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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 21.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
Comprimidos revestidos por película de 5 mg e 10 mg para uso oral administração
- Cada comprimido de 5 mg é quadrado convexo, rosa pálido, com "5" ligado um lado e "GSI" do outro lado.
- Cada comprimido de 10 mg é convexo oval, rosa profundo, com “10” ligado um lado e "GSI" do outro lado.
Armazenamento e manuseio
Os comprimidos revestidos por película de Letairis são fornecidos da seguinte forma:
Força do tablet | Configuração do pacote | NDC No. | Descrição do tablet; Debossado no tablet; Tamanho |
5 mg | 30 blister de contagem | 61958-0801-2 | Convexo quadrado; rosa pálido; "5" no lado 1 e "GSI" no lado 2; 6,6 mm quadrado |
Garrafa de 30 contagens | 61958-0801-1 | ||
10 blister de contagem | 61958-0801-3 | ||
Garrafa de 10 contagens | 61958-0801-5 | ||
10 mg | 30 blister de contagem | 61958-0802-2 | Convexo oval; rosa profundo; "10" no lado 1 e "GSI" no lado 2; 9,8 mm x 4,9 mm Oval |
Garrafa de 30 contagens | 61958-0802-1 | ||
10 blister de contagem | 61958-0802-3 | ||
Garrafa de 10 contagens | 61958-0802-5 |
Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15–30 ° C (59–86 ° F). Armazene Letairis em sua embalagem original.
Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA 94404. Revisado: outubro de 2015
Letairis é indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 da OMS) :
- Melhorar a capacidade de exercício e atrasar o agravamento clínico.
- Em combinação com o tadalafil para reduzir os riscos de progressão da doença e hospitalização por agravamento da HAP e para melhorar capacidade de exercício.
Estudos estabelecendo a eficácia incluiu predominantemente pacientes com Classe Funcional II-III da OMS sintomas e etiologias de HAP idiopática ou herdável (60%) ou HAP associada com doenças do tecido conjuntivo (34%).
Dosagem de Adultos
Iniciar o tratamento a 5 mg uma vez ao dia, com ou sem tadalafil 20 mg uma vez ao dia. Em intervalos de 4 semanas, a dose de Letairis ou o tadalafil pode ser aumentado, conforme necessário e tolerado, para Letairis 10 mg ou tadalafil 40 mg.
Não divida, esmague ou mastigue comprimidos.
Teste de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo
Iniciar tratamento com Letairis em mulheres de potencial reprodutivo somente após um teste de gravidez negativo. Obter mensalmente testes de gravidez durante o tratamento.
Gravidez
Letairis pode causar danos fetais quando administrado a a mulher grávida. Letairis está contra-indicado em mulheres grávidas. Letairis demonstrou consistentemente ter efeitos teratogênicos quando administrado para animais. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se o paciente se tornar grávida enquanto estiver a tomar este medicamento, o paciente deve ser informado risco potencial para um feto.
Fibrose pulmonar idiopática
Letairis está contra-indicado em pacientes com idiopática Fibrose pulmonar (IPF), incluindo pacientes com IPF com hipertensão pulmonar (Grupo 3 da OMS).
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Toxicidade embrionária-fetal
Letairis pode causar danos fetais quando administrado durante gravidez e está contra-indicado para uso em mulheres grávidas. No fêmeas com potencial reprodutivo, excluem a gravidez antes do início terapia, garanta o uso de métodos contraceptivos aceitáveis e obtenha mensalmente testes de gravidez.
Letairis está disponível apenas para mulheres através de a programa restrito sob um REMS .
Programa Letairis REMS
Para todas as mulheres, o Letairis está disponível apenas através de a programa restrito chamado Letairis REMS, devido ao risco de toxicidade embrião-fetal.
Requisitos notáveis do programa Letairis REMS incluem o seguinte:
- Os prescritores devem ser certificados com o programa por inscrição e conclusão do treinamento.
- Todas as fêmeas, independentemente do potencial reprodutivo, devem
inscreva-se no programa Letairis REMS antes de iniciar o Letairis. Pacientes do sexo masculino
não estão inscritos no REMS .
- As fêmeas de potencial reprodutivo devem cumprir o requisitos de teste de gravidez e contracepção.
- As farmácias que dispensam Letairis devem ser certificadas o programa e deve dispensar pacientes do sexo feminino que estão autorizados a receber Letairis.
Mais informações estão disponíveis em www.letairisrems.com ou 1-866-664-5327.
Retenção de Fluidos
O edema periférico é um efeito de classe conhecido da endotelina antagonistas dos receptores e também é uma conseqüência clínica da HAP e do agravamento HAP. Nos estudos controlados por placebo, houve um aumento na incidência de edema periférico em pacientes tratados com doses de 5 ou 10 mg de Letairis comparadas para placebo. A maioria dos edema foi leve a moderada gravidade.
Além disso, houve relatórios de pós-comercialização de retenção de líquidos em pacientes com hipertensão pulmonar, ocorrendo dentro de semanas depois de iniciar o Letairis. Os pacientes necessitaram de intervenção com um fluido diurético administração ou, em alguns casos, hospitalização por coração descompensador falha.
