudos clínicos de LINZESS não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A exposição no desenvolvimento clínico incluiu aproximadamente 2570, 2040 e 1220 pacientes com IBS-C ou CIC tratados com LINZESS por 6 meses ou mais, 1 ano ou mais e 18 meses ou mais, respectivamente (não mutuamente exclusivos).

As características demográficas foram comparáveis entre os grupos de tratamento em todos os estudos.

Síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C)

Reações adversas mais comuns

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao LINZESS nos dois ensaios clínicos controlados por placebo envolvendo 1605 pacientes adultos com IBS-C (Trials 1 e 2). Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou 290 mcg de LINZESS uma vez ao dia com o estômago vazio por até 26 semanas. A Tabela 1 fornece a incidência de reações adversas relatadas em pelo menos 2% dos pacientes com IBS-C no grupo de tratamento com LINZESS e em uma incidência maior que no grupo placebo.

Tabela 1: Reações adversas mais comuns^a em dois ensaios controlados por placebo (1 e 2) em pacientes com IBS-C

Diarréia

A diarréia foi a reação adversa mais comumente relatada dos pacientes tratados com LINZESS nos ensaios clínicos controlados por placebo, controlados por IBS-C. Nestes ensaios, 20% dos pacientes tratados com LINZESS relataram diarréia em comparação com 3% dos pacientes tratados com placebo. Diarréia grave foi relatada em 2% dos pacientes tratados com LINZESS versus menos de 1% dos pacientes tratados com placebo e 5% dos pacientes tratados com LINZESS foram descontinuados devido a diarréia versus menos de 1% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos casos relatados de diarréia começou nas primeiras 2 semanas do tratamento com LINZESS.

Reações adversas que levam à descontinuação

Em ensaios controlados por placebo em pacientes com IBS-C, 9% dos pacientes tratados com LINZESS e 3% dos pacientes tratados com placebo foram descontinuados prematuramente devido a reações adversas. No grupo de tratamento com LINZESS, os motivos mais comuns de descontinuação devido a reações adversas foram diarréia (5%) e dor abdominal (1%). Em comparação, menos de 1% dos pacientes no grupo placebo se retiraram devido a diarréia ou dor abdominal.

Reações adversas que levam a reduções de dose

Nos ensaios abertos e de longo prazo, 2147 pacientes com IBS-C receberam 290 mcg de LINZESS diariamente por até 18 meses. Nestes ensaios, 29% dos pacientes tiveram sua dose reduzida ou suspensa secundária a reações adversas, a maioria das quais foram diarréia ou outras reações adversas ao IG.

Reações adversas menos comuns

Urgência de defecação, incontinência fecal, vômito e doença do refluxo gastroesofágico foram relatados em <2% dos pacientes no grupo de tratamento com LINZESS e em uma incidência maior que no grupo de tratamento com placebo.

Constipação idiopática crônica (CIC)

Reações adversas mais comuns

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao LINZESS nos dois ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo de 1275 pacientes adultos com CIC (Trials 3 e 4). Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou 145 mcg de LINZESS ou 290 mcg de LINZESS uma vez ao dia com o estômago vazio, por pelo menos 12 semanas. A Tabela 2 fornece a incidência de reações adversas relatadas em pelo menos 2% dos pacientes com CIC no grupo de tratamento com LINZESS de 145 mcg e em uma incidência maior que no grupo de tratamento com placebo.

Tabela 2: Reações adversas mais comuns^a nos dois ensaios controlados por placebo (3 e 4) em pacientes com CIC

A segurança de uma dose de 72 mcg foi avaliada em um estudo adicional controlado por placebo, no qual 1223 pacientes foram randomizados para LINZESS 72 mcg, 145 mcg ou placebo uma vez ao dia por 12 semanas (Teste 5).

No estudo 5, as reações adversas que ocorreram com uma frequência ≥ 2% em pacientes tratados com LINZESS (n = 411 em cada grupo LINZESS 72 mcg e 145 mcg) e com uma taxa mais alta que o placebo (n = 401) foram:

• Diarréia (LINZESS 72 mcg 19%; LINZESS 145 mcg 22%; placebo 7%)
• Distensão abdominal (LINZESS 72 mcg 2%; LINZESS 145 mcg 1%; placebo <1%)

Diarréia

Esta seção resume as informações dos Ensaios 3 e 4 (agrupados) e do Ensaio 5 sobre diarréia, a reação adversa mais comumente relatada relatada em pacientes tratados com LINZESS em estudos controlados por placebo da CIC.

