Linagliptin

A linagliptina é um inibidor de DPP-4 desenvolvido pela Boehringer Ingelheim para o tratamento do diabetes tipo II [Wikipedia]. Duas características farmacológicas que diferenciam a linagliptina de outros inibidores da DPP-4 são que ela possui um perfil farmacocinético não linear e não é principalmente eliminada pelo sistema renal. FDA aprovado em 2 de maio de 2011.

  Monoterapia e terapia combinada

Os comprimidos de linagliptina são indicados como um complemento à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

  Limitações importantes de uso

A linagliptina não deve ser usada em pacientes com diabetes tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética, pois não seria eficaz nessas configurações.

A linagliptina não foi estudada em doentes com antecedentes de pancreatite. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite correm um risco aumentado de desenvolvimento de pancreatite enquanto usam Linagliptina.

Linagliptina é usado junto com dieta e exercício adequados para tratar altos níveis de açúcar no sangue causados pelo diabetes tipo 2. Normalmente, depois de comer, seu pâncreas libera insulina para ajudar seu corpo a armazenar excesso de açúcar para uso posterior. Esse processo ocorre durante a digestão normal dos alimentos. No diabetes tipo 2, seu corpo não funciona corretamente para armazenar excesso de açúcar e o açúcar permanece no seu sangue. O açúcar no sangue crônico alto pode levar a sérios problemas de saúde no futuro.

A dieta adequada é o primeiro passo no gerenciamento do diabetes tipo 2, mas geralmente são necessários medicamentos para ajudar seu corpo. A linagliptina ajuda a controlar os níveis de açúcar no sangue, aumentando as substâncias no corpo que fazem o pâncreas liberar mais insulina. Também sinaliza para o fígado parar de produzir açúcar (glicose) quando houver muito açúcar no sangue.

A linagliptina não ajuda pacientes com diabetes dependente de insulina ou tipo 1, porque não produz insulina do pâncreas. O alto nível de açúcar no sangue é melhor controlado com injeções de insulina nesses pacientes.

A linagliptina está disponível apenas com a receita do seu médico.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de Linagliptina é de 5 mg uma vez ao dia.

Os comprimidos de linagliptina podem ser tomados com ou sem alimentos.

Uso concomitante com um secretagogo de insulina (por exemplo,.Sulfonilureia) Ou com insulina

Quando Linagliptina é usada em combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou com insulina, pode ser necessária uma dose mais baixa do secretago de insulina ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia.

Como fornecido

Formas e pontos fortes da dosagem

Os comprimidos de Linagliptina (Linagliptina) 5 mg são comprimidos revestidos por película, vermelhos claros, redondos, biconvexos, com bordas chanfradas e com “D5” gravado em um lado e o logotipo da Boehringer Ingelheim gravado no outro lado.

Armazenamento e manuseio

Linagliptina os comprimidos estão disponíveis em comprimidos revestidos por película, vermelhos claros, redondos, biconvexos, com bisel e contendo 5 mg de linagliptina. Os comprimidos de linagliptina são gravados com “D5” em um lado e o logotipo da Boehringer Ingelheim no outro lado.

Eles são fornecidos da seguinte forma:

Garrafas de 30 (NDC 0597-0140-30)

Garrafas de 90 (NDC 0597-0140-90)

Caixas contendo 10 cartões blister de 10 comprimidos cada (10 x 10) (NDC 0597-0140-61), pacote institucional.

Se for necessário reembalagem, dispense em um contêiner apertado, conforme definido na USP

Armazenamento

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Armazene em um local seguro fora do alcance das crianças.

Distribuído por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA. Comercializado por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA e Eli Lilly e Company Indianapolis, IN 46285 EUA. Revisado: julho de 2015

Veja também:
Qual é a informação mais importante que devo saber sobre a linagliptina?

Não use este medicamento se você é alérgico à Linagliptina ou se está em estado de cetoacidose diabética (chame seu médico para tratamento com insulina).

Antes de tomar Linagliptina, informe o seu médico se tiver colesterol alto ou triglicerídeos ou histórico de pancreatite.

Pare de tomar Linagliptina e ligue para seu médico imediatamente se tiver dores graves no estômago, se espalhando pelas costas, náusea e vômito, perda de apetite ou freqüência cardíaca rápida.

A linagliptina é apenas parte de um programa completo de tratamento que também pode incluir dieta, exercício, controle de peso, cuidados com os pés, cuidados com os olhos, atendimento odontológico e testes de açúcar no sangue. Siga suas rotinas de dieta, medicação e exercícios de muito perto. Alterar qualquer um desses fatores pode afetar seus níveis de açúcar no sangue.