Se houver retenção de líquidos clinicamente significativa, com ou sem ganho de peso associado, deve ser realizada uma avaliação mais aprofundada determinar a causa, como Letairis ou insuficiência cardíaca subjacente, e a possível necessidade de tratamento específico ou descontinuação da terapia com Letairis.
Edema periférico / retenção de líquidos é mais comum Letairis mais tadalafil do que com Letairis ou tadalafil sozinho.
Edema pulmonar com doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD)
Se os pacientes desenvolverem edema pulmonar agudo durante início da terapia com agentes vasodilatadores como Letairis, o a possibilidade de PVOD deve ser considerada e, se confirmado, Letairis deve ser descontinuado.
Diminuição da contagem de espermatozóides
A contagem reduzida de espermatozóides foi observada em humanos e estudos com animais com outro antagonista do receptor de endotelina e em animais estudos de fertilidade com ambrisentano. Letairis pode ter um efeito adverso espermatogênese. Aconselhe os pacientes sobre os possíveis efeitos na fertilidade.
Alterações hematológicas
Diminuições na concentração de hemoglobina e hematócrito têm seguiu a administração de outros antagonistas dos receptores da endotelina e foram observado em estudos clínicos com Letairis. Essas reduções foram observadas dentro as primeiras semanas de tratamento com Letairis e estabilizaram posteriormente. O diminuição média da hemoglobina da linha de base ao final do tratamento para aqueles os pacientes que receberam Letairis nos estudos controlados por placebo de 12 semanas foram de 0,8 g / dL .
Diminuições marcadas na hemoglobina (diminuição> 15% em relação a linha de base resultando em um valor abaixo do limite inferior do normal) foram observados em 7% de todos os pacientes que recebem Letairis (e 10% dos pacientes que recebem 10 mg) comparado a 4% dos pacientes que receberam placebo. A causa da diminuição em a hemoglobina é desconhecida, mas não parece resultar de hemorragia ou hemólise.
Na extensão de rótulo aberto a longo prazo dos dois principais estudos clínicos, diminuições médias da linha de base (variando de 0,9 a 1,2 g / dL) em concentrações de hemoglobina persistiram por até 4 anos de tratamento.
Houve relatos pós-comercialização de reduções concentração de hemoglobina e hematócrito que resultaram em anemia transfusão.
Meça a hemoglobina antes do início de Letairis, em um mês e periodicamente depois. O início da terapia com Letairis não é recomendado para pacientes com anemia clinicamente significativa. Se clinicamente significativo é observada diminuição da hemoglobina e outras causas foram excluídas considere interromper o Letairis.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe os pacientes a ler o Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicamentos).
Toxicidade embrionária-fetal
Instrua os pacientes sobre o risco de dano fetal quando Letairis é usado na gravidez. Pacientes do sexo feminino devem se inscrever no programa Letairis REMS. Instrua as fêmeas com potencial reprodutivo a entrar em contato imediatamente com seu médico se suspeitarem que podem estar grávidas.
Programa Letairis REMS
Para pacientes do sexo feminino, Letairis está disponível apenas através de um programa restrito chamado Letairis REMS. Pacientes do sexo masculino não estão inscritos no Letairis REMS
Informar pacientes do sexo feminino (e seus responsáveis, se aplicável) dos seguintes requisitos notáveis :
- Todas as pacientes do sexo feminino devem assinar um formulário de inscrição.
- Aconselhe pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo eles devem cumprir os requisitos de teste de gravidez e contracepção.
- Educar e aconselhar as mulheres sobre o potencial reprodutivo o uso de contracepção de emergência em caso de sexo desprotegido ou conhecido ou suspeita de falha contraceptiva.
- Aconselhe as fêmeas pré-pubertais a relatar quaisquer alterações seu status reprodutivo imediatamente para o seu prescritor.
Revise o Guia de Medicamentos Letairis e o REMS educacional material com pacientes do sexo feminino.
Um número limitado de farmácias é certificado para dispensar Letairis. Portanto, forneça aos pacientes o número de telefone e o site informações sobre como obter o produto.
Efeitos hepáticos
Aconselhe os pacientes sobre os sintomas de possível lesão hepática e instrua-os a relatar qualquer um desses sintomas ao médico.
Mudança Hematológica
Aconselhe os pacientes sobre a importância dos testes de hemoglobina.
Outros riscos associados a Letairis
Instrua os pacientes que os riscos associados ao Letairis inclua também o seguinte:
- Diminui a contagem de espermatozóides
- Sobrecarga de fluidos
Administração
Aconselhe os pacientes a não dividir, esmagar ou mastigar comprimidos.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de fertilidade
Estudos de carcinogenicidade oral de duração de até dois anos foram realizadas em doses iniciais de 10, 30 e 60 mg / kg / dia em ratos (8 a 48 vezes a dose máxima humana recomendada [MRHD] em a mg / m²) e a 50, 150 e 250 mg / kg / dia em camundongos (28 a 140 vezes o MRHD). No estudo dos ratos, os grupos masculino e feminino de altas e médias doses tiveram suas doses diminuíram para 40 e 20 mg / kg / dia, respectivamente, na semana 51 por causa de efeitos na sobrevivência. Os machos e fêmeas em altas doses foram retirados da droga completamente nas semanas 69 e 93, respectivamente. A única evidência de a carcinogenicidade relacionada ao ambrisentano foi uma tendência positiva em ratos machos, para o incidência combinada de tumor benigno de células basais e carcinoma basocelular de pele / subcutâneo no grupo de doses médias (grupo de doses altas excluído da análise) e a ocorrência de fibroadenomas mamários em homens no grupo de altas doses. No o estudo do mouse, grupos masculinos e femininos de altas doses tiveram suas doses reduzidas 150 mg / kg / dia na semana 39 e foram retirados completamente do medicamento na semana 96 (homens) ou semana 76 (mulheres). Nos camundongos, o ambrisentano não estava associado a tumores em excesso em qualquer grupo dosado.
