Latuda

Formas e forças de dosagem

Os comprimidos LATUDA estão disponíveis na seguinte forma e cor (Tabela 1) com a respectiva gravação unilateral.

Tabela 1: Apresentações do tablet LATUDA

Armazenamento e manuseio

Os comprimidos de LATUDA são brancos a esbranquiçados, redondos (20 mg ou 40 mg), brancos a esbranquiçados, oblongos (60 mg), verde pálido, oval (80 mg) ou branco a esbranquiçado, oval (120 mg) e identificados com gravação unilateral específica da força, “L20” (20 mg), "L40 mg". Os tablets são fornecidos nas seguintes configurações de pontos fortes e pacotes (Tabela 33).

Tabela 33: Configuração do pacote para tablets LATUDA

Armazenamento

Armazene os comprimidos de LATUDA a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Fabricado para: Sunovion Pharmaceuticals Inc. Marlborough, MA 01752 EUA. Revisado: janeiro de 2017

LATUDA é indicado para:

• Tratamento de pacientes adultos e adolescentes com idades entre 13 e 17 anos com esquizofrenia.
• Tratamento em monoterapia de pacientes adultos com episódios depressivos maiores associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar).
• Tratamento adjuvante com lítio ou valproato em pacientes adultos com episódios depressivos maiores associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar).

Esquizofrenia

Adultos

A dose inicial recomendada de LATUDA é de 40 mg uma vez ao dia. A titulação inicial da dose não é necessária. O LATUDA demonstrou ser eficaz em um intervalo de doses de 40 mg por dia a 160 mg por dia. A dose máxima recomendada é de 160 mg por dia.

Adolescentes

A dose inicial recomendada de LATUDA é de 40 mg uma vez ao dia. A titulação inicial da dose não é necessária. O LATUDA demonstrou ser eficaz em um intervalo de doses de 40 mg por dia a 80 mg por dia. A dose máxima recomendada é de 80 mg por dia.

Episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I

A dose inicial recomendada de LATUDA em adultos é de 20 mg, administrada uma vez ao dia em monoterapia ou como terapia adjuvante com lítio ou valproato. A titulação inicial da dose não é necessária. O LATUDA demonstrou ser eficaz em um intervalo de doses de 20 mg por dia a 120 mg por dia em monoterapia ou como terapia adjuvante com lítio ou valproato. A dose máxima recomendada, em monoterapia ou em terapia adjuvante com lítio ou valproato, é de 120 mg por dia. No estudo de monoterapia, o intervalo de doses mais alto (80 mg a 120 mg por dia) não forneceu eficácia adicional, em média, em comparação com o intervalo de doses mais baixo (20 a 60 mg por dia).

A eficácia do LATUDA no tratamento da mania associada ao transtorno bipolar não foi estabelecida.

Informações de administração

LATUDA deve ser tomado com alimentos (pelo menos 350 calorias). A administração com alimentos aumenta substancialmente a absorção do LATUDA. A administração com alimentos aumenta a AUC aproximadamente 2 vezes e aumenta a Cmax em aproximadamente 3 vezes. Nos estudos clínicos, o LATUDA foi administrado com alimentos.

A eficácia do LATUDA para uso a longo prazo, ou seja, por mais de 6 semanas, não foi estabelecida em estudos controlados. Portanto, o médico que optar por usar o LATUDA por longos períodos deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.

Modificações de dose para comprometimento renal

O ajuste da dose é recomendado em pacientes moderados (depuração da creatinina: 30 a <50 mL / min) e insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). A dose inicial recomendada é de 20 mg por dia. A dose nesses pacientes não deve exceder 80 mg por dia.

Modificações de dose para comprometimento hepático

O ajuste da dose é recomendado em pacientes moderados (escore de Child-Pugh = 7 a 9) e com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh = 10 a 15). A dose inicial recomendada é de 20 mg por dia. A dose em pacientes com insuficiência hepática moderada não deve exceder 80 mg por dia e a dose em pacientes com insuficiência hepática grave não deve exceder 40 mg / dia.

Modificações de dose devido a interações medicamentosas de inibidores do CYP3A4 e indutores do CYP3A4

Uso concomitante com inibidores do CYP3A4

LATUDA não deve ser utilizado concomitantemente com um inibidor forte do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol, claritromicina, ritonavir, voriconazol, mibefradil, etc.).

Se LATUDA estiver sendo prescrito e um inibidor moderado do CYP3A4 (por exemplo,. diltiazem, atazanavir, eritromicina, fluconazol, verapamil etc.) é adicionada à terapia, a dose de LATUDA deve ser reduzida para metade do nível da dose original. Da mesma forma, se um inibidor moderado do CYP3A4 estiver sendo prescrito e o LATUDA for adicionado à terapia, a dose inicial recomendada de LATUDA é de 20 mg por dia e a dose máxima recomendada de LATUDA é de 80 mg por dia.

O suco de toranja e toranja deve ser evitado em pacientes que tomam LATUDA, pois estes podem inibir o CYP3A4 e alterar as concentrações de LATUDA.

Uso concomitante com indutores do CYP3A4

LATUDA não deve ser utilizado concomitantemente com um forte indutor do CYP3A4 (por exemplo,., rifampicina, avasimibe, St. Erva de John, fenitoína, carbamazepina, etc.). Se o LATUDA for utilizado concomitantemente com um indutor moderado do CYP3A4, pode ser necessário aumentar a dose de LATUDA após tratamento crônico (7 dias ou mais) com o indutor do CYP3A4.

• Hipersensibilidade conhecida à lurasidona HCl ou a qualquer componente da formulação. Angioedema foi observado com a lurasidona.
• Inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol, claritromicina, ritonavir, voriconazol, mibefradil, etc.).
• Indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., rifampicina, avasimibe, St. Erva de John, fenitoína, carbamazepina, etc.).

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Analyses of 17 placebo-controlled trials (modal duration of 10 weeks), largely in patients taking atypical antipsychotic drugs, revealed a risk of death in drug-treated patients of between 1.6-to 1.7-times the risk of death in placebo-treated patients. Over the course of a typical 10-week controlled trial, the rate of death in drug-treated patients was about 4.5%, compared to a rate of about 2.6% in the placebo group. Although the causes of death were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g., heart failure, sudden death) or infectious (e.g., pneumonia) in nature. Observational studies suggest that, similar to atypical antipsychotic drugs, treatment with conventional antipsychotic drugs may increase mortality. The extent to which the findings of increased mortality in observational studies may be attributed to the antipsychotic drug as opposed to some characteristic(s) of the patients is not clear. LATUDA is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis.

Suicidal Thoughts And Behaviors In Pediatric And Young Adult Patients

In pooled analyses of placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and other antidepressant classes) that included approximately 77,000 adult patients, and over 4,400 pediatric patients, the incidence of suicidal thoughts and behaviors in pediatric and young adult patients was greater in antidepressant-treated patients than in placebo-treated patients. The drug-placebo differences in the number of cases of suicidal thoughts and behaviors per 1000 patients treated are provided in Table 2.

