Libertek

A terapia de suporte para o tratamento da DPOC de drenagem pesada (exalação acelerada pós-pomada para o primeiro segundo (OFV1) deve ser inferior a 50% do indicador adequado calculado) em pacientes adultos com exacerbações frequentes na história.

Dentro.

Libertek é prescrito em comprimidos 0,5 mg uma vez ao dia. Os comprimidos devem ser lavados com água e tomados diariamente ao mesmo tempo, independentemente de comer.

Para alcançar um efeito terapêutico, o tratamento pode ser necessário dentro de algumas semanas. Existem estudos clínicos sobre a duração do medicamento Libertek até um ano.

A correção da dose, dependendo da idade do paciente (acima de 65 anos), não é necessária.

Os dados clínicos sobre o uso de Libertek em pacientes com insuficiência hepática de Classe A, de acordo com a classificação Child Pu, são insuficientes para recomendar a correção da dose, portanto o medicamento deve ser usado com cautela no tratamento desses pacientes.

Pacientes pacientes não precisam de correção da dose.

hipersensibilidade ao corflumilast ou a qualquer outro componente do medicamento;

forma moderada ou grave de insuficiência hepática (classes B e C de acordo com a classificação Child-Pew);

idade até 18 anos (eficiência e segurança não estabelecidas);

gravidez e aleitamento;

devido à falta de experiência suficiente na aplicação: doenças graves por imunodeficiência (infecção pelo HIV, esclerose múltipla, lúpus vermelho sistêmico, leucoencefalopatia multifocal progressiva e outras), doenças infecciosas agudas graves (como tuberculose ou hepatite aguda), câncer (exceto carcinoma basocelular, tipo de câncer de pele em crescimento lento), classe crônica

devido à falta de experiência suficiente: tratamento com medicamentos imunossupressores (como metotrexato, azatioprina, inflicsimab, etanorcept, bem como em pessoas que recebem terapia permanente de suporte oral de SCS);

doenças hereditárias raras, como intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose;

depressão associada ao surgimento de pensamento e comportamento suicidas.

Com cautela : transtornos mentais na história; tratamento com inibidor da inibição do citocromo CYP1A2 fluvoxamina ou dois inibidores da enoxacina e da cimetidina do CYP3A4 / 1A2. Forma leve de insuficiência hepática (classe A de acordo com a classificação de Child Pugh).

As queixas mais frequentes são diarréia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e dor de cabeça (1,7%). A maioria dessas reações adversas são leves ou moderadas. Tais reações laterais ocorrem principalmente durante as primeiras semanas de tratamento e, na maioria dos casos, desaparecem à medida que o tratamento continua.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a frequência da ocorrência: os mais frequentes (≥1 / 10); frequente (≥1 / 100, <1/10); pouco frequente (≥1 / 1000, <1/100); raro (≥1 / 10000, <1/1000); muito raro (<01/10.

Do lado do sistema imunológico : pouco frequente - hipersensibilidade; edema angioneurótico raro.

Do sistema endócrino: raro - ginecomastia.

Do lado do metabolismo e nutrição : frequente - uma diminuição no peso corporal, uma diminuição no apetite.

Distúrbios mentais : frequente - insônia; pouco frequente - ansiedade; raro - nervosismo, depressão. Na realização de ensaios clínicos, foram recebidos relatos de casos raros de pensamento e comportamento suicida (incluindo.h. suicídio completo). Os pacientes devem ser instruídos sobre a necessidade de informar seu médico sobre todas as manifestações do pensamento suicida.

Do lado do sistema nervoso : frequente - dor de cabeça; pouco frequente - tremor, vertigem, tontura; raro - disgevsia.

Do lado do MSS : pouco frequente - taquicardia.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: raros - infecções do trato respiratório (exceto pneumonia).

Do lado do LCD: freqüente - diarréia, náusea, dor abdominal; pouco frequente - gastrite, vômito, doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia; raro - hematocesia, constipação.

Do fígado e trato biliar: raro - aumento da atividade do GGT, aumento da atividade do AST

Da pele e tecido subcutâneo: pouco frequente - erupção cutânea; raro - urticária.

Do lado do tecido músculo-esquelético e conjuntivo: pouco frequente - cãibras musculares e fraqueza muscular, mialgia, dor nas costas; raro - um aumento na creatinofosfoquinase no sangue.

Complicações de natureza geral e reação no local da introdução : pouco frequente - mal-estar, astenia, fadiga.