Achados positivos de foi detectada clastogenicidade, em concentrações de medicamentos produzindo moderada a alta toxicidade, no ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos cultivados. Não havia evidências de toxicidade genética do ambrisentano quando testado in vitro em bactérias (teste de Ames) ou in vivo em ratos (ensaio de micronúcleo, DNA não programado ensaio de síntese).
O desenvolvimento do testicular atrofia tubular e fertilidade prejudicada têm sido associadas à crônica administração de antagonistas dos receptores da endotelina em roedores. Testicular degeneração tubular foi observada em ratos tratados com ambrisentano por dois anos em doses ≥ 10 mg / kg / dia (8 vezes MRHD). Incidências aumentadas de achados testiculares também foram observados em camundongos tratados por dois anos em doses ≥ 50 mg / kg / dia (28 vezes MRHD). Efeitos na contagem de espermatozóides, morfologia espermática desempenho de acasalamento e fertilidade foram observados em estudos de fertilidade nos quais ratos machos foram tratados com ambrisentano em doses orais de 300 mg / kg / dia (MRHD 236 vezes). Em doses ≥ 10 mg / kg / dia, observações de testicular histopatologia na ausência de fertilidade e efeitos espermáticos também estavam presentes.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez X .
Resumo do risco
Letairis pode causar danos fetais quando administrado a a mulher grávida e está contra-indicado durante a gravidez. Letairis estava teratogênico em ratos e coelhos em doses que resultaram em exposições de 3,5 e 1,7 vezes, respectivamente, a dose humana de 10 mg por dia. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento aconselhar o paciente sobre o risco potencial para um feto.
Dados de animais
Letairis foi teratogênico em doses orais de ≥ 15 mg / kg / dia (AUC 51,7 h • μg / mL) em ratos e ≥ 7 mg / kg / dia (24,7 h • μg / mL) em coelhos; não foi estudado em doses mais baixas. Essas dosagens são de 3,5 e 1,7 vezes, respectivamente, a dose humana de 10 mg por dia (14,8 h • μg / mL) com base na AUC. Nas duas espécies, houve anormalidades do mandíbula inferior e palato duro e macio, malformação do coração e ótimo vasos e falha na formação do timo e da tireóide.
Um estudo pré-clínico em ratos mostrou diminuição da sobrevida filhotes recém-nascidos (dosagens média e alta) e efeitos no tamanho dos testículos e fertilidade de filhotes (alta dosagem) após tratamento materno com ambrisentano da gestação tardia ao desmame. As dosagens média e alta foram de 51 x e 170 x (em mg / m² base da área da superfície corporal) o humano oral máximo dose de 10 mg e peso corporal médio adulto de 70 kg. Esses efeitos foram ausente na dose materna 17 x a dose humana com base em mg / m².
Mães de enfermagem
Não se sabe se o ambrisentano está presente em humanos leite. Porque muitas drogas estão presentes no leite humano e por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes de Letairis, uma decisão deve ser feito para interromper a amamentação ou interromper o Letairis, levando em consideração levar em conta a importância da droga para a mãe.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia de Letairis em pediatria pacientes não foram estabelecidos.
Uso geriátrico
Nos dois estudos clínicos controlados por placebo de Letairis, 21% dos pacientes tinham ≥ 65 anos e 5% tinham ≥ 75 anos velho. Os idosos (idade ≥ 65 anos) mostraram menos melhora na caminhada distâncias com Letairis do que pacientes mais jovens, mas os resultados disso as análises de subgrupos devem ser interpretadas com cautela. Edema periférico foi mais comum em idosos do que em pacientes mais jovens.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Teste de gravidez
Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter a teste de gravidez negativo antes do início do tratamento, gravidez mensal teste durante o tratamento e 1 mês após a interrupção do tratamento com Letairis. Aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico se engravidar ou suspeite que eles possam estar grávidas. Realize um teste de gravidez se estiver grávida suspeito por qualquer motivo. Para testes positivos de gravidez, aconselhe o paciente sobre o risco potencial para o feto e as opções do paciente.
Contracepção
Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos aceitáveis durante o tratamento com Letairis e para 1 mês após a interrupção do tratamento com Letairis. Os pacientes podem escolher um altamente forma eficaz de contracepção (dispositivo intra-uterino (DIU), contraceptivo implante ou esterilização tubária) ou uma combinação de métodos (método hormonal com um método de barreira ou dois métodos de barreira). Se a vasectomia de um parceiro é a método contraceptivo escolhido, um hormônio ou método de barreira deve ser usado junto com este método. Aconselhe os pacientes no planejamento e prevenção da gravidez incluindo contracepção de emergência ou designar aconselhamento por outro prestador de cuidados de saúde treinado em aconselhamento contraceptivo.