Em todos os ensaios, a maioria dos casos relatados de diarréia começou nas primeiras 2 semanas do tratamento com LINZESS.

Diarréia grave foi relatada em menos de 1% dos pacientes tratados com LINZESS de 72 mcg (Trial 5), em 2% dos pacientes tratados com LINZESS de 145 mcg (Trials 3 e 4; Trial 5) e menos de 1% dos pacientes tratados com placebo (triais 3, 4 e 5).

Reações adversas que levam à descontinuação

Em ensaios controlados por placebo em pacientes com CIC, 3% dos pacientes tratados com 72 mcg (Julgamento 5) e entre 5% (Julgamento 5) e 8% (Ensaios 3 e 4) dos doentes tratados com 145 mcg de LINZESS descontinuados prematuramente devido a reações adversas comparadas com menos de 1% (Julgamento 5) e 4% (Ensaios 3 e 4) de pacientes tratados com placebo.

Em pacientes tratados com 72 mcg de LINZESS, o motivo mais comum de descontinuação devido a reações adversas foi a diarréia (2% no julgamento 5) e em pacientes tratados com 145 mcg de LINZESS, os motivos mais comuns de descontinuação devido a reações adversas foram diarréia (3% no ensaio 5 e 5% nos ensaios 3 e 4) e dor abdominal (1% nos ensaios 3 e 4). Em comparação, menos de 1% dos pacientes no grupo placebo se retiraram devido a diarréia ou dor abdominal (Trials 3 e 4; Trial 5).

Reações adversas que levam a reduções de dose

Nos ensaios abertos e de longo prazo, 1129 pacientes com CIC receberam 290 mcg de LINZESS diariamente por até 18 meses. Nesses ensaios, 27% dos pacientes tiveram sua dose reduzida ou suspensa secundária a reações adversas, a maioria das quais foram diarréia ou outras reações adversas ao IG.

Reações adversas menos comuns

Urgência de defecação, incontinência fecal, dispepsia e gastroenterite viral foram relatadas em menos de 2% dos pacientes no grupo de tratamento com LINZESS e com uma incidência maior que o grupo de tratamento com placebo.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de LINZESS. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Hematochezia, hemorragia retal, náusea e reações alérgicas, urticária ou urticária.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Nenhuma informação fornecida

Resumo do risco

O linaclotídeo e seu metabólito ativo são absorvidos de maneira insignificante sistemicamente após a administração oral, e não se espera que o uso materno resulte em exposição fetal ao medicamento. Os dados disponíveis sobre o uso de LINZESS em mulheres grávidas não são suficientes para informar qualquer risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo. Em estudos de desenvolvimento animal, não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal com a administração oral de linaclotídeo em ratos e coelhos durante a organogênese em doses muito superiores à dose humana máxima recomendada. Toxicidade materna grave associada a efeitos na morfologia fetal foram observados em camundongos.

O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos Estados Unidos, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

O potencial do linaclotídeo para causar danos ao desenvolvimento embrião-fetal foi estudado em ratos, coelhos e camundongos. Em camundongos prenhes, níveis de dose oral de pelo menos 40.000 mcg / kg / dia administrados durante a organogênese produziram toxicidade materna grave, incluindo morte, redução de pesos uterinos e fetais gravídicos e efeitos na morfologia fetal. Doses orais de 5.000 mcg / kg / dia não produziram toxicidade materna ou efeitos adversos no desenvolvimento embrião-fetal em camundongos. A administração oral de até 100.000 mcg / kg / dia em ratos e 40.000 mcg / kg / dia em coelhos durante a organogênese não produziu toxicidade materna nem efeitos no desenvolvimento embrião-fetal. Além disso, a administração oral de até 100.000 mcg / kg / dia em ratos durante a organogênese por lactação não produziu anormalidades ou efeitos no desenvolvimento sobre crescimento, aprendizado e memória ou fertilidade na prole por maturação.

A dose máxima humana recomendada é de aproximadamente 5 mcg / kg / dia, com base em um peso corporal de 60 kg. A exposição sistêmica limitada ao linaclotídeo foi alcançada em animais durante a organogênese (AUC = 40, 640 e 25 ng • h / mL em ratos, coelhos e camundongos, respectivamente, nos níveis mais altos de dose). O linaclotídeo e seu metabólito ativo não são mensuráveis no plasma humano após a administração das dosagens clínicas recomendadas. Portanto, doses de animais e humanos não devem ser comparadas diretamente para avaliar a exposição relativa.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A exposição no desenvolvimento clínico incluiu aproximadamente 2570, 2040 e 1220 pacientes com IBS-C ou CIC tratados com LINZESS por 6 meses ou mais, 1 ano ou mais e 18 meses ou mais, respectivamente (não mutuamente exclusivos).

