Lasma

Considerações gerais

A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário é uma função da dose, do intervalo de dosagem e da taxa de absorção e depuração de teofilina em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / d em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / d em crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário será <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. A dose de teofilina deve ser individualizada na base é de medições de pico da concentração sérica de teofilina, a fim de obter uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo para efeitos adversos.

Efeitos adversos transitórios do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se considerada clinicamente indicada, em pequenos incrementos (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. O ajuste da dose deve ser guiado pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e prestadores de cuidados a interromper qualquer dose que cause efeitos adversos, a reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e a retomar a terapia em uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).

Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não haverá efeitos adversos aparentes e fatores intervenientes que possam alterar os requisitos de dosagem (ver AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p., a cada 24 horas.

A teofilina se distribui mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal.

A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para o ajuste da dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de idade dos dos, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de teofilina.

Tabela V: Início da dose e titulação (como teofilina anidra).*

A. Bebês com menos de 1 ano de idade.

1. Dosagem inicial.

1. Neonatos prematuros :
   1. <24 dias de idade pós-natal; 1,0 mg / kg a cada 12 horas
   2. ≥ 24 dias de idade pós-natal; 1,5 mg / kg a cada 12 horas
2. Bebês e bebês a termo até 52 semanas de idade :
3. Dose diária total (mg) = [(0,2 x idade em semanas) + 5,0] x (Kg corpo Wt).
   1. até 26 semanas; divida a dose em 3 quantidades iguais administradas em intervalos de 8 horas.
   2. > 26 semanas de idade; divida a dose em 4 quantidades iguais administradas em intervalos de 6 horas.

2). Dosagem final.

Ajustado para manter uma concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário de 5-10 mcg / ml em neonatos e 10-15 mcg / mL em bebês mais velhos (ver Quadro VI). Como o tempo necessário para atingir o estado estacionário é uma função da meia-vida da teofilina, pode ser necessário até 5 dias para atingir o estado estacionário em um neonato prematuro, enquanto apenas 2-3 dias podem ser necessários em uma criança de 6 meses de idade sem outros fatores de risco para a depuração prejudicada na ausência de uma dose de carga. Se for obtida uma concentração sérica de teofilina antes do estado estacionário, a dose de manutenção não deve ser aumentada, mesmo que a concentração sérica de teofilina seja <10 mcg / mL

B. Crianças (1-15 anos) e adultos (16-60 anos) sem fatores de risco para depuração prejudicada.

C. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é viável monitorar concentrações séricas de teofilina

Em crianças de 1 a 15 anos de idade, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

Em adolescentes com idade ≥ 16 anos e adultos, incluindo idosos, a dose final de teofilina não deve exceder 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

D. Dose de carregamento para broncodilatação aguda

Um agonista seletivo beta-2 inalado, sozinho ou em combinação com um corticosteróide administrado sistemicamente, é o tratamento mais eficaz para exacerbações agudas de obstrução reversível das vias aéreas. A teofilina é um broncodilatador relativamente fraco, é menos eficaz que um agonista seletivo beta-2 inalado e não oferece nenhum benefício adicional no tratamento do broncoespasmo agudo. Se um agonista beta inalado ou parenteral não estiver disponível, uma dose de carga de uma teofilina de liberação imediata oral pode ser usada como medida temporária. Uma dose única de 5 mg / kg de teofilina, em um paciente que não recebeu teofilina nas 24 horas anteriores, produzirá uma concentração sérica máxima média de teofilina de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL). Se a dosagem de teofilina continuar além da dose de carga, as diretrizes nas seções A.1.b., B.3 ou C., acima, devem ser utilizados e a concentração sérica de teofilina monitorada em intervalos de 24 horas para ajustar a dose final.

* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas antes da próxima dose. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável diminuirá as flutuações e permitirá intervalos de dosagem mais longos.

Tabela VI: Ajuste da dose guiado pela concentração sérica de teofilina

Essas soluções são apenas para uso intravenoso.