Infertilidade
Homens
Em um estudo de 6 meses de outro receptor de endotelina antagonista, bosentano, 25 pacientes do sexo masculino com HAP funcional classe III e IV da OMS e a contagem normal de espermatozóides basais foram avaliadas quanto a efeitos no testicular função. Houve um declínio na contagem de espermatozóides de pelo menos 50% em 25% dos doentes após 3 ou 6 meses de tratamento com bosentano. Um paciente se desenvolveu marcou oligospermia aos 3 meses e a contagem de espermatozóides permaneceu baixa com 2 medições de acompanhamento nas 6 semanas subsequentes. Bosentan foi descontinuado e após 2 meses, a contagem de espermatozóides retornou aos níveis basais. Em 22 pacientes que completou 6 meses de tratamento, a contagem de espermatozóides permaneceu dentro do normal faixa e nenhuma alteração na morfologia espermática, motilidade espermática ou níveis hormonais foram observados. Com base nesses achados e dados pré-clínicos dos antagonistas dos receptores da endotelina, ele não pode ser excluído que antagonistas dos receptores da endotelina, como o Letairis, têm um efeito adverso espermatogênese. Aconselhe os pacientes sobre os efeitos potenciais na fertilidade.
Compromisso renal
O impacto da insuficiência renal na farmacocinética de O ambrisentano foi examinado usando uma abordagem farmacocinética populacional em Pacientes com HAP com folgas de creatinina variando entre 20 e 150 mL / min. Não houve impacto significativo da insuficiência renal leve ou moderada exposição ao ambrisentano. Ajuste de dose de Letairis em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada não é, portanto, requerido. Não há informações sobre a exposição ao ambrisentano em pacientes com insuficiência renal grave.
O impacto da hemodiálise na disposição de O ambrisentano não foi investigado.
Compromisso hepático
Compromisso hepático pré-existente
A influência da insuficiência hepática preexistente no a farmacocinética do ambrisentano não foi avaliada. Porque existe vitro e in vivo evidência de contribuição metabólica e biliar significativa para a eliminação do ambrisentano, pode-se esperar que a insuficiência hepática tenha efeitos significativos na farmacocinética do ambrisentano. Letairis não é recomendado em pacientes com moderada ou compromisso hepático grave. Não há informações sobre o uso de Letairis em pacientes com insuficiência hepática pré-existente leve; no entanto, exposição a o ambrisentano pode ser aumentado nesses pacientes.
Elevação de transaminases hepáticas
Outros antagonistas dos receptores da endotelina (ERAs) foram associado a elevações da aminotransferase (AST, ALT), hepatotoxicidade e casos de insuficiência hepática. Em pacientes que se desenvolvem compromisso hepático após o início de Letairis, a causa da lesão hepática deve ser totalmente investigado. Interrompa Letairis se elevações do fígado as aminotransferases são> 5 x LSN ou se as elevações são acompanhadas por bilirrubina > 2 x LSN, ou por sinais ou sintomas de disfunção hepática e outras causas excluído.
Estudos In Vitro
Estudos com tecido hepático humano indicam que o ambrisentano é metabolizado pelo CYP3A, CYP2C19 e uridina 5'-difosfato glucuronosiltransferases (UGTs) 1A9S, 2B7S e 1A3S . In vitro estudos sugerem esse ambrisentano é um substrato dos polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos OATP1B1 e OATP1B3 e glicoproteína P (P-gp). Interações medicamentosas podem ser esperado por causa desses fatores; no entanto, uma interação clinicamente relevante foi demonstrado apenas com ciclosporina. No estudos in vitro descobriram que o ambrisentano tem pouca ou nenhuma inibição do ser humano transportadores hepáticos. O ambrisentano demonstrou fraca inibição dependente da dose de OATP1B1, OATP1B3 e NTCP (IC50 de 47 μM, 45 μM e aproximadamente 100 μM, respectivamente) e nenhuma inibição específica do transportador de BSEP, BRCP, P-gp ou MRP2. O ambrisentano não inibe ou induz a droga enzimas metabolizadoras em concentrações clinicamente relevantes.
Em estudos Vivo
Os efeitos de outros medicamentos na farmacocinética dos ambrisentanos e os efeitos do ambrisentano na exposição a outros medicamentos são mostrados Figura 2 e Figura 3, respectivamente.
Figura 2: Efeitos de outras drogas no ambrisentano
Farmacocinética
* Omeprazol: baseado em análise farmacocinética da população em pacientes com HAP
** Rifampin: AUC e Cmax foram medido em estado estacionário. No dia 3 da administração concomitante, duas vezes observou-se um aumento na AUC que não era mais evidente no dia 7. Resultados do dia 7 são apresentados.
Figura 3: Efeitos do ambrisentano em outras drogas
* Metabolito ativo de micofenolato de mofetil
** GMR (IC95%) para INR
Categoria de gravidez X .
Resumo do risco
Letairis pode causar danos fetais quando administrado a a mulher grávida e está contra-indicado durante a gravidez. Letairis estava teratogênico em ratos e coelhos em doses que resultaram em exposições de 3,5 e 1,7 vezes, respectivamente, a dose humana de 10 mg por dia. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento aconselhar o paciente sobre o risco potencial para um feto.