No suicides occurred in any of the pediatric studies. There were suicides in the adult studies, but the number was not sufficient to reach any conclusion about antidepressant drug effect on suicide.

Table 2: Risk Differences of the Number of Cases of Suicidal Thoughts or Behaviors in the

LATUDA is not approved for use in pediatric patients with depression.

It is unknown whether the risk of suicidal thoughts and behaviors in pediatric and young adult patients extends to longer-term use, i.e., beyond four months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance studies in adults with MDD that antidepressants delay the recurrence of depression.

Monitor all antidepressant-treated patients for clinical worsening and emergence of suicidal thoughts and behaviors, especially during the initial few months of drug therapy and at times of dosage changes. Counsel family members or caregivers of patients to monitor for changes in behavior and to alert the healthcare provider. Consider changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing LATUDA, in patients whose depression is persistently worse, or who are experiencing emergent suicidal thoughts or behaviors.

Cerebrovascular Adverse Reactions, Including Stroke In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

In placebo-controlled trials with risperidone, aripiprazole, and olanzapine in elderly subjects with dementia, there was a higher incidence of cerebrovascular adverse reactions (cerebrovascular accidents and transient ischemic attacks), including fatalities, compared to placebo-treated subjects. LATUDA is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis.

Neuroleptic Malignant Syndrome

A potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) has been reported in association with administration of antipsychotic drugs, including LATUDA.

Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.

The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. It is important to exclude cases where the clinical presentation includes both serious medical illness (e.g., pneumonia, systemic infection) and untreated or inadequately treated extrapyramidal signs and symptoms (EPS). Other important considerations in the differential diagnosis include central anticholinergic toxicity, heat stroke, drug fever, and primary central nervous system pathology.

The management of NMS should include: 1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs not essential to concurrent therapy; 2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring; and 3) treatment of any concomitant serious medical problems for which specific treatments are available. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.

If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. If reintroduced, the patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.

Tardive Dyskinesia

Tardive dyskinesia is a syndrome consisting of potentially irreversible, involuntary, dyskinetic movements that can develop in patients treated with antipsychotic drugs. Although the prevalence of the syndrome appears to be highest among the elderly, especially elderly women, it is impossible to rely upon prevalence estimates to predict, at the inception of antipsychotic treatment, which patients are likely to develop the syndrome. Whether antipsychotic drug products differ in their potential to cause tardive dyskinesia is unknown.

The risk of developing tardive dyskinesia and the likelihood that it will become irreversible are believed to increase as the duration of treatment and the total cumulative dose of antipsychotic drugs administered to the patient increase. However, the syndrome can develop, although much less commonly, after relatively brief treatment periods at low doses.

There is no known treatment for established cases of tardive dyskinesia, although the syndrome may remit, partially or completely, if antipsychotic treatment is withdrawn. Antipsychotic treatment, itself, however, may suppress (or partially suppress) the signs and symptoms of the syndrome and thereby may possibly mask the underlying process. The effect that symptomatic suppression has upon the long-term course of the syndrome is unknown.

Given these considerations, LATUDA should be prescribed in a manner that is most likely to minimize the occurrence of tardive dyskinesia. Chronic antipsychotic treatment should generally be reserved for patients who suffer from a chronic illness that (1) is known to respond to antipsychotic drugs, and (2) for whom alternative, equally effective, but potentially less harmful treatments are not available or appropriate. In patients who do require chronic treatment, the smallest dose and the shortest duration of treatment producing a satisfactory clinical response should be sought. The need for continued treatment should be reassessed periodically.

If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on LATUDA, drug discontinuation should be considered. However, some patients may require treatment with LATUDA despite the presence of the syndrome.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes, each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycemia And Diabetes Mellitus

Hyperglycemia, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, has been reported in patients treated with atypical antipsychotics. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse events is not completely understood. However, epidemiological studies suggest an increased risk of treatment-emergent hyperglycemia-related adverse events in patients treated with the atypical antipsychotics. Because LATUDA was not marketed at the time these studies were performed, it is not known if LATUDA is associated with this increased risk.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

Schizophrenia

Adults

Pooled data from short-term, placebo-controlled schizophrenia studies are presented in Table 3.

Table 3: Change in Fasting Glucose in Adult Schizophrenia Studies

In the uncontrolled, longer-term schizophrenia studies (primarily open-label extension studies), LATUDA was associated with a mean change in glucose of +1.8 mg/dL at week 24 (n=355), +0.8 mg/dL at week 36 (n=299) and +2.3 mg/dL at week 52 (n=307).

Adolescents

In studies of adolescents and adults with schizophrenia, changes in fasting glucose were similar. In the short-term, placebo-controlled study of adolescents, fasting serum glucose mean values were -1.3 for placebo (n=95), +0.1 for 40mg (n=90), and +1.8 for 80mg (n=92).

Bipolar Depression

Monotherapy

Data from the adult short-term, flexible-dose, placebo-controlled monotherapy bipolar depression study are presented in Table 4.

Table 4: Change in Fasting Glucose in the Adult Monotherapy Bipolar Depression Study

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as monotherapy in the short-term study and continued in the longer-term study, had a mean change in glucose of +1.2 mg/dL at week 24 (n=129).

Adjunctive Therapy with Lithium or Valproate

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled adjunctive therapy bipolar depression studies are presented in Table 5.

Table 5: Change in Fasting Glucose in the Adult Adjunctive Therapy Bipolar Depression Studies

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as adjunctive therapy with either lithium or valproate in the short-term study and continued in the longer-term study, had a mean change in glucose of +1.7 mg/dL at week 24 (n=88).

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have been observed in patients treated with atypical antipsychotics.

Schizophrenia

Adults

Pooled data from short-term, placebo-controlled schizophrenia studies are presented in Table 6.

Table 6: Change in Fasting Lipids in Adult Schizophrenia Studies

In the uncontrolled, longer-term schizophrenia studies (primarily open-label extension studies), LATUDA was associated with a mean change in total cholesterol and triglycerides of -3.8 (n=356) and -15.1 (n=357) mg/dL at week 24, -3.1 (n=303) and -4.8 (n=303) mg/dL at week 36 and -2.5 (n=307) and -6.9 (n=307) mg/dL at week 52, respectively.

Adolescents

In the adolescent short-term, placebo-controlled study, fasting serum cholesterol mean values were -9.6 for placebo (n=95), -4.4 for 40mg (n=89), and +1.6 for 80mg (n=92), and fasting serum triglyceride mean values were +0.1 for placebo (n=95), -0.6 for 40mg (n=89), and +8.5 for 80mg (n=92).

Bipolar Depression

Monotherapy

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled, monotherapy bipolar depression study are presented in Table 7.