Seu açúcar no sangue precisará ser verificado com frequência e você pode precisar de outros exames de sangue no consultório do seu médico.

Use Linagliptina conforme indicado pelo seu médico. Verifique o rótulo do medicamento para obter instruções exatas sobre a dosagem.

• Um folheto extra para pacientes está disponível com Linagliptina. Fale com o seu farmacêutico se tiver dúvidas sobre esta informação.
• Tome Linagliptin por via oral com ou sem alimentos.
• Tome Linagliptin regularmente para obter o máximo benefício.
• Continue a tomar Linagliptina, mesmo que se sinta bem. Não perca nenhuma dose.
• Se você perder uma dose de Linagliptina, tome-a o mais rápido possível. Se estiver quase na hora da próxima dose, pule a dose e volte ao seu esquema posológico regular. Não tome 2 doses de uma só vez.

Faça ao seu médico qualquer dúvida sobre como usar Linagliptina.

A linagliptina é usada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para tratar o diabetes mellitus tipo 2.

Veja também:
Que outros medicamentos afetarão a linagliptina?

In vitro Avaliação das interações medicamentosas: A linagliptina é um inibidor fraco e moderado baseado em mecanismo da isozima CYP3A4 do CYP, mas não inibe outras isozimas do CYP. Não é um indutor de isozimas do CYP.

A linagliptina é um substrato da gp-P e inibe o transporte mediado pela gp-P de digoxina com baixa potência. Com base nesses resultados e in vivo estudos de interação medicamentosa, considera-se improvável que a linagliptina cause interações com outros substratos da gp-P.

In vivo Avaliação das interações medicamentosas: Os dados clínicos descritos a seguir sugerem que o risco de interações clinicamente significativas por medicamentos co-administrados é baixo. Não foram observadas interações clinicamente significativas que requerem ajuste da dose. A linagliptina não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais in vivo evidência de baixa propensão para causar interações medicamentosas com substratos do transportador catiônico orgânico (OCT) do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e orgânico.

Metformina: A administração concomitante de doses múltiplas de 3 vezes ao dia de metformina 850 mg com uma dose supraterapêutica de Linagliptina 10 mg uma vez ao dia não alterou significativamente a farmacocinética da linagliptina ou metformina em voluntários saudáveis. Portanto, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado por PTU.

Sulfonilureias: A farmacocinética no estado estacionário de Linagliptina 5 mg não foi alterada pela administração concomitante de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) e doses orais múltiplas de Linagliptina 5 mg. No entanto, houve uma redução clinicamente não relevante de 14% da AUC e C_máx de glibenclamida. Como a glibenclamida é metabolizada principalmente pelo CYP2C9, esses dados também apóiam a conclusão de que a linagliptina não é um inibidor do CYP2C9. Interações clinicamente significativas não seriam esperadas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida) que, como a glibenclamida, são principalmente eliminadas pelo CYP2C9.

Tiazolidinediones : Co-administração de doses diárias múltiplas de Linagliptina 10 mg (supraterapêutico) com doses diárias múltiplas de pioglitazona 45 mg, um substrato do CYP2C8 e CYP3A4, não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da linagliptina ou da pioglitazona ou dos metabolitos ativos da pioglitazona, indicando que a linagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo CYP2C8 in vivo e apoiando a conclusão de que o in vivo a inibição do CYP3A4 pela linagliptina é insignificante.

Ritonavir : Foi realizado um estudo para avaliar o efeito do ritonavir, um potente inibidor da gp-P e do CYP3A4, na farmacocinética da linagliptina. A administração concomitante de uma dose oral única de 5 mg de Linagliptina e doses orais múltiplas de 200 mg de ritonavir aumentou a AUC e C_máx de Linagliptina aproximadamente 2 vezes e 3 vezes, respectivamente. Simulações de concentrações plasmáticas de Linagliptina no estado estacionário com e sem ritonavir indicaram que o aumento da exposição não será associado a um aumento da acumulação. Estas alterações na farmacocinética da linagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes. Portanto, não seriam esperadas interações clinicamente relevantes com outros inibidores de P-gp / CYP3A4 e o ajuste da dose não é necessário.

Rifampicina: Foi realizado um estudo para avaliar o efeito da rifampicina, um potente indutor de P-gp e CYP3A4, na farmacocinética da Linagliptina 5 mg. A administração concomitante múltipla de Linagliptina com rifampicina resultou em uma AUC e C de estado estacionário de Linagliptina em 39,6% e 43,8%_máx e cerca de 30% diminuíram a inibição do DPP-4 na calha. Assim, espera-se que a linagliptina em combinação com fortes indutores de P-gp seja clinicamente eficaz, embora a eficácia total possa não ser alcançada.