Considerações gerais

A concentração sérica de Lasma no estado estacionário é uma função da taxa de infusão e da taxa de depuração de Lasma em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração do Lasma, a dose necessária para atingir uma concentração sérica de Lasma na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração do Lasma. Para uma determinada população, não há dose única de Lasma que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose mediana de Lasma necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de Lasma em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas de Lasma subterapêuticas ou potencialmente tóxicas em pacientes individuais. A dose de Lasma deve ser individualizada com base nas medições séricas da concentração de Lasma, a fim de atingir uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo de efeitos adversos.

Quando Lasma é usado como broncodilatador agudo, o objetivo de obter uma concentração sérica terapêutica é melhor alcançado com uma dose de carga intravenosa. Devido à rápida distribuição nos fluidos corporais, a concentração sérica (C) obtida a partir de uma dose inicial de carga (LD) está relacionada principalmente ao volume de distribuição (V), o espaço aparente no qual o medicamento difunde :

C = LD / V

Se for assumido um volume médio de distribuição de cerca de 0,5 L / kg (a faixa real é de 0,3 a 0,7 L / kg), cada mg / kg (peso corporal ideal) de Lasma administrado como dose de carga por 30 minutos resulta em uma média 2 aumento de mcg / mL na concentração sérica de Lasma.

Portanto, em um paciente que não recebeu Lasma nas 24 horas anteriores, uma dose de carga de Lasma intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá uma concentração sérica máxima pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Quando uma dose de carga se torna necessária no paciente que já recebeu Lasma, a estimativa da concentração sérica com base na história não é confiável, e uma determinação imediata do nível sérico é indicada. A dose de carga pode então ser determinada da seguinte forma:

D = (C-medido C) (V) desejado

Onde D é a dose de carga, C é a concentração sérica de Lasma e V é o volume de distribuição. O volume médio de distribuição pode ser assumido em 0,5 L / kg e a concentração sérica desejada deve ser conservadora (por exemplo., 10 mcg / mL) para permitir a variabilidade no volume de distribuição. Uma dose de carga não deve ser administrada antes da obtenção de uma concentração sérica de Lasma se o paciente tiver recebido Lasma nas 24 horas anteriores.

Uma concentração sérica obtida 30 minutos após uma dose de carga intravenosa, quando a distribuição estiver concluída, pode ser usada para avaliar a necessidade e o tamanho das doses de carga subsequentes, se clinicamente indicado, e para orientação da terapia continuada. Uma vez atingida uma concentração sérica de 10 a 15 mcg / mL com o uso de uma (s) dose (s) de carga, é iniciada uma infusão intravenosa constante. A taxa de administração é baseada em parâmetros farmacocinéticos médios para a população e calculada para atingir uma concentração sérica alvo de 10 mcg / mL (ver Quadro V). Por exemplo, em adultos não fumantes, início de uma infusão constante de Lasma intravenosa de 0,4 mg / kg / h no final da dose de carga, em média, resultará em uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando o filho médio (1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4,6 mg / kg de lasma, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Como existe uma grande variabilidade interpaciente na depuração de Lasma, as concentrações séricas aumentam ou diminuem quando a depuração do paciente é significativamente diferente do valor médio da população usado para calcular a taxa de infusão inicial. Portanto, uma segunda concentração sérica deve ser obtida uma meia-vida esperada após o início da infusão constante (por exemplo., aproximadamente 4 horas para crianças de 1 a 9 anos e 8 horas para adultos não fumantes; Vejo Quadro I para a meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes) para determinar se a concentração está se acumulando ou diminuindo em relação ao nível da dose pós-carregamento. Se o nível for decrescente como resultado de uma depuração acima da média, uma dose de carga adicional pode ser administrada e / ou a taxa de infusão aumentada. Em contraste, se a segunda amostra demonstrar um nível mais alto, o acúmulo da droga pode ser assumido, e a taxa de infusão deve ser reduzida antes que a concentração exceda 20 mcg / mL. Uma amostra adicional é obtida 12 a 24 horas depois para determinar se são necessários ajustes adicionais e, em intervalos de 24 horas, para ajustar as alterações, se eles ocorrerem. Esse método empírico, baseado em parâmetros farmacocinéticos médios, impedirá grandes flutuações na concentração sérica durante o período mais crítico do curso do paciente.