Table 7: Change in Fasting Lipids in the Adult Monotherapy Bipolar Depression Study

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as monotherapy in the short-term and continued in the longer-term study had a mean change in total cholesterol and triglycerides of -0.5 (n=130) and -1.0 (n=130) mg/dL at week 24, respectively.

Adjunctive Therapy with Lithium or Valproate

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled, adjunctive therapy bipolar depression studies are presented in Table 8.

Table 8: Change in Fasting Lipids in the Adult Adjunctive Therapy Bipolar Depression Studies

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA, as adjunctive therapy with either lithium or valproate in the short-term study and continued in the longer-term study, had a mean change in total cholesterol and triglycerides of -0.9 (n=88) and +5.3 (n=88) mg/dL at week 24, respectively.

Weight Gain

Weight gain has been observed with atypical antipsychotic use. Clinical monitoring of weight is recommended.

Schizophrenia

Adults

Pooled data from short-term, placebo-controlled schizophrenia studies are presented in Table 9. The mean weight gain was +0.43 kg for LATUDA-treated patients compared to -0.02 kg for placebo-treated patients. Change in weight from baseline for olanzapine was +4.15 kg and for quetiapine extended-release was +2.09 kg in Studies 3 and 5 , respectively. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 4.8% for LATUDA-treated patients versus 3.3% for placebo-treated patients.

Table 9: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in Adult Schizophrenia Studies

In the uncontrolled, longer-term schizophrenia studies (primarily open-label extension studies), LATUDA was associated with a mean change in weight of -0.69 kg at week 24 (n=755), -0.59 kg at week 36 (n=443) and -0.73 kg at week 52 (n=377).

Adolescents

Data from the short-term, placebo-controlled adolescent schizophrenia study are presented in Table 10. The mean weight gain was +0.5 kg for LATUDA-treated patients compared to +0.2 kg for placebo-treated patients. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 3.3% for LATUDA-treated patients versus 4.5% for placebo-treated patients.

Table 10: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in the Adolescent Schizophrenia Study

Bipolar Depression

Monotherapy

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled monotherapy bipolar depression study are presented in Table 11. The mean weight gain was +0.29 kg for LATUDA-treated patients compared to -0.04 kg for placebo-treated patients. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 2.4% for LATUDA-treated patients versus 0.7% for placebo-treated patients.

Table 11: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in the Adult Monotherapy Bipolar Depression StudyM

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as monotherapy in the short-term and continued in the longer-term study had a mean change in weight of -0.02 kg at week 24 (n=130).

Adjunctive Therapy with Lithium or Valproate

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled adjunctive therapy bipolar depression studies are presented in Table 12. The mean weight gain was +0.11 kg for LATUDA-treated patients compared to +0.16 kg for placebo-treated patients. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 3.1% for LATUDA-treated patients versus 0.3% for placebo-treated patients.

Table 12: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in the Adult Adjunctive Therapy Bipolar Depression Studies

Patients were randomized to flexibly dosed LATUDA 20 to 120 mg/day or placebo as adjunctive therapy with lithium or valproate.

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who were treated with LATUDA, as adjunctive therapy with either lithium or valproate in the short-term and continued in the longer-term study, had a mean change in weight of +1.28 kg at week 24 (n=86).

Hyperprolactinemia

As with other drugs that antagonize dopamine D₂ receptors, LATUDA elevates prolactin levels.

Experimentos de cultura de tecidos indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de mama humanos são dependentes de prolactina in vitro, um fator de importância potencial se a prescrição desses medicamentos for considerada em um paciente com câncer de mama detectado anteriormente. Como é comum com compostos que aumentam a liberação de prolactina, foi observado um aumento na neoplasia da glândula mamária em um estudo de carcinogenicidade realizado com lurasidona em ratos e camundongos. Nem estudos clínicos nem estudos epidemiológicos realizados até o momento demonstraram uma associação entre a administração crônica dessa classe de medicamentos e a tumorigênese em humanos, mas as evidências disponíveis são muito limitadas para serem conclusivas.

Esquizofrenia

Adultos

Em estudos de esquizofrenia controlados por placebo a curto prazo, a alteração mediana da linha de base para o ponto final nos níveis de prolactina para pacientes tratados com LATUDA foi de +0,4 ng / mL e foi de -1,9 ng / mL nos pacientes tratados com placebo. A alteração mediana da linha de base para o ponto final para homens foi de +0,5 ng / mL e para as mulheres foi de -0,2 ng / mL. Alterações medianas da prolactina por dose são mostradas na Tabela 13.

Tabela 13: Mudança mediana na prolactina (ng / mL) da linha de base nos estudos de esquizofrenia em adultos

A proporção de pacientes com elevações de prolactina ≥5 × limite superior do normal (LSN) foi de 2,8% para pacientes tratados com LATUDA versus 1,0% para pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes do sexo feminino com elevações de prolactina ≥5x LSN foi de 5,7% para pacientes tratados com LATUDA versus 2,0% para pacientes do sexo feminino tratados com placebo. A proporção de pacientes do sexo masculino com elevações da prolactina ≥5x LSN foi de 1,6% versus 0,6% para pacientes do sexo masculino tratados com placebo.

Nos estudos não controlados de esquizofrenia a longo prazo (principalmente estudos de extensão de rótulo aberto), o LATUDA foi associado a uma alteração mediana na prolactina de -0,9 ng / mL na semana 24 (n = 357), -5,3ng / mL na semana 36 (n = 190) e -2,2 ng / mL na semana = 52.

Adolescentes

No estudo de esquizofrenia adolescente, controlado por placebo, a alteração mediana da linha de base para o ponto final nos níveis de prolactina para pacientes tratados com LATUDA foi de +1,1 ng / mL e foi de +0,1 ng / mL para pacientes tratados com placebo. Para pacientes tratados com LATUDA, a alteração mediana da linha de base para o endpoint para homens foi de +1,0 ng / mL e para mulheres foi de +2,6 ng / mL. Alterações medianas da prolactina por dose são mostradas na Tabela 14.

Tabela 14: Mudança mediana na prolactina (ng / mL) da linha de base no estudo da esquizofrenia do adolescente

A proporção de pacientes com elevações de prolactina ≥5x LSN foi de 0,5% para pacientes tratados com LATUDA versus 1,0% para pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes do sexo feminino com elevações da prolactina 5x LSN foi de 1,3% para pacientes tratados com LATUDA versus 0% para pacientes do sexo feminino tratados com placebo. A proporção de pacientes do sexo masculino com elevações da prolactina 5x LSN foi de 0% versus 1,6% para pacientes do sexo masculino tratados com placebo.

Depressão bipolar

Monoterapia

A alteração mediana da linha de base para o ponto final nos níveis de prolactina, no estudo de depressão bipolar em monoterapia, de dose flexível e controlada por placebo, foi de +1,7 ng / mL e +3,5 ng / mL com LATUDA 20 a 60 mg / dia e 80 a 120 mg / dia, respectivamente em comparação com +0,3 ng / mL com pacientes tratados com placebo. A mudança mediana da linha de base para o ponto final f

Uso concomitante com inibidores do CYP3A4

LATUDA não deve ser utilizado concomitantemente com um inibidor forte do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol, claritromicina, ritonavir, voriconazol, mibefradil, etc.).

