Ledvir

Ledvir é um produto combinado de dose fixa de 2 medicamentos que contém Ledipasvir (Ledvir) 90 mg e Sofosbuvir (Ledvir) 400 mg em um único comprimido, para administração oral.

Cada comprimido contém Ledipasvir (Ledvir) 90 mg e Sofosbuvir (Ledvir) 400 mg.

Também inclui os seguintes excipientes: Dióxido de silício coloidal, copovidona, croscarmelose sódica, lactose monohidratada, estearato de magnésio e celulose microcristalina. Revestimento de filme: FD & C amarelo no. 6 / lago de alumínio FCF amarelo-sol, polietileno glicol, álcool polivinílico, talco e dióxido de titânio.

O ledispavir é um inibidor da proteína 5A (NS5A) não estrutural do vírus da hepatite C (HCV) e o Sofosbuvir (Ledvir) é um inibidor análogo de nucleotídeo da polimerase do HCV NS5B.

Ledipasvir (Ledvir) é metil [(2S) -1- {(6S) -6- [5- (9,9-difluoro-7- {2 - [(1R,3S,4S) -2- {(2S) -2 - [(metoxicarbonil) amino] 3 metilbutanoil} -2-azabiciclo (2.2.1) hept-3-il) -1H-benzimidazol-6-il} -9H-fluoren-2-il) -1H-imidazol-2-il] -5-azaspiro (2.4) hept-5-il} -3-metil-1-oxobutan-2-il] carbamato. Tem uma fórmula molecular de C₄₉H₅₄F₂N₈O₆ e um peso molecular de 889.

O ledipasvir (Ledvir) é praticamente insolúvel (<0,1 mg / mL) na faixa de pH de 3-7,5 e é ligeiramente solúvel abaixo de pH 2,3 (1,1 mg / mL).

Sofosbuvir (Ledvir) é (S) - Isopropil 2 - ((S) - (((2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1 (2H) -il) -4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il) metoxi (fenoxi) fosforilamino) propanoato. Tem uma fórmula molecular de C₂₂H₂₉FN₃O₉P e um peso molecular de 529,45.

O sofosbuvir (Ledvir) é um sólido cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de ≥2 mg / mL na faixa de pH de 2-7,7 a 37 ° C e é levemente solúvel em água.

Veja também: Ledvir

Pacientes adultos:

Os comprimidos de Ledvir são indicados para o tratamento de pacientes adultos com vírus crônico da hepatite C (HCV) :

• infecção do genótipo 1, 4, 5 ou 6 sem cirrose ou com cirrose compensada
• infecção do genótipo 1 com cirrose descompensada, para uso em combinação com ribavirina
• infecção do genótipo 1 ou 4 que são receptores de transplante de fígado sem cirrose ou com cirrose compensada, para uso em combinação com ribavirina

Pacientes pediátricos :

Os comprimidos de Ledvir são indicados para o tratamento de pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais ou com peso mínimo de 35 kg com infecção pelo genótipo 1, 4, 5 ou 6 do HCV sem cirrose ou com cirrose compensada.

Ledvir são medicamentos antivirais que impedem que as células do vírus da hepatite C (HCV) se multipliquem no seu corpo.

Ledvir é um medicamento combinado usado para tratar a hepatite C em adultos.

O Ledvir também pode ser usado para fins não listados neste guia de medicamentos.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de Ledvir é um comprimido tomado por via oral uma vez ao dia com ou sem alimentos.

As taxas de recaída são afetadas pelo hospedeiro da linha de base e pelos fatores virais e diferem entre as durações do tratamento para determinados subgrupos.

A Tabela 1 mostra o regime de tratamento recomendado com Ledvir e a duração com base na população de pacientes.

Para pacientes com co-infecção com HCV / HIV-1, siga as recomendações de dosagem na Tabela 1. Consulte INTERAÇÕES DE DROGAS para recomendações posológicas para medicamentos antivirais concomitantes para o HIV-1.

Tabela 1: Regime de tratamento recomendado e duração do Ledvir em pacientes com genótipo 1, 4, 5 ou 6 HCV

Drogas sem interações clinicamente significativas com o Ledvir

Com base em estudos de interação medicamentosa realizados com os componentes do Ledvir (Ledipasvir (Ledvir) ou Sofosbuvir (Ledvir) ou Ledvir, não foram observadas interações medicamentosas clinicamente significativas ou são esperadas quando o Ledvir é usado com os seguintes medicamentos: abacavir, atazanavir / ritonavir, ciclosporina, darunavir / ritonavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamida, emtricitabina, lamivudina, metadona, contraceptivos orais, pravastatina, raltegravir, rilpivirina, tacrolimus, ou verapamil. Consulte a Tabela 4 para usar o Ledvir com certos regimes anti-retrovirais de HIV.