As características demográficas foram comparáveis entre os grupos de tratamento em todos os estudos.

Síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C)

Reações adversas mais comuns

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao LINZESS nos dois ensaios clínicos controlados por placebo envolvendo 1605 pacientes adultos com IBS-C (Trials 1 e 2). Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou 290 mcg de LINZESS uma vez ao dia com o estômago vazio por até 26 semanas. A Tabela 1 fornece a incidência de reações adversas relatadas em pelo menos 2% dos pacientes com IBS-C no grupo de tratamento com LINZESS e em uma incidência maior que no grupo placebo.

Tabela 1: Reações adversas mais comuns^a em dois ensaios controlados por placebo (1 e 2) em pacientes com IBS-C

Diarréia

A diarréia foi a reação adversa mais comumente relatada dos pacientes tratados com LINZESS nos ensaios clínicos controlados por placebo, controlados por IBS-C. Nestes ensaios, 20% dos pacientes tratados com LINZESS relataram diarréia em comparação com 3% dos pacientes tratados com placebo. Diarréia grave foi relatada em 2% dos pacientes tratados com LINZESS versus menos de 1% dos pacientes tratados com placebo e 5% dos pacientes tratados com LINZESS foram descontinuados devido a diarréia versus menos de 1% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos casos relatados de diarréia começou nas primeiras 2 semanas do tratamento com LINZESS.

Reações adversas que levam à descontinuação

Em ensaios controlados por placebo em pacientes com IBS-C, 9% dos pacientes tratados com LINZESS e 3% dos pacientes tratados com placebo foram descontinuados prematuramente devido a reações adversas. No grupo de tratamento com LINZESS, os motivos mais comuns de descontinuação devido a reações adversas foram diarréia (5%) e dor abdominal (1%). Em comparação, menos de 1% dos pacientes no grupo placebo se retiraram devido a diarréia ou dor abdominal.

Reações adversas que levam a reduções de dose

Nos ensaios abertos e de longo prazo, 2147 pacientes com IBS-C receberam 290 mcg de LINZESS diariamente por até 18 meses. Nestes ensaios, 29% dos pacientes tiveram sua dose reduzida ou suspensa secundária a reações adversas, a maioria das quais foram diarréia ou outras reações adversas ao IG.

Reações adversas menos comuns

Urgência de defecação, incontinência fecal, vômito e doença do refluxo gastroesofágico foram relatados em <2% dos pacientes no grupo de tratamento com LINZESS e em uma incidência maior que no grupo de tratamento com placebo.

Constipação idiopática crônica (CIC)

Reações adversas mais comuns

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao LINZESS nos dois ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo de 1275 pacientes adultos com CIC (Trials 3 e 4). Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou 145 mcg de LINZESS ou 290 mcg de LINZESS uma vez ao dia com o estômago vazio, por pelo menos 12 semanas. A Tabela 2 fornece a incidência de reações adversas relatadas em pelo menos 2% dos pacientes com CIC no grupo de tratamento com LINZESS de 145 mcg e em uma incidência maior que no grupo de tratamento com placebo.

Tabela 2: Reações adversas mais comuns^a nos dois ensaios controlados por placebo (3 e 4) em pacientes com CIC

A segurança de uma dose de 72 mcg foi avaliada em um estudo adicional controlado por placebo, no qual 1223 pacientes foram randomizados para LINZESS 72 mcg, 145 mcg ou placebo uma vez ao dia por 12 semanas (Teste 5).

No estudo 5, as reações adversas que ocorreram com uma frequência ≥ 2% em pacientes tratados com LINZESS (n = 411 em cada grupo LINZESS 72 mcg e 145 mcg) e com uma taxa mais alta que o placebo (n = 401) foram:

• Diarréia (LINZESS 72 mcg 19%; LINZESS 145 mcg 22%; placebo 7%)
• Distensão abdominal (LINZESS 72 mcg 2%; LINZESS 145 mcg 1%; placebo <1%)

Diarréia

Esta seção resume as informações dos Ensaios 3 e 4 (agrupados) e do Ensaio 5 sobre diarréia, a reação adversa mais comumente relatada relatada em pacientes tratados com LINZESS em estudos controlados por placebo da CIC.