Em pacientes com cor pulmonale, descompensação cardíaca ou disfunção hepática, ou naqueles medicamentos que reduzem acentuadamente a depuração de Lasma (por exemplo., cimetidina), a taxa inicial de infusão de Lasma não deve exceder 17 mg / h, a menos que as concentrações séricas possam ser monitoradas em intervalos de 24 horas. Nesses pacientes, podem ser necessários 5 dias antes que o estado estacionário seja atingido.

O lasma se distribui mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. Quadro V contém taxas iniciais de infusão de Lasma após uma dose de carga apropriada recomendada para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. Quadro VI contém recomendações para o ajuste final da dose de Lasma com base nas concentrações séricas de Lasma. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dosagem, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de Lasma.

Tabela V. Taxas iniciais de infusão de lasma após uma dose de carga apropriada.

Quadro VI Ajuste final da dose guiado pela concentração sérica de Lasma.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Considerações gerais

O lasma (cápsula anidra de teofilina) ®, como outros produtos de teofilina de liberação prolongada, destina-se a pacientes com sintomas relativamente contínuos ou recorrentes que precisam manter os níveis séricos terapêuticos da teofilina. Não se destina a pacientes com um episódio agudo de broncoespasmo (associado à asma, bronquite crônica ou enfisema). Esses pacientes requerem alívio rápido dos sintomas e devem ser tratados com uma preparação de teofilina por liberação imediata ou intravenosa (ou outros broncodilatadores) e não com produtos de liberação prolongada.

Pacientes que metabolizam a teofilina a uma taxa normal ou lenta são candidatos razoáveis para a administração uma vez ao dia de Lasma (cápsula anidra de teofilina) ®. Pacientes que metabolizam a teofilina rapidamente (por exemplo,., os jovens, fumantes e alguns adultos não fumantes) e que apresentam sintomas repetidamente no final de um intervalo de dosagem exigirão doses aumentadas administradas uma vez ao dia ou, de preferência, provavelmente serão melhor controladas por um esquema de dosagem duas vezes ao dia . Os pacientes que necessitam de doses diárias aumentadas têm maior probabilidade de apresentar diferenças de pico relativamente amplas e podem ser candidatos a doses duas vezes ao dia com Lasma (cápsula anidra de teofilina) ®.

Os pacientes devem ser instruídos a tomar este medicamento todas as manhãs aproximadamente ao mesmo tempo e não exceder a dose prescrita.

Estudos recentes sugerem que a dosagem de produtos de teofilina de liberação prolongada à noite (após o jantar) resulta em concentrações séricas de teofilina que não são idênticas às registradas durante o horário de vigília e podem ser caracterizadas por níveis iniciais e máximos retardados. Parece ocorrer se o medicamento é administrado como um produto de liberação imediata, liberação prolongada ou intravenosa. Para evitar esse fenômeno quando duas doses por dia são prescritas, recomenda-se que a segunda dose seja administrada 10 a 12 horas após a dose da manhã e antes do jantar.

Alimentos e postura, juntamente com alterações associadas ao ritmo circadiano, podem influenciar a taxa de absorção e / ou depuração da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação prolongada administradas à noite. A relação exata desses e de outros fatores com as concentrações séricas noturnas e a significância clínica de tais achados requerem estudo adicional. Portanto, não é recomendado isso

Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® (quando usado como produto uma vez ao dia) deve ser administrado à noite.

Pacientes que necessitam de uma dose relativamente alta de teofilina (ou seja,. uma dose igual ou superior a 900 mg ou 13 mg / kg, o que for menor) não deve tomar Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® menos de 1 hora antes de uma refeição com alto teor de gordura, pois isso pode resultar em um aumento significativo no nível sérico máximo e na extensão da absorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (Vejo PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas / Alimentos).

A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário é uma função da dose, do intervalo de dosagem e da taxa de absorção e depuração de teofilina em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / dia em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário será <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. A dose de teofilina deve ser individualizada com base nas medições de pico da concentração sérica de teofilina, a fim de atingir uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo de efeitos adversos.