Veja também:
Qual é a informação mais importante que devo saber sobre o Ledvir?

Se os comprimidos de Ledvir forem administrados com ribavirina, as contra-indicações à ribavirina também se aplicam a este regime combinado. Consulte as informações de prescrição da ribavirina para obter uma lista de contra-indicações para a ribavirina.

Use Ledvir conforme indicado pelo seu médico. Verifique o rótulo do medicamento para obter instruções exatas sobre a dosagem. Verifique o rótulo do medicamento para obter instruções exatas sobre a dosagem.

• Um folheto extra para pacientes está disponível com Ledvir. Fale com o seu farmacêutico se tiver dúvidas sobre esta informação.
• Tome Ledvir por via oral com ou sem alimentos.
• Não tome um antiácido que contenha alumínio ou magnésio dentro de 4 horas após o Ledvir.
• Se tomar cimetidina, dexlansoprazol, esomeprazol, famotidina, lansoprazol, nizatidina, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol ou ranitidina, pergunte ao seu médico ou farmacêutico como tomá-lo com Ledvir.
• O Ledvir funciona melhor se for tomado na mesma hora todos os dias.
• Continue a tomar Ledvir mesmo que se sinta bem. Não perca nenhuma dose.
• Se você perder uma dose de Ledvir, tome-a assim que se lembrar do mesmo dia e volte ao seu esquema posológico regular. Não tome mais de 1 dose de Ledvir no mesmo dia. Não tome 2 doses de uma só vez.

Faça ao seu médico qualquer dúvida que possa ter sobre como usar o Ledvir.

Uso: indicações rotuladas

Hepatite C crônica : Tratamento do genótipo 1 do vírus da hepatite C crônica, 4), 5), ou 6 infecções em pacientes adultos e pediátricos com idade ≥3 anos, sem cirrose ou com cirrose compensada; genótipo 1 em pacientes adultos com cirrose descompensada, em combinação com ribavirina; e genótipo 1 ou 4 em pacientes adultos transplantados de fígado sem cirrose ou com cirrose compensada, em combinação com ribavirina.

Usos fora do rótulo

Hepatite C crônica, genótipo 1 ou 4 (receptores de transplante de rim)

Com base nas recomendações do AASLD / IDSA para testar, gerenciar e tratar as diretrizes da hepatite C, o Ledvir é recomendado e eficaz para o tratamento da infecção do genótipo 1 ou 4 do vírus da hepatite C em receptores de transplante renal sem cirrose ou com cirrose compensada. As diretrizes de tratamento da hepatite C estão mudando constantemente com o advento de novas terapias e informações de tratamento; consulte as diretrizes atuais da prática clínica para obter as recomendações mais recentes sobre tratamento.

Hepatite C crônica, genótipo 4, 5 ou 6 (com cirrose descompensada)

Com base nas recomendações da AASLD / IDSA para testar, gerenciar e tratar as diretrizes da hepatite C, o Ledvir, com ou sem ribavirina concomitante, é recomendado e eficaz para o tratamento da infecção pelo genótipo 4, 5 ou 6 do vírus da hepatite C em pacientes com cirrose descompensada, incluindo pacientes com falha prévia no tratamento com Sofosbuvir (Ledvir). As diretrizes de tratamento da hepatite C estão mudando constantemente com o advento de novas terapias e informações de tratamento; consulte as diretrizes atuais da prática clínica para obter as recomendações mais recentes sobre tratamento.

Hepatite C crônica, genótipo 5 ou 6 (receptores de transplante de fígado)

Com base nas recomendações da AASLD / IDSA para testar, gerenciar e tratar as diretrizes da hepatite C, o Ledvir, com ribavirina concomitante, é recomendado e eficaz para o tratamento da infecção do genótipo 5 ou 6 do vírus da hepatite C em receptores de transplante de fígado com ou sem cirrose (incluindo descompensado cirrose). As diretrizes de tratamento da hepatite C estão mudando constantemente com o advento de novas terapias e informações de tratamento; consulte as diretrizes atuais da prática clínica para obter as recomendações mais recentes sobre tratamento.

Veja também:
Quais são os possíveis efeitos colaterais do Ledvir?