Se LATUDA estiver sendo prescrito e um inibidor moderado do CYP3A4 (por exemplo,. diltiazem, atazanavir, eritromicina, fluconazol, verapamil etc.) é adicionada à terapia, a dose de LATUDA deve ser reduzida para metade do nível da dose original. Da mesma forma, se um inibidor moderado do CYP3A4 estiver sendo prescrito e o LATUDA for adicionado à terapia, a dose inicial recomendada de LATUDA é de 20 mg por dia e a dose máxima recomendada de LATUDA é de 80 mg por dia.

O suco de toranja e toranja deve ser evitado em pacientes que tomam LATUDA, pois estes podem inibir o CYP3A4 e alterar as concentrações de LATUDA.

Uso concomitante com indutores do CYP3A4

LATUDA não deve ser utilizado concomitantemente com um forte indutor do CYP3A4 (por exemplo,., rifampicina, avasimibe, St. Erva de John, fenitoína, carbamazepina, etc.). Se o LATUDA for utilizado concomitantemente com um indutor moderado do CYP3A4, pode ser necessário aumentar a dose de LATUDA após tratamento crônico (7 dias ou mais) com o indutor do CYP3A4.

COMO FORNECIDO

Formas e forças de dosagem

Os comprimidos LATUDA estão disponíveis na seguinte forma e cor (Tabela 1) com a respectiva gravação unilateral.

Tabela 1: Apresentações do tablet LATUDA

Armazenamento e manuseio

Os comprimidos de LATUDA são brancos a esbranquiçados, redondos (20 mg ou 40 mg), brancos a esbranquiçados, oblongos (60 mg), verde pálido, oval (80 mg) ou branco a esbranquiçado, oval (120 mg) e identificados com gravação unilateral específica da força, “L20” (20 mg), "L40 mg". Os tablets são fornecidos nas seguintes configurações de pontos fortes e pacotes (Tabela 33).

Tabela 33: Configuração do pacote para tablets LATUDA

Armazenamento

Armazene os comprimidos de LATUDA a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Fabricado para: Sunovion Pharmaceuticals Inc. Marlborough, MA 01752 EUA. Revisado: janeiro de 2017

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Pensamentos e comportamentos suicidas
• Reações adversas cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Síndrome maligna dos neurolépticos
• Discinesia tardia
• Alterações metabólicas
• Hiperprolactinemia
• Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose
• Hipotensão e Síncope Ortostática
• Cai
• Convulsões
• Potencial de comprometimento cognitivo e motor
• Disregulação da temperatura corporal
• Ativação de Mania / Hipomania
• Disfagia
• Reações adversas neurológicas em pacientes com doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy
.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Adultos

As informações abaixo são derivadas de um banco de dados integrado de estudos clínicos para LATUDA, composto por 3799 pacientes adultos expostos a uma ou mais doses de LATUDA para o tratamento da esquizofrenia e depressão bipolar em estudos controlados por placebo. Essa experiência corresponde a uma experiência total de 1250,9 pacientes-ano. Um total de 1106 pacientes tratados com LATUDA teve pelo menos 24 semanas e 371 pacientes tratados com LATUDA tiveram pelo menos 52 semanas de exposição.

Eventos adversos durante a exposição ao tratamento do estudo foram obtidos por investigação geral e experiências adversas relatadas voluntariamente, bem como resultados de exames físicos, sinais vitais, ECGs, pesos e investigações laboratoriais. Experiências adversas foram registradas por pesquisadores clínicos usando sua própria terminologia. Para fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos, os eventos foram agrupados em categorias padronizadas usando a terminologia MedDRA.

Esquizofrenia

Os seguintes achados são baseados nos estudos adultos pré-comercializantes controlados por placebo e de curto prazo para esquizofrenia, nos quais o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 20 a 160 mg (n = 1508).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em pacientes tratados com LATUDA foram sonolência, acatisia, sintomas extrapiramidais e náusea.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

Um total de 9,5% (143/1508) pacientes tratados com LATUDA e 9,3% (66/708) dos pacientes tratados com placebo foram descontinuados devido a reações adversas. Não houve reações adversas associadas à descontinuação em indivíduos tratados com LATUDA que foram pelo menos 2% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes com esquizofrenia) são mostradas na Tabela 17.

Tabela 17: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo em estudos de esquizofrenia a curto prazo em adultos

Reações adversas relacionadas à dose nos estudos de esquizofrenia

Akatisia e sintomas extrapiramidais estavam relacionados à dose. A frequência de acatisia aumentou com dose até 120 mg / dia (5,6% para LATUDA 20 mg, 10,7% para LATUDA 40 mg, 12,3% para LATUDA 80 mg e 22,0% para LATUDA 120 mg). Akathisia foi relatada por 7,4% (9/121) dos pacientes que receberam 160 mg / dia. A acatisia ocorreu em 3,0% dos indivíduos que receberam placebo. A frequência de sintomas extrapiramidais aumentou com dose de até 120 mg / dia (5,6% para LATUDA 20 mg, 11,5% para LATUDA 40 mg, 11,9% para LATUDA 80 mg e 22,0% para LATUDA 120 mg).

Depressão bipolar (monoterapia)

Os seguintes achados são baseados no estudo de pré-comercialização de curto prazo, controlado por placebo, para depressão bipolar, no qual o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 20 a 120 mg (n = 331).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥5%, em qualquer grupo de doses e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em pacientes tratados com LATUDA foram acatisia, sintomas extrapiramidais, sonolência, náusea, vômito, diarréia e ansiedade.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

Um total de 6,0% (20/331) de pacientes tratados com LATUDA e 5,4% (9/168) de pacientes tratados com placebo foram descontinuados devido a reações adversas. Não houve reações adversas associadas à descontinuação em indivíduos tratados com LATUDA que foram pelo menos 2% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes com depressão bipolar) são mostradas na Tabela 18.

Tabela 18: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo no estudo de depressão bipolar em monoterapia a curto prazo para adultos

Reações adversas relacionadas à dose no estudo de monoterapia :

No adulto a curto prazo, estudo controlado por placebo (envolvendo faixas de doses mais baixas e mais altas de LATUDA) as reações adversas que ocorreram com uma incidência superior a 5% nos pacientes tratados com LATUDA em qualquer grupo de doses e maior que o placebo nos dois grupos foram náusea (10,4%, 17,4%) sonolência (7,3%, 13,8%) acatisia (7,9%, 10,8%) e sintomas extrapiramidais (4,9%, 9,0%) para LATUDA 20 a 60 mg / dia e LATUDA 80 a 120 mg / dia, respectivamente.