Durante a primeira fase dos ensaios clínicos, após tomar uma dose oral única - 2,5 mg e uma dose única - 5 mg (10 vezes mais que a dose recomendada), foram observados os seguintes sintomas: dor de cabeça, gasticardia prejudicada, tontura, consciência turva , sudorese e hipotensão arterial.

Em caso de sobredosagem, recomenda-se realizar terapia sintomática apropriada. T.to. O roflumilast está amplamente associado às proteínas plasmáticas; hemodiálise não é um método eficaz para sua remoção. Não há evidências de se o Roflumilast é passível de diálise peritoneal.

O roflumilast é um inibidor da FDE4, um agente anti-inflamatório não esteróide que visa eliminar os processos inflamatórios associados à DPOC. O mecanismo de ação é inibir o FDE4, a principal enzima que metaboliza o CAMF, contida nas células envolvidas nos processos inflamatórios e é importante na patogênese do XOBL. A ação do roflumilast é voltada principalmente para FDE4A, 4B e 4D, com potencial semelhante na faixa namolar. A afinidade pelo tipo FDE4S é 5 a 10 vezes menor. Esse mecanismo de ação e seletividade também é aplicável ao N-óxido, que é o principal metabólito ativo do roflumilast.

A inibição do FDE4 leva a um aumento no indicador de cAMF intracelular e a uma diminuição na disfunção dos leucócitos, células musculares lisas do trato respiratório e vasos pulmonares, células endoteliais e células epiteliais do trato respiratório, bem como fibroblastos no experimento. Estimulação de neutrófilos, monócitos, macrófagos ou linfócitos humanos (in vitro) mostrou que o corflumilast e o N-óxido de corflumilast inibem a liberação de mediadores de inflamação como LT B4, formas ativas de oxigênio, fator de necrose tumoral α, interferon-γ e grunzim B

Em pacientes com DPOC, o roflumilast reduz a taxa de neutrófilos no escarro e também reduz o influxo de neutrófilos e eosinófilos no trato respiratório de voluntários saudáveis que receberam endotoxina.

O roflumilast é metabolizado ativamente no corpo humano com a formação do principal metabolito farmacologicamente ativo - N-óxido de roflumilast. Uma vez que o corflumilast e o N-óxido do roflumilast participam na inibição da atividade da fosfodiesterase 4 (FDE4) in vivo, a farmacocinética é descrita com base em uma avaliação do efeito inibitório geral no FDE4.

Sucção. A biodisponibilidade completa do corflumilast após administração oral de 0,5 mg é de aproximadamente 80%. C_máx no plasma é geralmente alcançado após 1 hora após a recepção (de 0,5 a 2 horas) com o estômago vazio. C_máx O N-óxido é obtido após 8 horas (de 4 a 13 horas). Comer não afeta a atividade inibidora geral do FDE4, mas atrasa o TC_máx roflumilast a 1 h e reduz C_máx cerca de 40%. No entanto, comer não afeta C_máx e T_máx Roflumilast de N-óxido.

Distribuição. A ligação do plasma do roflumilast e N-óxido do roflumilast é de aproximadamente 99% e 97%, respectivamente. V_d dose única - 0,5 mg de roflumilast, é de cerca de 2,9 l / kg. Devido às propriedades físico-químicas, o corflumilast é facilmente distribuído entre órgãos e tecidos, incluindo tecido adiposo. A fase inicial da distribuição com uma penetração característica no tecido é acompanhada pela fase de excreção do tecido adiposo, o que provavelmente ocorre devido ao decaimento intensivo da substância fonte com a formação de N-óxido de roflumilast. Estudos pré-clínicos de corflumilast com um rótulo radioativo mostram baixa penetração através do HEB. Não há evidência de acumulação ou atraso específico do corflumilast ou de seus metabólitos nos órgãos e no tecido adiposo.

Biotroinformação. O roflumilast é metabolizado ativamente e as reações ocorrem em duas etapas: estágio I (citocromo P450) e estágio II (conjugação). O metabolito do n-óxido é o principal metabolito encontrado no plasma sanguíneo humano. A AUC para óxido de N, em média, é cerca de 10 vezes maior que a AUC para o roflumilast. Assim, o metabolito do N-óxido é considerado uma substância mais importante para garantir a atividade inibidora geral em relação ao FDE4 in vivo.