Dados de animais
Letairis foi teratogênico em doses orais de ≥ 15 mg / kg / dia (AUC 51,7 h • μg / mL) em ratos e ≥ 7 mg / kg / dia (24,7 h • μg / mL) em coelhos; não foi estudado em doses mais baixas. Essas dosagens são de 3,5 e 1,7 vezes, respectivamente, a dose humana de 10 mg por dia (14,8 h • μg / mL) com base na AUC. Nas duas espécies, houve anormalidades do mandíbula inferior e palato duro e macio, malformação do coração e ótimo vasos e falha na formação do timo e da tireóide.
Um estudo pré-clínico em ratos mostrou diminuição da sobrevida filhotes recém-nascidos (dosagens média e alta) e efeitos no tamanho dos testículos e fertilidade de filhotes (alta dosagem) após tratamento materno com ambrisentano da gestação tardia ao desmame. As dosagens média e alta foram de 51 x e 170 x (em mg / m² base da área da superfície corporal) o humano oral máximo dose de 10 mg e peso corporal médio adulto de 70 kg. Esses efeitos foram ausente na dose materna 17 x a dose humana com base em mg / m².
Reações adversas clinicamente significativas que aparecem outras seções da rotulagem incluem:
- Toxicidade embrionária-fetal
- Retenção de Fluidos
- Edema pulmonar com PVOD
- Diminuição da contagem de espermatozóides
- Alterações hematológicas
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Os dados de segurança do Letairis são apresentados em duas semanas estudos controlados por placebo (ARIES-1 e ARIES-2) em pacientes com pulmão hipertensão arterial (HAP) e uma randomizada, duplo-cega estudo controlado por ativos em 605 pacientes com HAP (AMBITION) comparando Letairis mais tadalafil para Letairis ou tadalafil sozinho. A exposição a Letairis em esses estudos variaram de 1 dia a 4 anos (N = 357 por pelo menos 6 meses e N = 279 por pelo menos 1 ano).
No ARIES-1 e ARIES-2, um total de 261 pacientes recebeu Letairis em doses de 2,5, 5 ou 10 mg uma vez ao dia e 132 pacientes recebidos placebo. As reações adversas que ocorreram em> 3% mais pacientes recebendo Letairis que recebem placebo são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas com ajuste de placebo
Taxas> 3% em ARIES-1 e ARIES-2
Reação Adversa | Placebo (N = 132) |
Letairis (N = 261) |
|
n (%) | n (%) | Ajustado ao placebo (%) | |
Edema periférico | 14 (11) | 45 (17) | 6 |
Congestão nasal | 2 (2) | 15 (6) | 4 |
Sinusite | 0 (0) | 8 (3) | 3 |
Flushing | 1 (1) | 10 (4) | 3 |
Reações medicamentosas mais adversas foram leves a moderados e apenas o congestão nasal dependia da dose.
Poucas diferenças notáveis no incidência de reações adversas foram observadas em pacientes por idade ou sexo. O edema periférico foi semelhante em pacientes mais jovens (<65 anos) recebendo Letairis (14%; 29/205) ou placebo (13%; 13/104) e foi maior em idosos pacientes (≥ 65 anos) recebendo Letairis (29%; 16/56) em comparação com placebo (4%; 1/28). Os resultados dessas análises de subgrupos devem ser interpretados cautelosamente.
A incidência de descontinuações do tratamento devido a eventos adversos diferentes daqueles relacionados ao HAP durante os ensaios clínicos em pacientes com HAP foram semelhantes para Letairis (2%; 5/261 pacientes) e placebo (2%; 3/132 pacientes). A incidência de pacientes com eventos adversos graves outros do que aqueles relacionados à HAP durante os ensaios clínicos em pacientes com HAP semelhante para placebo (7%; 9/132 pacientes) e para Letairis (5%; 13/261 pacientes).
Durante ensaios clínicos controlados de 12 semanas, a incidência das elevações da aminotransferase> 3 x limite superior do normal (LSN) foram de 0% Letairis e 2,3% no placebo. Na prática, devem ser casos de lesão hepática cuidadosamente avaliado quanto à causa.
Uso combinado com Tadalafil
A exposição média ao Letairis + tadalafil na AMBIÇÃO estudo foi de 78,7 semanas. As reações adversas que ocorreram em> 5% a mais pacientes que recebem Letairis + tadalafil que recebem Letairis ou tadalafil a monoterapia na AMBIÇÃO é mostrada na Tabela 2.
Tabela 2: Reações adversas relatadas com mais frequência (> 5%)
em Letairis + Tadalafil em Letairis ou em monoterapia com Tadalafil (ITT) em
AMBIÇÃO
Reações adversas | Letairis + Tadalafil Terapia combinada (N = 302) n (%) |
Letairis Monoterapia (N = 152) n (%) |
Monoterapia com Tadalafil (N = 151) n (%) |
Edema periférico | 135 (45%) | 58 (38%) | 43 (28%) |
Dor de cabeça | 125 (41%) | 51 (34%) | 53 (35%) |
Congestão nasal | 58 (19%) | 25 (16%) | 17 (11%) |
Tosse | 53 (18%) | 20 (13%) | 24 (16%) |
Anemia | 44 (15%) | 11 (7%) | 17 (11%) |
Dispepsia | 32 (11%) | 5 (3%) | 18 (12%) |
Bronquite | 31 (10%) | 6 (4%) | 13 (9%) |
Edema periférico foi mais frequente na terapia combinada; no entanto, não houve diferença notável observado na incidência de edema periférico em pacientes idosos (≥ 65 anos) versus pacientes mais jovens (<65 anos) em terapia combinada (44% vs. 45%) ou Letairis em monoterapia (37% vs. 39%) em AMBIÇÃO .