Depressão bipolar

Terapia adjuvante com lítio ou valproato

Os seguintes achados são baseados em dois estudos de pré-comercialização controlados por placebo, de curto prazo, para depressão bipolar, nos quais o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 20 a 120 mg como terapia adjuvante com lítio ou valproato (n = 360).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em indivíduos tratados com LATUDA foram acatisia e sonolência.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

Um total de 5,8% (21/360) pacientes tratados com LATUDA e 4,8% (16/334) dos pacientes tratados com placebo foram descontinuados devido a reações adversas. Não houve reações adversas associadas à descontinuação em indivíduos tratados com LATUDA que foram pelo menos 2% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes com depressão bipolar) são mostradas na Tabela 19.

Tabela 19: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo nos estudos de depressão bipolar de terapia adjuvante a curto prazo para adultos

Adolescentes

Os seguintes achados são baseados no estudo adolescente de curto prazo, controlado por placebo, para esquizofrenia, no qual o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 40 (N = 110) a 80 mg (N = 104).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em pacientes adolescentes (13 a 17 anos) tratados com LATUDA foram sonolência, náusea, acatisia, sintomas extrapiramidais (não acatisia, apenas 40 mg), vômito e rinorréia / rinite (apenas 80 mg).

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

A incidência de descontinuação devido a reações adversas entre pacientes adolescentes tratados com LATUDA e placebo (13 a 17 anos) foi de 4% e 8%, respectivamente.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes adolescentes com esquizofrenia) são mostradas na Tabela 20 .

Tabela 20: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo no estudo de esquizofrenia a curto prazo do adolescente

Sintomas extrapiramidais

Esquizofrenia

Adultos

Nos estudos de esquizofrenia controlados por placebo, a curto prazo, para pacientes tratados com LATUDA, a incidência de eventos relatados relacionados a sintomas extrapiramidais (EPS), excluindo acatisia e inquietação, foi de 13,5% versus 5,8% para pacientes tratados com placebo. A incidência de acatisia em pacientes tratados com LATUDA foi de 12,9% versus 3,0% em pacientes tratados com placebo. A incidência de EPS por dose é fornecida na Tabela 21.

Tabela 21: Incidência de EPS em comparação com placebo em estudos de esquizofrenia em adultos

Adolescentes

No estudo de esquizofrenia a curto prazo, controlado por placebo, em adolescentes, a incidência de EPS, excluindo eventos relacionados à acatisia, para pacientes tratados com LATUDA foi maior nos grupos de tratamento de 40 mg (10%) e 80 mg (7,7%) vs. placebo (3,6%); e a incidência de eventos relacionados à acatisia para pacientes tratados com LATUDA foi de 8,9% vs. 1,8% para pacientes tratados com placebo. A incidência de EPS por dose é fornecida na Tabela 22.

Tabela 22: Incidência de EPS em comparação com placebo no estudo de esquizofrenia para adolescentes

Depressão bipolar

Monoterapia

No estudo de depressão bipolar em monoterapia, controlado por placebo, em adultos, para pacientes tratados com LATUDA, a incidência de eventos relatados relacionados à EPS, excluindo acatisia e inquietação foi de 6,9% versus 2,4% para pacientes tratados com placebo. A incidência de acatisia em pacientes tratados com LATUDA foi de 9,4% versus 2,4% em pacientes tratados com placebo. A incidência de EPS por grupos de doses é fornecida na Tabela 23.

Tabela 23: Incidência de EPS em comparação com placebo no estudo de depressão bipolar em monoterapia com adultos

Registro de Exposição à Gravidez

Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao LATUDA durante a gravidez. Para obter mais informações, entre em contato com o Registro Nacional de Gravidez para Antipsicóticos Atípicos pelo telefone 1-866-961-2388 ou visite http://womensmentalhealth.org/clinical-andresearch-programs/gregnancyregistry/.

Resumo do risco

Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto [veja Considerações clínicas]. Não há estudos sobre o uso de LATUDA em mulheres grávidas. Os dados disponíveis limitados não são suficientes para informar um risco associado a medicamentos de defeitos congênitos ou aborto espontâneo. Em estudos de reprodução animal, não foram observados efeitos teratogênicos em ratos e coelhos prenhes que receberam lurasidona durante o período de organogênese em doses aproximadamente 1,5 e 6 vezes, a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 160 mg / dia, respectivamente com base em mg / m² área da superfície corporal [veja dados].

O risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo para a (s) população (s) indicada (s) é desconhecido. Todas as gestações têm risco de defeito de nascença, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Considerações clínicas

Reações adversas fetais / neonatais

Sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência, incluindo agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio alimentar foram relatados em neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez. Esses sintomas têm variado em gravidade. Alguns neonatos se recuperaram em horas ou dias sem tratamento específico; outros exigiram hospitalização prolongada. Monitore os neonatos quanto a sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência e gerencie os sintomas adequadamente.

Dados

Dados de animais

Ratos prenhes foram tratados com lurasidona oral nas doses de 3, 10 e 25 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Essas doses são 0,2, 0,6 e 1,5 vezes o MRHD de 160 mg / dia com base em mg / m² área de superfície corporal. Não foram observados efeitos teratogênicos ou embrião-fetais até 1,5 vezes o MHRD de 160 mg / dia, com base em mg / m².

Coelhos prenhes foram tratados com lurasidona oral nas doses de 2, 10 e 50 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Essas doses são 0,2, 1,2 e 6 vezes o MRHD de 160 mg / dia com base em mg / m² Não foram observados efeitos teratogênicos ou embrião-fetais até 6 vezes o MHRD de 160 mg / dia com base em mg / m.².

Ratos prenhes foram tratados com lurasidona oral nas doses de 0,4, 2 e 10 mg / kg / dia durante os períodos de organogênese e lactação. Essas doses são 0,02, 0,1 e 0,6 vezes o MRHD de 160 mg / dia com base em mg / m² Não foram observados efeitos pré e pós-natal no desenvolvimento até. 0,6 vezes o MRHD de 160 mg / dia, com base em mg / m².

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Pensamentos e comportamentos suicidas
• Reações adversas cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Síndrome maligna dos neurolépticos
• Discinesia tardia
• Alterações metabólicas
• Hiperprolactinemia
• Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose
• Hipotensão e Síncope Ortostática
• Cai
• Convulsões
• Potencial de comprometimento cognitivo e motor
• Disregulação da temperatura corporal
• Ativação de Mania / Hipomania
• Disfagia
• Reações adversas neurológicas em pacientes com doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy
.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Adultos

As informações abaixo são derivadas de um banco de dados integrado de estudos clínicos para LATUDA, composto por 3799 pacientes adultos expostos a uma ou mais doses de LATUDA para o tratamento da esquizofrenia e depressão bipolar em estudos controlados por placebo. Essa experiência corresponde a uma experiência total de 1250,9 pacientes-ano. Um total de 1106 pacientes tratados com LATUDA teve pelo menos 24 semanas e 371 pacientes tratados com LATUDA tiveram pelo menos 52 semanas de exposição.