Efeitos adversos transitórios do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se considerada clinicamente indicada, em pequenos incrementos (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. O ajuste da dose deve ser guiado pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e prestadores de cuidados a interromper qualquer dose que cause efeitos adversos, a reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e a retomar a terapia em uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).

Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não haverá efeitos adversos aparentes e fatores intervenientes que possam alterar os requisitos de dosagem (ver AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p., a cada 24 horas.

A teofilina se distribui mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para o ajuste da dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dosagem, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de teofilina.

Tabela V. Início da dose e titulação (como teofilina anidra).*

B. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é viável monitorar as concentrações séricas de teofilina :

Em crianças de 12 a 15 anos de idade, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

Em adolescentes com idade ≥ 16 anos e adultos, incluindo idosos, a dose final de teofilina não deve exceder 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas antes da próxima dose. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável diminuirá as flutuações e permitirá intervalos de dosagem mais longos.

Quadro VI Ajuste da dose guiado pela concentração sérica de teofilina.

Lasma Elixir está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.

Lasma em 5% de injeções de dextrose A USP está contra-indicada em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao Lasma ou outros componentes do produto.

Soluções contendo dextrose podem ser contra-indicadas em pacientes com alergia conhecida a milho ou produtos de milho.

Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.

AVISO

Doença simultânea

A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :

Doença de úlcera péptica ativa
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)

Condições que reduzem a depuração da teofilina

Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total

não é adequadamente reduzido na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco

Era
Neonatos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca congestiva
Cor pulmonale
Febre; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionar um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina eritromicina, tacrina) ou interromper um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo da teofilina (por exemplo,., carbamazepina, rifampicina).
(Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Quadro II).

Quando sinais ou sintomas de toxicidade teofilina estão presentes

Sempre que um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser retidas e a concentração de teofilina aserum medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar nenhuma dose que cause efeitos adversos e a reter doses subsequentes até que os sintomas sejam resolvidos, momento em que o clínico pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de dosagem, Quadro VI).

A dosagem aumenta

Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica, uma vez que a teofilina fornece pouco benefício adicional aos agonistas beta-seletivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente nessa circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Um pico de concentração sérica de teofilina no estado estacionário deve ser medido antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em uma baixa concentração sérica, o clínico deve considerar se a amostra de sangue foi obtida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).

Como a taxa de depuração da teofilina pode depender da dose (ou seja,., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição subterapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos de dose a cerca de 25% da dose diária total anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI).

PRECAUÇÕES

Geral

Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes do aumento da dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentada lentamente por um período de uma semana ou mais, com a dose final guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V).

Monitorando concentrações séricas de teofilina

As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:

1. Ao iniciar a terapia para orientar o ajuste final da dose após a titulação.
2. Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
3. Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
4. Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados na Tabela II são adicionados ou descontinuados).

Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 1-2 horas após uma dose no estado estacionário. Para a maioria dos pacientes, o estado estacionário será atingido após 3 dias de administração, quando nenhuma dose for perdida, nenhuma dose extra foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma concentração mínima (ou seja,., no final do intervalo de dosagem) não fornece informações úteis adicionais e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima com uma formulação de liberação imediata. Se a amostra de soro for coletada mais de duas horas após a dose, os resultados devem ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir a concentração máxima. Por outro lado, quando houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico sem demora. Nos pacientes em que há suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dose ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL

As concentrações salivares de teofilina não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.

Efeitos em testes de laboratório

Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos graxos livres (de uma média de 451 μeq / l a 800 μeq / l) colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção urinária livre de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 horas). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em pacientes individuais.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes.

A teofilina foi estudada em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.

Em um estudo contínuo de 14 semanas de reprodução, a teofilina, administrada aos pares de acasalamento de B6C3F₁ camundongos em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta.

Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m²). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.

Gravidez

Categoria C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo,., coelhos). A teofilina não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de toxicidade materna.

Mães de enfermagem

A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de teofilina por dia provavelmente receberá 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.