Descontinuações do tratamento devido eventos adversos durante o tratamento randomizado foram semelhantes no tratamento grupos: 16% para Letairis + tadalafil, 14% apenas para Letairis e 13% para tadalafil sozinho.
Uso em pacientes com prior Anagonista do receptor de endotelina (ERA) Anormalidades relacionadas à enzima hepática sérica
Em um rótulo aberto e descontrolado estudo, 36 pacientes que haviam descontinuado o receptor de endotelina anteriormente antagonistas (ERAs: bosentano, um medicamento experimental ou ambos) devido a elevações da aminotransferase> 3 x LSN foram tratadas com Letairis. Prior as elevações foram predominantemente moderadas, com 64% das elevações da ALT <5 x LSN, mas 9 pacientes tiveram elevações> 8 x LSN. Oito pacientes foram desafiado com bosentano e / ou ERA experimental e todos os oito tiveram um recorrência de anormalidades da aminotransferase que exigiram a descontinuação Terapia ERA. Todos os pacientes tiveram que ter níveis normais de aminotransferase na entrada para este estudo. Vinte e cinco dos 36 pacientes também estavam recebendo prostanóide e / ou terapia com inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). Dois pacientes descontinuado cedo (incluindo um dos pacientes com 8 x LSN anteriores elevação). Dos 34 pacientes restantes, um paciente apresentou um leve elevação da aminotransferase às 12 semanas em Letairis 5 mg que resolveu diminuindo a dose para 2,5 mg, e isso não se repetiu com escalações posteriores a 10 mg. Com um acompanhamento médio de 13 meses e com 50% dos pacientes aumentando a dose de Letairis para 10 mg, nenhum paciente foi descontinuado elevações da aminotransferase. Embora o desenho descontrolado do estudo não o faça fornecer informações sobre o que teria ocorrido com a re-administração de ERAs usados anteriormente ou mostram que Letairis levou a menos aminotransferase elevações do que teria sido visto com esses medicamentos, o estudo indica isso Letairis pode ser tentado em pacientes com experiência assintomática elevações da aminotransferase em outras ERAs após os níveis de aminotransferase voltou ao normal.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante uso pós-aprovação de Letairis. Porque essas reações foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar de forma confiável a frequência ou para estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento : anemia que requer coração de transfusão falha (associada à retenção de líquidos), hipotensão sintomática e hipersensibilidade (por exemplo,.angioedema, erupção cutânea).
Elevações de aminotransferases hepáticas (ALT, AST) têm foi relatado com o uso de Letairis; na maioria dos casos, causas alternativas do fígado lesão pode ser identificada (insuficiência cardíaca, congestão hepática, hepatite, uso de álcool, medicamentos hepatotóxicos). Outros antagonistas dos receptores da endotelina foram associados a elevações de aminotransferases, hepatotoxicidade e casos de insuficiência hepática.
Não há experiência com superdosagem de Letairis. O a dose única mais alta de Letairis administrada a voluntários saudáveis foi de 100 mg e a dose diária mais alta administrada a pacientes com HAP foi de 10 mg uma vez diariamente. Em voluntários saudáveis, doses únicas de 50 mg e 100 mg (5 a 10 vezes o dose máxima recomendada) foram associadas a dor de cabeça, rubor, tontura náusea e congestão nasal. Sobredosagem maciça pode resultar potencialmente em hipotensão que pode exigir intervenção.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um randomizado, controlado por positivo e placebo estudo em grupo paralelo, indivíduos saudáveis receberam Letairis 10 mg por dia seguido de uma dose única de 40 mg, placebo seguido de uma dose única de moxifloxacina 400 mg ou placebo sozinho. Letairis 10 mg por dia não teve significado efeito no intervalo QTc. A dose de 40 mg de Letairis aumentou o QTc médio em tmax por 5 ms com um limite superior de confiança de 95% de 9 ms. Para pacientes recebendo Letairis 5–10 mg por dia e não tomando inibidores metabólicos, sem QT significativo prolongamento é esperado.
Peptídeo natriurético pró-B do terminal N (NT-proBNP)
Em AMBIÇÃO, a diminuição no NT-proBNP em pacientes em Letairis mais tadalafil foi observado precocemente (semana 4) e foi sustentado, com uma redução de 63% em Letairis mais tadalafil, 50% em Letairis sozinho e 41% em tadalafil sozinho na semana 24.
* Omeprazol: baseado em análise farmacocinética da população em pacientes com HAP
** Rifampin: AUC e Cmax foram medido em estado estacionário. No dia 3 da administração concomitante, duas vezes observou-se um aumento na AUC que não era mais evidente no dia 7. Resultados do dia 7 são apresentados.