As seguintes reações adversas graves são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :

• Bradicardia sintomática grave quando administrado concomitantemente com amiodarona.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Se Ledvir for administrado com ribavirina, consulte as informações de prescrição da ribavirina para obter uma descrição das reações adversas associadas à ribavirina.

A avaliação de segurança do Ledvir foi baseada em dados agrupados de três randomizados, ensaios clínicos de fase 3 de rótulo aberto (ION-3, ION-1 e ION-2) de indivíduos com HCV genótipo 1 com doença hepática compensada (com e sem cirrose) incluindo 215, 539, e 326 indivíduos que receberam Ledvir uma vez por dia por via oral por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente.

A proporção de indivíduos que interromperam permanentemente o tratamento devido a eventos adversos foi de 0%, menos de 1% e 1% para indivíduos que receberam Ledvir por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente.

As reações adversas mais comuns (pelo menos 10%) foram fadiga e dor de cabeça em indivíduos tratados com 8, 12 ou 24 semanas de Ledvir.

A Tabela 2 lista as reações adversas (eventos adversos avaliados como causalmente relacionados pelo investigador, todos os graus) observadas em pelo menos 5% dos indivíduos que recebem 8, 12 ou 24 semanas de tratamento com Ledvir em ensaios clínicos. A maioria das reações adversas apresentadas na Tabela 2 ocorreu com gravidade do grau 1. A tabulação lado a lado é para simplificar a apresentação; a comparação direta entre os ensaios não deve ser feita devido a diferentes projetos de teste.

Tabela 2: Reações adversas (todas as séries) relatadas em ≥ 5% dos indivíduos que recebem 8, 12 ou 24 semanas de tratamento com Ledvir

A avaliação de segurança do Ledvir também foi baseada em dados agrupados de três ensaios abertos (Estudo 1119, ION-4 e ELECTRON-2) em 118 indivíduos com infecção crônica do genótipo 4, 5 ou 6 do HCV por doença hepática compensada (com ou sem cirrose). Os sujeitos receberam Ledvir uma vez por dia por via oral por 12 semanas. O perfil de segurança em indivíduos com infecção crônica do genótipo 4, 5 ou 6 do HCV com doença hepática compensada foi semelhante ao observado em indivíduos com infecção crônica do genótipo 1 do HCV com doença hepática compensada. As reações adversas mais comuns que ocorrem em pelo menos 10% dos indivíduos foram astenia (18%), dor de cabeça (14%) e fadiga (10%).

Reações adversas em indivíduos com cirrose

A avaliação de segurança do Ledvir com ou sem ribavirina foi baseada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em indivíduos com genótipo 1 com experiência em tratamento com cirrose compensada e foi comparada ao placebo no estudo SIRIUS. Os indivíduos foram randomizados para receber 24 semanas de Ledvir uma vez ao dia por via oral sem ribavirina ou 12 semanas de placebo, seguidos por 12 semanas de Ledvir uma vez ao dia por via oral + ribavirina. A Tabela 3 apresenta as reações adversas, conforme definidas acima, que ocorreram com pelo menos 5% a mais de frequência em indivíduos tratados com 24 semanas de Ledvir ou 12 semanas de Ledvir + ribavirina, em comparação com as relatadas por 12 semanas de placebo. A maioria das reações adversas apresentadas na Tabela 3 foram de grau 1 ou 2 em gravidade.

Tabela 3: Reações adversas com ≥ 5% de maior frequência relatadas em indivíduos com tratamento experiente com cirrose recebendo Ledvir por 24 semanas ou Ledvir + RBV por 12 semanas em comparação com o placebo por 12 semanas

Reações adversas em indivíduos co-infectados com HIV-1

A avaliação de segurança do Ledvir foi baseada em um ensaio clínico aberto em 335 indivíduos do genótipo 1 ou 4 com co-infecção por HCV / HIV-1 que estavam em terapia anti-retroviral estável no Estudo ION-4. O perfil de segurança em indivíduos co-infectados com HCV / HIV-1 foi semelhante ao observado em indivíduos mono-infectados com HCV. As reações adversas mais comuns que ocorreram em pelo menos 10% dos indivíduos foram dor de cabeça (20%) e fadiga (17%).

Reações adversas em receptores de transplante de fígado e / ou indivíduos com cirrose descompensada

A avaliação de segurança do Ledvir com ribavirina (RBV) em receptores de transplante de fígado e / ou naqueles que descompensaram a doença hepática foi baseada em dados agrupados de dois ensaios clínicos de fase aberta da fase 2, incluindo 336 indivíduos que receberam Ledvir mais RBV por 12 semanas. Indivíduos com escores de Child-Pugh-Turcotte (CPT) superiores a 12 foram excluídos dos ensaios.