Pesquisa in vitro e estudos clínicos da interação sugerem que o metabolismo do roflumilast com a formação de metabolito do N-óxido é realizado pelos citocromos CYP1A2 e 3A4. Com base nos resultados de estudos adicionais realizados in vitro nos microcossomos das células hepáticas humanas, as concentrações terapêuticas de roflumilast e N-óxido de roflumilast no plasma sanguíneo não inibem o CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11. Portanto, a probabilidade de interação significativa com substâncias metabolizadas por esses isopurmentos do citocromo P450 é extremamente pequena. Além disso, pesquisa in vitro mostrou a ausência de indução do citocromo CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4 / 5 e apenas a indução fraca do CYP2B6 sob a influência do roflumilast.

A conclusão. A depuração plasmática após um curto prazo na infusão de roflumilast é de cerca de 9,6 l / h. Após administração oral T_1/2 O roflumilast e o N-óxido de roflumilast no plasma são de aproximadamente 17 a 30 horas, respectivamente. C_ss roflumilast e seu metabolito - N-óxido é atingido após cerca de 4 dias para roflumilast e 6 dias para N-óxido roflumilast após tomar uma dose por dia. Após administração in / in ou oral de roflumilast com um rótulo radioativo, cerca de 20% da radioatividade foi detectada nas fezes e 70% na urina, na forma de metabólitos inativos.

Linearidade / Não Linearidade. A farmacocinética do roflumilast e seu metabólito N-óxido é proporcional à dosagem na faixa de 0,25 mg a 1 mg.

Grupos especiais de pacientes. Em pacientes idosos, mulheres e raças não europeias, a atividade inibidora total do FDE4 aumentou. A atividade inibidora total do FDE4 foi um pouco reduzida em fumantes. Nenhuma dessas alterações pode ser considerada clinicamente significativa. Portanto, não é recomendável realizar correções de dose para esses grupos de pacientes.

Falha renal. A atividade inibidora total do FDE4 diminuiu 9% em pacientes com insuficiência renal grave (a creatinina Cl é de 10 a 30 ml / min). A correção de Doze não é necessária.

Insuficiência pediátrica. Os produtos farmacêuticos do roflumilast, tomados uma vez ao dia, foram investigados em 16 pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (classes A e B, de acordo com a classificação Child-Pew). A atividade inibidora do FDE4 aumentou cerca de 20% em pacientes da classe A, de acordo com a classificação de Child Pugh e cerca de 90% em pacientes da classe B, de acordo com a classificação de Child Pugh.

• Inibidor anti-inflamatório - fosfodiesterase 4 (FDE4) [Outro equipamento respiratório]

O estágio principal no metabolismo do roflumilast é a oxidação N do roflumilast no N-óxido de roflumilast usando o citocromo CYP3A4 e CYP1A2. O roflumilast e o n-óxido de roflumilast têm atividade inibidora interna do FDE4. Portanto, após tomar o roflumilast, a atividade inibitória total do FDE4 é o efeito total do roflumilast e do N-óxido do roflumilast. Estudos clínicos de interação com inibidores do citocromo CYP3A4 com sangue vermelho e cetoconazol mostraram um aumento na atividade inibidora total do FDE4 em 9%. Estudos de interação com inibidor do citocromo da fluvoxamina do CYP1A2 e inibidores da enoxacina e cimetidina do CYP3A4 e CYP31A2 mostraram um aumento na atividade total de inibição do FDE4 em 59%, 25% e 47%, respectivamente. O uso combinado de Libertek com essas substâncias ativas pode levar ao aumento da ação e ao desenvolvimento da intolerância. Nesse caso, é necessário revisar a questão do tratamento com Libertek.

Tomar rifampicina do citocromo do citocromo P450 levou a uma diminuição na atividade total inibidora do FDE4 em cerca de 60%. Portanto, o uso de poderosos indutores do citocromo citocromo P450 (por exemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode levar a uma diminuição no efeito terapêutico do roflumilast. A ingestão simultânea com teofilina levou a um aumento de 8% na atividade inibidora total do FDE4. Ao estudar a interação com contraceptivos orais contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibidora total do FDE4 aumentou 17%.

Não houve interação com a inalação (salbutamol, formoterol, budesonida) e drogas usadas no interior (montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil e midazolam).

A ingestão simultânea de medicamentos antiácidos (combinação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio) não alterou as propriedades de absorção ou farmacocinética do roflumilast ou do roflumilast de N-óxido.