Eventos adversos durante a exposição ao tratamento do estudo foram obtidos por investigação geral e experiências adversas relatadas voluntariamente, bem como resultados de exames físicos, sinais vitais, ECGs, pesos e investigações laboratoriais. Experiências adversas foram registradas por pesquisadores clínicos usando sua própria terminologia. Para fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos, os eventos foram agrupados em categorias padronizadas usando a terminologia MedDRA.

Esquizofrenia

Os seguintes achados são baseados nos estudos adultos pré-comercializantes controlados por placebo e de curto prazo para esquizofrenia, nos quais o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 20 a 160 mg (n = 1508).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em pacientes tratados com LATUDA foram sonolência, acatisia, sintomas extrapiramidais e náusea.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

Um total de 9,5% (143/1508) pacientes tratados com LATUDA e 9,3% (66/708) dos pacientes tratados com placebo foram descontinuados devido a reações adversas. Não houve reações adversas associadas à descontinuação em indivíduos tratados com LATUDA que foram pelo menos 2% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes com esquizofrenia) são mostradas na Tabela 17.

Tabela 17: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo em estudos de esquizofrenia a curto prazo em adultos

Reações adversas relacionadas à dose nos estudos de esquizofrenia

Akatisia e sintomas extrapiramidais estavam relacionados à dose. A frequência de acatisia aumentou com dose até 120 mg / dia (5,6% para LATUDA 20 mg, 10,7% para LATUDA 40 mg, 12,3% para LATUDA 80 mg e 22,0% para LATUDA 120 mg). Akathisia foi relatada por 7,4% (9/121) dos pacientes que receberam 160 mg / dia. A acatisia ocorreu em 3,0% dos indivíduos que receberam placebo. A frequência de sintomas extrapiramidais aumentou com dose de até 120 mg / dia (5,6% para LATUDA 20 mg, 11,5% para LATUDA 40 mg, 11,9% para LATUDA 80 mg e 22,0% para LATUDA 120 mg).

Depressão bipolar (monoterapia)

Os seguintes achados são baseados no estudo de pré-comercialização de curto prazo, controlado por placebo, para depressão bipolar, no qual o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 20 a 120 mg (n = 331).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥5%, em qualquer grupo de doses e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em pacientes tratados com LATUDA foram acatisia, sintomas extrapiramidais, sonolência, náusea, vômito, diarréia e ansiedade.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

Um total de 6,0% (20/331) de pacientes tratados com LATUDA e 5,4% (9/168) de pacientes tratados com placebo foram descontinuados devido a reações adversas. Não houve reações adversas associadas à descontinuação em indivíduos tratados com LATUDA que foram pelo menos 2% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes com depressão bipolar) são mostradas na Tabela 18.

Tabela 18: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo no estudo de depressão bipolar em monoterapia a curto prazo para adultos

Reações adversas relacionadas à dose no estudo de monoterapia :

No adulto a curto prazo, estudo controlado por placebo (envolvendo faixas de doses mais baixas e mais altas de LATUDA) as reações adversas que ocorreram com uma incidência superior a 5% nos pacientes tratados com LATUDA em qualquer grupo de doses e maior que o placebo nos dois grupos foram náusea (10,4%, 17,4%) sonolência (7,3%, 13,8%) acatisia (7,9%, 10,8%) e sintomas extrapiramidais (4,9%, 9,0%) para LATUDA 20 a 60 mg / dia e LATUDA 80 a 120 mg / dia, respectivamente.

Depressão bipolar

Terapia adjuvante com lítio ou valproato

Os seguintes achados são baseados em dois estudos de pré-comercialização controlados por placebo, de curto prazo, para depressão bipolar, nos quais o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 20 a 120 mg como terapia adjuvante com lítio ou valproato (n = 360).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em indivíduos tratados com LATUDA foram acatisia e sonolência.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

Um total de 5,8% (21/360) pacientes tratados com LATUDA e 4,8% (16/334) dos pacientes tratados com placebo foram descontinuados devido a reações adversas. Não houve reações adversas associadas à descontinuação em indivíduos tratados com LATUDA que foram pelo menos 2% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes com depressão bipolar) são mostradas na Tabela 19.

Tabela 19: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo nos estudos de depressão bipolar de terapia adjuvante a curto prazo para adultos

Adolescentes

Os seguintes achados são baseados no estudo adolescente de curto prazo, controlado por placebo, para esquizofrenia, no qual o LATUDA foi administrado em doses diárias variando de 40 (N = 110) a 80 mg (N = 104).

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência ≥5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo) em pacientes adolescentes (13 a 17 anos) tratados com LATUDA foram sonolência, náusea, acatisia, sintomas extrapiramidais (não acatisia, apenas 40 mg), vômito e rinorréia / rinite (apenas 80 mg).

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento :

A incidência de descontinuação devido a reações adversas entre pacientes adolescentes tratados com LATUDA e placebo (13 a 17 anos) foi de 4% e 8%, respectivamente.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com LATUDA :

As reações adversas associadas ao uso de LATUDA (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência de LATUDA maior que o placebo) que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas em pacientes adolescentes com esquizofrenia) são mostradas na Tabela 20 .

Tabela 20: Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo no estudo de esquizofrenia a curto prazo do adolescente

Sintomas extrapiramidais

Esquizofrenia

Adultos

Nos estudos de esquizofrenia controlados por placebo, a curto prazo, para pacientes tratados com LATUDA, a incidência de eventos relatados relacionados a sintomas extrapiramidais (EPS), excluindo acatisia e inquietação, foi de 13,5% versus 5,8% para pacientes tratados com placebo. A incidência de acatisia em pacientes tratados com LATUDA foi de 12,9% versus 3,0% em pacientes tratados com placebo. A incidência de EPS por dose é fornecida na Tabela 21.

Tabela 21: Incidência de EPS em comparação com placebo em estudos de esquizofrenia em adultos

Adolescentes

No estudo de esquizofrenia a curto prazo, controlado por placebo, em adolescentes, a incidência de EPS, excluindo eventos relacionados à acatisia, para pacientes tratados com LATUDA foi maior nos grupos de tratamento de 40 mg (10%) e 80 mg (7,7%) vs. placebo (3,6%); e a incidência de eventos relacionados à acatisia para pacientes tratados com LATUDA foi de 8,9% vs. 1,8% para pacientes tratados com placebo. A incidência de EPS por dose é fornecida na Tabela 22.

Tabela 22: Incidência de EPS em comparação com placebo no estudo de esquizofrenia para adolescentes

Depressão bipolar

Monoterapia

No estudo de depressão bipolar em monoterapia, controlado por placebo, em adultos, para pacientes tratados com LATUDA, a incidência de eventos relatados relacionados à EPS, excluindo acatisia e inquietação foi de 6,9% versus 2,4% para pacientes tratados com placebo. A incidência de acatisia em pacientes tratados com LATUDA foi de 9,4% versus 2,4% em pacientes tratados com placebo. A incidência de EPS por grupos de doses é fornecida na Tabela 23.