Figura 3: Efeitos do ambrisentano em outras drogas
* Metabolito ativo de micofenolato de mofetil
** GMR (IC95%) para INR
Estudos clínicos
Hipertensão arterial pulmonar (PAH)
Duas 12 semanas, randomizadas estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo, foram realizados em 393 pacientes com HAP (Grupo 1 da OMS). Os dois estudos foram idênticos em design exceto pelas doses de Letairis e pela região geográfica do locais de investigação. ARIES-1 comparou doses diárias de 5 mg e 10 mg Letairis ao placebo, enquanto ARIES-2 comparou doses diárias de 2,5 mg e 5 mg Letairis para placebo. Nos dois estudos, Letairis ou placebo foram adicionados ao atual terapia, que poderia ter incluído uma combinação de anticoagulantes, diuréticos bloqueadores dos canais de cálcio, ou digoxina, mas não epoprostenol, treprostinil iloprost, bosentano ou sildenafil. O objetivo do estudo primário foi a 6 minutos a pé distância. Além disso, piora clínica, classe funcional da OMS, dispnéia e SF-36® Pesquisa de saúde foi avaliada.
Os pacientes tinham idiopática ou HAP herdável (64%) ou HAP associada a doenças do tecido conjuntivo (32%) Infecção por HIV (3%) ou uso de anorrexígeno (1%). Não houve pacientes com HAP associado a doença cardíaca congênita.
Os pacientes tinham OMS funcional sintomas de classe I (2%), II (38%), III (55%) ou IV (5%) no início do estudo. A média a idade dos pacientes era de 50 anos, 79% dos pacientes eram do sexo feminino e 77% eram Caucasiano.
Capacidade de exercício submáxima
Resultados da distância de caminhada de 6 minutos às 12 semanas para o Os estudos ARIES-1 e ARIES-2 são mostrados na Tabela 3 e na Figura 4.
Tabela 3: Alterações da linha de base na caminhada de 6 minutos
Distância (metros) (ARIES-1 e ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||||
Placebo (N = 67) |
5 mg (N = 67) |
10 mg (N = 67) |
Placebo (N = 65) |
2,5 mg (N = 64) |
5 mg (N = 63) |
|
Linha de base | 342 ± 73 | 340 ± 77 | 342 ± 78 | 343 ± 86 | 347 ± 84 | 355 ± 84 |
Mudança média da linha de base | -8 ± 79 | 23 ± 83 | 44 ± 63 | -10 ± 94 | 22 ± 83 | 49 ± 75 |
Alteração média ajustada ao placebo da linha de base | _ | 31 | 51 | _ | 32 | 59 |
Alteração mediana ajustada ao placebo da linha de base | _ | 27 | 39 | _ | 30 | 45 |
valor pa | — | 0,008 | <0,001 | — | 0,022 | <0,001 |
Média ± desvio padrão a p-values são comparações de teste de classificação Wilcoxon de Letairis para placebo na semana 12 estratificado por HAP idiopática ou herdável e pacientes com HAP não idiopáticos e não herdáveis |
Figura 4: Mudança média
Distância de caminhada de 6 minutos (ARIES-1 e ARIES-2)
Alteração média da linha de base em Distância de caminhada de 6 minutos nos grupos placebo e Letairis. Os valores são expressos como erro médio ± padrão da média.
Nos dois estudos, tratamento com Letairis resultou em uma melhoria significativa na distância de caminhada de 6 minutos cada dose de Letairis e as melhorias aumentaram com a dose. Um aumento em Foi observada uma distância de caminhada de 6 minutos após 4 semanas de tratamento com Letairis com uma dose-resposta observada após 12 semanas de tratamento. Melhorias na caminhada a distância com Letairis foi menor para pacientes idosos (idade ≥ 65) do que pacientes mais jovens e para pacientes com HAP secundária do que para pacientes com HAP idiopática ou herdável. Os resultados dessas análises de subgrupos devem ser interpretado com cautela.
Piora Clínica
O tempo para agravamento clínico da HAP foi definido como o primeira ocorrência de morte, transplante de pulmão, hospitalização por HAP septostomia atrial, retirada do estudo devido à adição de outro HAP agentes terapêuticos ou retirada do estudo devido a fuga precoce. A fuga precoce foi definido como atendendo a dois ou mais dos seguintes critérios: uma redução de 20% no 6 minutos a pé; um aumento na classe funcional da OMS; piorando à direita insuficiência ventricular; progressão rápida da insuficiência cardiogênica, hepática ou renal; ou hipotensão sistólica refratária. Os eventos clínicos de piora durante o O período de tratamento de 12 semanas dos ensaios clínicos de Letairis é mostrado na Tabela 4 e Figura 5.
Tabela 4: Tempo para o agravamento clínico (ARIES-1 e
ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||
Placebo (N = 67) |
Letairis (N = 134) |
Placebo (N = 65) |
Letairis (N = 127) |
|
Piora clínica, não. (%) | 7 (10%) | 4 (3%) | 13 (22%) | 8 (6%) |
Relação de perigo | - | 0,28 | - | 0,30 |
valor p, teste log-rank | - | 0,030 | - | 0,005 |
População de intenção de tratar. Nota: Os pacientes podem ter tido mais de um motivo de agravamento clínico. Valores p nominais |
Houve um atraso significativo no tempo de piora clínica para pacientes que recebem Letairis em comparação com placebo. Os resultados em subgrupos como idosos também foram favoráveis.