Os eventos adversos observados foram consistentes com as sequelas clínicas esperadas de transplante de fígado e / ou doença hepática descompensada, ou o perfil de segurança conhecido de Ledvir e / ou ribavirina.

Foram observadas reduções na hemoglobina para menos de 10 g / dL e 8,5 g / dL durante o tratamento em 38% e 13% dos indivíduos tratados com Ledvir mais RBV por 12 semanas, respectivamente. A ribavirina foi descontinuada permanentemente em 11% dos indivíduos tratados com Ledvir mais RBV por 12 semanas.

Destinatários do transplante de fígado com doença hepática compensada

Entre os 174 receptores de transplante de fígado com doença hepática compensada que receberam Ledvir com RBV por 12 semanas, 2 (1%) indivíduos interromperam permanentemente o Ledvir devido a um evento adverso.

Assuntos com doença hepática descompensada

Entre os 162 indivíduos com doença hepática descompensada (pré ou pós-transplante) que receberam Ledvir com RBV por 12 semanas, 7 (4%) indivíduos morreram, 4 (2%) indivíduos foram submetidos a transplante de fígado e 1 sujeito (<1 %) foram submetidos a transplante de fígado e morreram durante o tratamento ou dentro de 30 dias após a descontinuação do tratamento. Como esses eventos ocorreram em pacientes com doença hepática avançada que correm risco de progressão da doença hepática, incluindo insuficiência hepática e morte, não é possível avaliar com segurança a contribuição do efeito do medicamento para os resultados. Um total de 4 (2%) indivíduos interromperam permanentemente o Ledvir devido a um evento adverso.

Reações adversas menos comuns relatadas em ensaios clínicos (menos de 5%) : As seguintes reações adversas ocorreram em menos de 5% dos indivíduos que receberam Ledvir em qualquer estudo. Esses eventos foram incluídos devido à sua seriedade ou avaliação de uma possível relação causal.

Distúrbios psiquiátricos : depressão (inclusive em indivíduos com histórico preexistente de doença psiquiátrica). Depressão (particularmente em indivíduos com histórico preexistente de doença psiquiátrica) ocorreu em indivíduos que receberam regimes contendo Sofosbuvir (Ledvir). Ocorreram ideação suicida e suicídio em menos de 1% dos indivíduos tratados com Sofosbuvir (Ledvir) em combinação com ribavirina ou interferon / ribavirina peguilada em outros ensaios clínicos.

Anormalidades laboratoriais

Elevações de Bilirrubina: Elevações de bilirrubina superiores a 1,5xULN foram observadas em 3%, menos de 1% e 2% dos indivíduos tratados com Ledvir por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente. Elevações de bilirrubina superiores a 1,5xULN foram observadas em 3%, 11% e 3% dos indivíduos com cirrose compensada tratados com placebo, Ledvir + ribavirina por 12 semanas e Ledvir por 24 semanas, respectivamente, no estudo SIRIUS.

Elevações de Lipase: Elevações transitórias e assintomáticas de lipase superiores a 3xULN foram observadas em menos de 1%, 2% e 3% dos indivíduos tratados com Ledvir por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente. Elevações transitórias e assintomáticas de lipase superiores a 3x LSN foram observadas em 1%, 3% e 9% dos indivíduos com cirrose compensada tratados com placebo, Ledvir + ribavirina por 12 semanas e Ledvir por 24 semanas, respectivamente, no estudo SIRIUS.

Creatina Kinase: A creatina quinase não foi avaliada nos ensaios de Fase 3 ION-3, ION-1 ou ION-2 do Ledvir. A creatina quinase foi avaliada no estudo ION-4. Isolado, elevações assintomáticas de creatina quinase maior ou igual a 10xULN foram observadas em 1% dos indivíduos tratados com Ledvir por 12 semanas no estudo ION-4 e também foram relatados anteriormente em indivíduos tratados com Sofosbuvir (Ledvir) em combinação com ribavirina ou peginterferão / ribavirina em outros ensaios clínicos.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Ledvir. Como as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios cardíacos

Foi relatada bradicardia sintomática grave em pacientes em uso de amiodarona que iniciam o tratamento com Ledvir.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Erupções cutâneas, às vezes com bolhas ou inchaço semelhante ao angioedema