Digoxina: A administração concomitante de doses diárias múltiplas de Linagliptina 5 mg com doses múltiplas de digoxina 0,25 mg não teve efeito na farmacocinética da digoxina em voluntários saudáveis. Portanto, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado por P-gp in vivo.

Varfarina: Várias doses diárias de Linagliptina 5 mg não alteraram a farmacocinética da S (-) ou R (+) varfarina, um substrato do CYP2C9, mostrando que a linagliptina não é um inibidor do CYP2C9.

Sinvastatina: Várias doses diárias de Linagliptina 10 mg (supraterapêutica) tiveram um efeito mínimo na farmacocinética em estado estacionário da sinvastatina, um substrato sensível do CYP3A4, em voluntários saudáveis. Após a administração de Linagliptina 10 mg concomitantemente com sinvastatina 40 mg por dia durante 6 dias, a AUC plasmática da sinvastatina aumentou 34% e o plasma C_máx em 10%. Portanto, a linagliptina é considerada um inibidor fraco do metabolismo mediado pelo CYP3A4, e o ajuste da dose de substâncias administradas concomitantemente metabolizadas pelo CYP3A4 é considerado desnecessário.

Contraceptivos orais :

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Como a administração concomitante de uma refeição rica em gordura com Linagliptina não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética, a linagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Veja também:
Quais são os possíveis efeitos colaterais da linagliptina?

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A avaliação de segurança de Linagliptina 5 mg uma vez ao dia em pacientes com diabetes tipo 2 é baseada em 14 ensaios controlados por placebo, 1 estudo controlado por ativos e um estudo em pacientes com insuficiência renal grave. Nos 14 estudos controlados por placebo, um total de 3625 pacientes foram randomizados e tratados com Linagliptina 5 mg por dia e 2176 com placebo. A exposição média em pacientes tratados com Linagliptina nos estudos foi de 29,6 semanas. O acompanhamento máximo foi de 78 semanas.

Linagliptina 5 mg uma vez ao dia foi estudada em monoterapia em três ensaios controlados por placebo, com duração de 18 e 24 semanas e em cinco estudos adicionais controlados por placebo, com duração ≤ 18 semanas. O uso de Linagliptina em combinação com outros agentes anti-hiperglicêmicos foi estudado em seis ensaios controlados por placebo: dois com metformina (12 e 24 semanas de duração do tratamento) um com uma sulfonilureia (18 semanas de duração do tratamento) um com metformina e sulfonilureia (24 semanas de duração do tratamento) um com pioglitazona (24 semanas de duração do tratamento) e um com insulina (endpoint primário em 24 semanas).

Em um conjunto de dados agrupados de 14 ensaios clínicos controlados por placebo, as reações adversas que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes que receberam Linagliptina (n = 3625) e mais comumente do que nos pacientes que receberam placebo (n = 2176) são mostradas na Tabela 1. A incidência geral de eventos adversos com Linagliptina foi semelhante ao placebo.

Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com linagliptina e maior que o placebo em estudos clínicos controlados por placebo de monoterapia com linagliptina ou terapia combinada

As taxas para outras reações adversas à Linagliptina 5 mg vs placebo quando Linagliptina foi usada em combinação com agentes antidiabéticos específicos foram: infecção do trato urinário (3,1% vs 0%) e hipertrigliceridemia (2,4% vs 0%) quando Linagliptina foi usada como complemento da sulfonilureia; hiperlipidemia (2,7% vs 0,8%) e peso aumentado (2,3% vs 0,8%) quando Linagliptina foi usada como complemento da pioglitazona; e constipação (2,1% vs 1%) quando Linagliptina foi usada como complemento da terapia com insulina basal.

Após 104 semanas de tratamento em um estudo controlado comparando Linagliptina com glimepirida, na qual todos os pacientes também estavam recebendo metformina, reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com Linagliptina (n = 776) e com mais frequência do que em pacientes tratados com uma sulfonilureia (n = 775) eram dores nas costas (9,1% vs 8,4%) artralgia (8,1% vs 6,1%) infecção do trato respiratório superior (8,0% vs 7,6%) dor de cabeça (6,4% vs 5,2%) tosse (6,1% vs 4,9%) e dor nas extremidades (5,3% vs 3,9%).

Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com tratamento de Linagliptina foram hipersensibilidade (por exemplo,., urticária, angioedema, esfoliação cutânea localizada ou hiperreatividade brônquica) e mialgia. No programa de ensaios clínicos, a pancreatite foi relatada em 15,2 casos por exposição de 10.000 pacientes por ano enquanto foi tratada com Linagliptina em comparação com 3,7 casos por exposição de 10.000 pacientes por ano enquanto estava sendo tratada com comparador (placebo e comparador ativo, sulfonilureia). Três casos adicionais de pancreatite foram relatados após a última dose administrada de Linagliptina.

Hipoglicemia

Nos estudos controlados por placebo, 199 (6,6%) do total de 2994 pacientes tratados com Linagliptina 5 mg relataram hipoglicemia em comparação com 56 pacientes (3,6%) de 1546 pacientes tratados com placebo. A incidência de hipoglicemia foi semelhante ao placebo quando Linagliptina foi administrada em monoterapia ou em combinação com metformina ou com pioglitazona. Quando Linagliptina foi administrada em combinação com metformina e uma sulfonilureia, 181 de 792 (22,9%) pacientes relataram hipoglicemia em comparação com 39 de 263 (14,8%) pacientes que receberam placebo em combinação com metformina e uma sulfonilureia. As reações adversas da hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia. Uma medição simultânea de glicose não foi necessária ou foi normal em alguns pacientes. Portanto, não é possível determinar conclusivamente que todos esses relatórios refletem a verdadeira hipoglicemia.

No estudo de pacientes que receberam Linagliptina como terapia complementar a uma dose estável de insulina por até 52 semanas (n = 1261) nenhuma diferença significativa na incidência de investigador relatou hipoglicemia, definido como todos os episódios sintomáticos ou assintomáticos com glicose no sangue auto-medida ≤ 70 mg / dL, foi observado entre a Linagliptina-(31,4%) e placebo-(32,9%) grupos tratados. Durante o mesmo período, eventos hipoglicêmicos graves, definidos como exigindo a assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações ressuscitativas, foram relatados em 11 (1,7%) dos pacientes tratados com Linagliptina e 7 (1,1%) dos pacientes tratados com placebo . Eventos que foram considerados com risco de vida ou hospitalização necessária foram relatados em 3 (0,5%) pacientes em Linagliptina e 1 (0,2%) em placebo.

Use em Compromisso Renal

A linagliptina foi comparada ao placebo como complemento da terapia antidiabética preexistente ao longo de 52 semanas em 133 pacientes com insuficiência renal grave (TFG estimada <30 mL / min). Nas 12 semanas iniciais do estudo, a terapia antidiabética de fundo foi mantida estável e incluiu insulina, sulfonilureia, glinídeos e pioglitazona. Durante o restante do estudo, foram permitidos ajustes de dose na terapia de fundo antidiabética.

Em geral, a incidência de eventos adversos, incluindo hipoglicemia grave, foi semelhante à relatada em outros ensaios de linagliptina. A incidência observada de hipoglicemia foi maior (linagliptina, 63% em comparação ao placebo, 49%) devido a um aumento nos eventos hipoglicêmicos assintomáticos, especialmente durante as primeiras 12 semanas em que as terapias glicêmicas de fundo foram mantidas estáveis. Dez pacientes tratados com linagliptina (15%) e 11 pacientes tratados com placebo (17%) relataram pelo menos um episódio de hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhamento de glicose no palito de dedo ≤ 54 mg / dL). Durante o mesmo período, eventos hipoglicêmicos graves, definidos como um evento que requer a assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações ressuscitativas, foram relatados em 3 (4,4%) pacientes tratados com linagliptina e 3 (4,6%) pacientes tratados com placebo. Eventos que foram considerados com risco de vida ou hospitalização necessária foram relatados em 2 (2,9%) pacientes em Linagliptina e 1 (1,5%) paciente em placebo.

A função renal medida pela depuração média de eGFR e creatinina não mudou ao longo de 52 semanas de tratamento em comparação com o placebo.

Testes de laboratório

Alterações nos achados laboratoriais foram semelhantes em pacientes tratados com Linagliptina 5 mg em comparação com pacientes tratados com placebo. Alterações nos valores laboratoriais que ocorreram com mais frequência no grupo Linagliptina e ≥ 1% a mais que no grupo placebo foram aumentos no ácido úrico (1,3% no grupo placebo, 2,7% no grupo Linagliptina).

Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais em pacientes tratados com Linagliptina.

Experiência pós-comercialização

Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Linagliptina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
• Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele
• Erupção cutânea
• Ulceração da boca, estomatite