Tabela 23: Incidência de EPS em comparação com placebo no estudo de depressão bipolar em monoterapia com adultos

Terapia adjuvante com lítio ou valproato

Nos estudos de depressão bipolar de terapia adjuvante controlados por placebo, em pacientes tratados com LATUDA, a incidência de EPS, excluindo acatisia e inquietação, foi de 13,9% versus 8,7% para o placebo. A incidência de acatisia em pacientes tratados com LATUDA foi de 10,8% versus 4,8% em pacientes tratados com placebo. A incidência de EPS é fornecida na Tabela 24.

Tabela 24: Incidência de EPS em comparação com placebo nos estudos de depressão bipolar de terapia adjuvante para adultos

Nos estudos de esquizofrenia e depressão bipolar controlados por placebo e de curto prazo, os dados foram coletados objetivamente na Escala de Classificação de Angus de Simpson (SAS) para sintomas extrapiramidais (EPS), na Escala de Akathisia de Barnes (BAS) para acatisia e na Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS) para discinesias.

Esquizofrenia

Adultos

A alteração média da linha de base para pacientes tratados com LATUDA para o SAS, BAS e AIMS foi comparável aos pacientes tratados com placebo, com exceção da pontuação global da Escala Barnes Akathisia (LATUDA, 0,1; placebo, 0,0). A porcentagem de pacientes que mudaram do normal para o anormal foi maior nos pacientes tratados com LATUDA versus placebo no BAS (LATUDA, 14,4%; placebo, 7,1%), no SAS (LATUDA, 5,0%; placebo, 2,3%) e no AIMS (LATUDA, 7,4%; placebo, 5,8%).

Adolescentes

A alteração média da linha de base para pacientes tratados com LATUDA com esquizofrenia adolescente para o SAS, BAS e AIMS foi comparável aos pacientes tratados com placebo. A porcentagem de pacientes que mudaram do normal para o anormal foi maior nos pacientes tratados com LATUDA versus placebo no BAS (LATUDA, 7,0%; placebo, 1,8%), no SAS (LATUDA, 8,3%; placebo, 2,7%) e no AIMS (LATUDA, 2,8%; placebo, 0,9%).

Depressão bipolar

emoterapia

A alteração média da linha de base para pacientes adultos tratados com LATUDA para o SAS, BAS e AIMS foi comparável aos pacientes tratados com placebo. A porcentagem de pacientes que mudaram do normal para o anormal foi maior nos pacientes tratados com LATUDA versus placebo no BAS (LATUDA, 8,4%; placebo, 5,6%), no SAS (LATUDA, 3,7%; placebo, 1,9%) e no AIMS (LATUDA, 3,4%; placebo, 1,2%).

Terapia adjuvante com lítio ou valproato

A alteração média da linha de base para pacientes adultos tratados com LATUDA para o SAS, BAS e AIMS foi comparável aos pacientes tratados com placebo. A porcentagem de pacientes que mudaram do normal para o anormal foi maior nos pacientes tratados com LATUDA versus placebo no BAS (LATUDA, 8,7%; placebo, 2,1%), no SAS (LATUDA, 2,8%; placebo, 2,1%) e no AIMS (LATUDA, 2,8%; placebo, 0,6%).

Distonia

Efeito de classe

Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e / ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e maior

Experiência humana

Em estudos clínicos pré-comercialização, a superdosagem acidental ou intencional de LATUDA foi identificada em um paciente que ingeriu cerca de 560 mg de LATUDA. Este paciente se recuperou sem sequelas. Este paciente retomou o tratamento com LATUDA por mais dois meses.

Gerenciamento de superdosagem

Não são conhecidos antídotos específicos para o LATUDA. Ao gerenciar a overdose, forneça cuidados de suporte, incluindo supervisão e monitoramento médicos próximos, e considere a possibilidade de envolvimento múltiplo de medicamentos. Se ocorrer uma overdose, consulte um Centro de Controle de Venenos Certificados (1-800-222-1222 ou www.poison.org).

O monitoramento cardiovascular deve começar imediatamente, incluindo monitoramento eletrocardiográfico contínuo para possíveis arritmias. Se a terapia antiarrítmica for administrada, a disopiramida, a procainamida e a quinidina apresentam um risco teórico de efeitos aditivos prolongadores do intervalo QT quando administrados em pacientes com uma overdose aguda de LATUDA. Da mesma forma, as propriedades de bloqueio alfa do bretílio podem ser aditivas às do LATUDA, resultando em hipotensão problemática.

A hipotensão e o colapso circulatório devem ser tratados com as medidas apropriadas. Epinefrina e dopamina não devem ser usadas, ou outros simpatomiméticos com atividade beta-agonista, uma vez que a estimulação beta pode piorar a hipotensão no cenário do bloqueio alfa induzido por LATUDA. No caso de sintomas extrapiramidais graves, medicação anticolinérgica deve ser administrada.

A lavagem gástrica (após intubação, se o paciente estiver inconsciente) e a administração de carvão ativado juntamente com um laxante devem ser consideradas.

A possibilidade de obtundação, convulsões ou reação distônica da cabeça e pescoço após overdose pode criar um risco de aspiração com emese induzida.

A lurasidona é um antagonista com ligação de alta afinidade na dopamina D₂ receptores (Ki de 1 nM) e serotonina 5-HT_2A (Ki de 0,5 nM) e 5-HT₇ (Ki de 0,5 nM) receptores. Também se liga com afinidade moderada ao α humano₂Os receptores adrenérgicos C (Ki de 11 nM) são um agonista parcial na serotonina 5-HT_1A (Ki de 6,4 nM) receptores e é um antagonista no α₂Receptores adrenérgicos (Ki de 41 nM). Lurasidona exibe pouca ou nenhuma afinidade pela histamina H₁ e muscarínico M₁ receptores (IC₅₀ > 1.000 nM).

Alterações no ECG

Os efeitos do LATUDA no intervalo QTc foram avaliados em um estudo QT completo randomizado, duplo-cego, de doses múltiplas e paralelo em 43 pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo, que foram tratados com doses de LATUDA de 120 mg por dia, 600 mg diariamente e completou o estudo. O aumento médio máximo (IC superior de 1 lado e 95%) nos intervalos QTc ajustados pela linha de base com base no método de correção individual (QTcI) foi de 7,5 (11,7) ms e 4,6 (9,5) ms, para os grupos de dose de 120 mg e 600 mg respectivamente, observado 2 a 4 horas após a administração. Neste estudo, não houve relação dose aparente (exposição) - resposta.

Em estudos de curto prazo, controlados por placebo, em esquizofrenia e depressão bipolar, não foram relatados prolongamentos pós-trem de linha de base superiores a 500 ms em pacientes tratados com LATUDA ou placebo.

Figura 2: Impacto do LATUDA em outras drogas

Estudos em populações específicas

O efeito de fatores intrínsecos do paciente na farmacocinética do LATUDA é apresentado na Figura 3.