Em todos os ensaios, a maioria dos casos relatados de diarréia começou nas primeiras 2 semanas do tratamento com LINZESS.

Diarréia grave foi relatada em menos de 1% dos pacientes tratados com LINZESS de 72 mcg (Trial 5), em 2% dos pacientes tratados com LINZESS de 145 mcg (Trials 3 e 4; Trial 5) e menos de 1% dos pacientes tratados com placebo (triais 3, 4 e 5).

Reações adversas que levam à descontinuação

Em ensaios controlados por placebo em pacientes com CIC, 3% dos pacientes tratados com 72 mcg (Julgamento 5) e entre 5% (Julgamento 5) e 8% (Ensaios 3 e 4) dos doentes tratados com 145 mcg de LINZESS descontinuados prematuramente devido a reações adversas comparadas com menos de 1% (Julgamento 5) e 4% (Ensaios 3 e 4) de pacientes tratados com placebo.

Em pacientes tratados com 72 mcg de LINZESS, o motivo mais comum de descontinuação devido a reações adversas foi a diarréia (2% no julgamento 5) e em pacientes tratados com 145 mcg de LINZESS, os motivos mais comuns de descontinuação devido a reações adversas foram diarréia (3% no ensaio 5 e 5% nos ensaios 3 e 4) e dor abdominal (1% nos ensaios 3 e 4). Em comparação, menos de 1% dos pacientes no grupo placebo se retiraram devido a diarréia ou dor abdominal (Trials 3 e 4; Trial 5).

Reações adversas que levam a reduções de dose

Nos ensaios abertos e de longo prazo, 1129 pacientes com CIC receberam 290 mcg de LINZESS diariamente por até 18 meses. Nesses ensaios, 27% dos pacientes tiveram sua dose reduzida ou suspensa secundária a reações adversas, a maioria das quais foram diarréia ou outras reações adversas ao IG.

Reações adversas menos comuns

Urgência de defecação, incontinência fecal, dispepsia e gastroenterite viral foram relatadas em menos de 2% dos pacientes no grupo de tratamento com LINZESS e com uma incidência maior que o grupo de tratamento com placebo.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de LINZESS. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Hematochezia, hemorragia retal, náusea e reações alérgicas, urticária ou urticária.

Doses únicas de LINZESS de 2897 mcg foram administradas a 22 indivíduos saudáveis; o perfil de segurança nesses indivíduos era consistente com o da população geral tratada com LINZESS, com a diarréia sendo a reação adversa mais comumente relatada.

Efeito alimentar

Tomar LINZESS imediatamente após o café da manhã com alto teor de gordura resultou em fezes mais frouxas e uma maior frequência de fezes em comparação com tomá-lo em jejum. Em ensaios clínicos, o LINZESS foi administrado com o estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes do café da manhã.

Absorção

O LINZESS é minimamente absorvido com disponibilidade sistêmica insignificante após administração oral. As concentrações de linaclotídeo e seu metabólito ativo no plasma estão abaixo do limite de quantificação após a administração de doses orais de 145 mcg ou 290 mcg. Portanto, parâmetros farmacocinéticos padrão, como área sob a curva (AUC), concentração máxima (Cmax) e meia-vida (t_½) não pode ser calculado.

Efeito alimentar

Nem o linaclotídeo nem seu metabolito ativo foram detectados no plasma após a administração de LINZESS 290 mcg uma vez ao dia por 7 dias, tanto no estado não alimentado quanto no alimentado em indivíduos saudáveis.

Distribuição

Dado que as concentrações plasmáticas de linaclotídeo após doses orais recomendadas não são mensuráveis, não se espera que o linaclotídeo seja distribuído aos tecidos em qualquer extensão clinicamente relevante.

Eliminação

Metabolismo

O linaclotídeo é metabolizado no trato gastrointestinal em seu principal metabólito ativo pela perda da fração terminal de tirosina. Tanto o linaclotídeo quanto o metabolito são degradados proteoliticamente no lúmen intestinal em peptídeos menores e aminoácidos que ocorrem naturalmente.

Excreção

A recuperação ativa de peptídeos nas amostras de fezes de indivíduos saudáveis alimentados e em jejum após a administração de LINZESS 290 mcg uma vez ao dia por sete dias teve uma média de cerca de 5% (em jejum) e cerca de 3% (alimentado) e tudo isso como metabolito ativo.