Figura 5: Tempo para o agravamento clínico (ARIES-1 e ARIES-2)
Tempo da randomização para
agravamento clínico com estimativas de Kaplan-Meier das proporções de pacientes
sem eventos no ARIES-1 e ARIES-2.
Os valores p mostrados são as comparações log-rank de Letairis com placebo estratificados
por pacientes com HAP idiopáticos ou herdáveis e com HAP não idiopáticos e não herdáveis.
Tratamento combinado de HAP
Em um randomizado, duplo-cego estudo controlado ativo (AMBITION), 605 pacientes com Classe Funcional II da OMS ou III PAH foram randomizados 2: 1: 1 para Letairis uma vez ao dia mais tadalafil ou para Letairis ou tadalafil sozinho. O tratamento foi iniciado com Letairis 5 mg e tadalafil 20 mg. Se tolerado, o tadalafil foi aumentado para 40 mg em 4 semanas e Letairis foi aumentado para 10 mg em 8 semanas.
O endpoint primário foi o tempo para a primeira ocorrência de (a) morte, (b) hospitalização por agravamento da HAP,
(c)> 15% de redução em relação à linha de base em 6MWD combinada com Sintomas funcionais de classe III ou IV da OMS sofridos ao longo de 14 dias (curto prazo piora clínica) ou (d) redução de 6MWD sustentada ao longo de 14 dias combinados com sintomas funcionais de classe III ou IV da OMS sofridos ao longo de 6 meses (resposta clínica inadequada a longo prazo).
Os pacientes tinham HAP idiopática (55%), HAP herdável (3%) ou HAP associada a doenças do tecido conjuntivo, doença cardíaca congênita infecção estável pelo HIV, drogas ou toxinas (APAH, 43%). Tempo mediano de o diagnóstico para a administração do medicamento no primeiro estudo foi de 25 dias. Aproximadamente 32% e 68% dos pacientes estavam nas classes funcionais II e III da OMS, respectivamente. A média a idade do paciente era de 55,7 anos (34% tinham ≥ 65 anos). A maioria dos pacientes era branco (90%) e feminino (76%); 45% eram norte-americanos.
Os principais resultados são mostrados nas figuras 6 e 7.
Figura 6: Tempo para o evento primário do terminal (AMBITION)
Figura 7: Ponto final primário
Eventos e primeiras ocorrências de cada componente a qualquer momento (AMBITION)
O efeito do tratamento de Letairis mais tadalafil em comparação com a monoterapia individual no tempo até o primeiro o evento primário do endpoint foi consistente entre os subgrupos. (Figura 8).
Figura 8: Ponto final primário por subgrupos (AMBITION)
Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, todos características basais e tudo dos quais foram pré-especificados, se não os agrupamentos. Os limites de confiança de 95% que são mostrados, não leve em consideração quantas comparações foram feitas, nem o fazem eles refletem o efeito de um fator específico após o ajuste para todos os outros fatores. Homogeneidade aparente ou heterogeneidade entre grupos não devem terminar interpretado.
Exercício de habilidade
Resultados do 6MWD em 24 semanas para o estudo AMBITION são mostrados na Tabela 5 e na Figura 9.
Tabela 5: Distância de caminhada de 6 minutos na semana 24 (metros)a(AMBITION)
Letairis + Tadalafil (N = 302) |
Letairis Monoterapia (N = 152) |
Monoterapia com Tadalafil (N = 151) |
|
Linha de base (mediana) | 356 | 366 | 352 |
Alterar da linha de base (mediana) | 43 | 23 | 22 |
Diferença mediana de Letairis + Tadalafil (IC 95%) | 24 (11, 37) | 20 (8, 32) | |
Valor P | 0,0004 | 0,0016 | |
a Os valores ausentes na semana 24 foram imputados usando o pior ranking escores para pacientes com um evento de morte por falha clínica adjudicada ou hospitalização e Último Observado Realizado de outra forma. |
Figura 9: Mudança mediana
Distância de caminhada de 6 minutos (metros) em AMBIÇÃO
Tratamento a longo prazo do HAP
No acompanhamento a longo prazo de pacientes que foram tratados com Letairis (2,5 mg, 5 mg ou 10 mg uma vez ao dia) em os dois estudos principais e sua extensão de rótulo aberto (N = 383), Kaplan-Meier as estimativas de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram de 93%, 85% e 79% respectivamente. Dos pacientes que permaneceram em Letairis por até 3 anos, o a maioria não recebeu outro tratamento para HAP. Essas observações não controladas não permita a comparação com um grupo que não recebeu Letairis e não pode ser usado determinar o efeito a longo prazo de Letairis na mortalidade.
Efeitos adversos na fibrose pulmonar idiopática (IPF)
Um estudo controlado randomizado em pacientes com FPI, com ou sem hipertensão pulmonar (Grupo 3 da OMS), comparados com Letairis (N = 329) a placebo (N = 163). O estudo foi encerrado após 34 semanas por falta de eficácia e demonstrou um risco maior de progressão da doença ou morte Letairis. Mais pacientes que tomaram Letairis morreram (8% vs. 4%), tinha um respiratório hospitalização (13% vs. 6%) e teve uma diminuição na CVF / DLCO (17% vs. 12%).
However, we will provide data for each active ingredient