Pacientes pediátricos

Exposição ao LATUDA (ou seja,., Cmax e AUC em estado estacionário) em crianças e adolescentes (10 a 17 anos) foi geralmente semelhante à dos adultos na faixa de doses de 40 a 160 mg, sem ajustar o peso corporal.

Figura 3: Impacto de outros fatores do paciente na farmacocinética do LATUDA

Estudos clínicos

Esquizofrenia

Adultos

A eficácia do LATUDA no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em cinco estudos de curto prazo (6 semanas), controlados por placebo em pacientes adultos (idade média de 38,4 anos, faixa de 18 a 72) que atendiam aos critérios do DSM-IV para esquizofrenia . Um braço de controle ativo (liberação prolongada de olanzapina ou quetiapina) foi incluído em dois estudos para avaliar a sensibilidade do ensaio.

Vários instrumentos foram utilizados para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos :

1. A Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário multitem da psicopatologia geral usada para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia. As pontuações totais do PANSS podem variar de 30 a 210.
2. A Breve Escala de Classificação Psiquiátrica (BPRSd), derivada do PANSS, é um inventário de vários itens, focado principalmente nos sintomas positivos da esquizofrenia, enquanto o PANSS inclui uma gama mais ampla de sintomas positivos, negativos e outros da esquizofrenia. O BPRSd consiste em 18 itens classificados em uma escala de 1 (não presente) a 7 (grave). As pontuações no BPRSd podem variar de 18 a 126.
3. A escala de gravidade da Impressão Clínica Global (CGI-S) é uma escala classificada como clínica que mede o estado atual da doença do sujeito em uma escala de 1 a 7 pontos.

O ponto final associado a cada instrumento é a mudança da linha de base na pontuação total para o final da semana 6. Essas alterações são então comparadas às alterações do placebo para os grupos de medicamentos e controle.

Os resultados dos estudos seguem:

1. Estudo 1: Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N = 145) envolvendo duas doses fixas de LATUDA (40 ou 120 mg / dia), ambas as doses de LATUDA no Endpoint foram superiores ao placebo na pontuação total do BPRSd e o CGI-S .
2. Estudo 2: Em um estudo de 6 semanas, controlado por placebo (N = 180), envolvendo uma dose fixa de LATUDA (80 mg / dia), o LATUDA no Endpoint foi superior ao placebo na pontuação total do BPRSd e no CGI-S.
3. Estudo 3: Em um estudo controlado por placebo e ativo de 6 semanas (N = 473) envolvendo duas doses fixas de LATUDA (40 ou 120 mg / dia) e um controle ativo (olanzapina), as doses de LATUDA e o controle ativo no Endpoint foram superiores ao placebo na pontuação total do PANSS e no CGI-S .
4. Estudo 4: Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N = 489) envolvendo três doses fixas de LATUDA (40, 80 ou 120 mg / dia), apenas a dose de 80 mg / dia de LATUDA no Endpoint foi superior a placebo na pontuação total do PANSS e no CGI-S .
5. Estudo 5: Em um estudo controlado por placebo e ativo de 6 semanas (N = 482) envolvendo duas doses fixas de LATUDA (80 ou 160 mg / dia) e um controle ativo (liberação prolongada de quetiapina), ambas as doses de LATUDA e o controle ativo no Endpoint foi superior ao placebo na pontuação total do PANSS e no CGI-S

Assim, a eficácia do LATUDA nas doses de 40, 80, 120 e 160 mg / dia foi estabelecida (Tabela 30).

Tabela 30: Resultados da eficácia primária para estudos em pacientes adultos com esquizofrenia (pontuações BPRSd ou PANSS)

O exame de subgrupos populacionais com base na idade (havia poucos pacientes com mais de 65 anos), gênero e raça não revelou nenhuma evidência clara de capacidade de resposta diferencial.

Adolescentes

A eficácia do LATUDA foi estabelecida em um estudo de adolescentes de 6 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (13 a 17 anos) que atendiam aos critérios do DSM-IV-TR para esquizofrenia (N = 326). Os pacientes foram randomizados para uma das duas doses fixas de LATUDA (40 ou 80 mg / dia) ou placebo.

O principal instrumento de classificação usado para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos foi o PANSS. O principal instrumento secundário foi o CGI-S .

Para ambos os grupos de doses, o LATUDA foi superior ao placebo na redução das pontuações de PANSS e CGI-S na semana 6. Em média, a dose de 80 mg / dia não proporcionou benefício adicional em comparação com a dose de 40 mg / dia.

Os principais resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 31.

Tabela 31: Resultados da eficácia primária (pontuação total do PANSS) para o estudo da esquizofrenia do adolescente

Episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I

Monoterapia

A eficácia do LATUDA, como monoterapia, foi estabelecido em 6 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, estudo controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,5 anos, intervalo 18 a 74) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos maiores associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclismo rápido, e sem características psicóticas (N = 485). Os pacientes foram randomizados para uma das duas faixas de doses flexíveis de LATUDA (20 a 60 mg / dia ou 80 a 120 mg / dia) ou placebo.

O principal instrumento de classificação usado para avaliar sintomas depressivos neste estudo foi a Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens com classificação clínica, com pontuações totais variando de 0 (sem características depressivas) a 60 (pontuação máxima). O endpoint primário foi a mudança da linha de base na pontuação do MADRS na semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala Clínica Global de Impressão Bipolar-Severança de Doença (CGI-BP-S), uma escala classificada como clínica que mede o estado atual de doença do sujeito em uma escala de 7 pontos, onde uma pontuação mais alta é associada com maior gravidade da doença.

Para ambos os grupos de doses, o LATUDA foi superior ao placebo na redução das pontuações de MADRS e CGI-BP-S na semana 6. Os principais resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 32. O intervalo de doses altas (80 a 120 mg por dia) não forneceu eficácia adicional em média, em comparação com o intervalo de doses baixas (20 a 60 mg por dia).

Terapia adjuvante com lítio ou valproato

A eficácia do LATUDA, como terapia adjuvante com lítio ou valproato, foi estabelecido em 6 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, estudo controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,7 anos, intervalo 18 a 72) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos maiores associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclismo rápido, e sem características psicóticas (N = 340). Os pacientes que permaneceram sintomáticos após o tratamento com lítio ou valproato foram randomizados para doses flexíveis de LATUDA 20 a 120 mg / dia ou placebo.

O principal instrumento de classificação usado para avaliar sintomas depressivos neste estudo foi o MADRS. O objetivo principal foi a alteração da linha de base na pontuação do MADRS na semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala CGI-BP-S.

O LATUDA foi superior ao placebo na redução das pontuações de MADRS e CGI-BP-S na semana 6, como terapia adjuvante com lítio ou valproato (Tabela 32).

Tabela 32: Resultados da eficácia primária para estudos de adultos em episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (pontuações MADRS)