Uso pediátrico

A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração da teofilina é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Quadro I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V). Devido à imaturidade das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita a pacientes pediátricos nessa faixa etária.

Uso geriátrico

Pacientes idosos correm um risco significativamente maior de sofrer toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, resultando em concentrações séricas aumentadas de teofilina em resposta a uma determinada dose de teofilina. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente continue sintomático e a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em pacientes idosos.

AVISO

Doença simultânea

Lasma deve ser usado com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :

Doença da úlcera péptica ativa Distúrbios da convulsão Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)

Condições que reduzem a liberação de Lasma

Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração de Lasma. Se a taxa de infusão não for adequadamente reduzida na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal do Lasma. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de Lasma e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de Lasma em pacientes com os seguintes fatores de risco :

Era

Neonatos (terminais e prematuros) Crianças <1 ano Idosos (> 60 anos)

Doenças simultâneas

Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca congestiva Febre Cor-pulmonale; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos Hipotireoidismo Doença hepática; cirrose, hepatite aguda Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade Sepse com insuficiência de múltiplos órgãos Choque

Cessação de fumar

Interações medicamentosas

Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo do Lasma (por exemplo., cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo do Lasma (por exemplo., carbamazepina, rifampicina). (Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Mesa ll.)

Quando Sinais ou Sintomas de Toxicidade Lasma estão presentes

Sempre que um paciente que recebe Lasma desenvolve náusea ou vômito, vômito particularmente repetitivo ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade do Lasma (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma concentração sérica de Lasma medida imediatamente.

A dosagem aumenta

Aumentos na dose de Lasma intravenoso não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas, a menos que a concentração sérica de Lasma no estado estacionário seja <10 mcg / mL

Como a taxa de depuração de Lasma pode ser dependente da dose (isto é., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição sub-terapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos da taxa de infusão a cerca de 25% da taxa de infusão anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de Lasma (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).

As soluções que contêm dextrose sem eletrólitos não devem ser administradas simultaneamente com sangue através do mesmo conjunto de infusão, devido à possibilidade de aglomeração de eritrócitos.

A administração intravenosa dessas soluções pode causar sobrecarga de fluidos, resultando na diluição das concentrações séricas de eletrólitos, superidratação, estados congestionados ou edema pulmonar.

Porque as dosagens desses medicamentos são tituladas para resposta (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO), nenhum aditivo deve ser feito para Lasma em 5% de injeção de dextrose USP .

PRECAUÇÕES

Geral

Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração do Lasma e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com Lasma e antes do aumento da dose de Lasma (ver AVISO).

Monitorando concentrações de lasma sérico

As medições da concentração de lasma sérico estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de Lasma deve ser medida da seguinte forma:

1. Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
2. Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade por Lasma.
3. Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença simultânea existente ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração de Lasma (por exemplo., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou drogas listadas em Mesa ll são adicionados ou descontinuados).

Em pacientes que não receberam Lasma nas 24 horas anteriores, uma concentração sérica deve ser medida 30 minutos após a conclusão da dose de carga intravenosa para determinar se a concentração sérica é <10 mcg / mL, indicando a necessidade de uma dose de carga adicional ou> 20 mcg / mL, indicando a necessidade de atrasar o início da constante IV infusão. Uma vez iniciada a infusão, uma segunda medição deve ser obtida após uma meia-vida esperada (por exemplo., aproximadamente 4 horas em crianças de 1 a 9 anos e 8 horas em adultos não fumantes; Vejo Quadro I pela meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes). A segunda medição deve ser comparada à primeira para determinar a direção em que a concentração sérica mudou. A taxa de infusão pode ser ajustada antes que o estado estacionário seja atingido, na tentativa de impedir que uma concentração de Lasma excessiva ou sub-terapêutica seja alcançada.

Se um paciente recebeu Lasma nas 24 horas anteriores, a concentração sérica deve ser medida antes de administrar uma dose de carga intravenosa para garantir que seja seguro fazê-lo. Se uma dose de carga não for indicada (isto é., a concentração sérica de lasma é ≥ 10 mcg / mL), uma segunda medição deve ser obtida como acima no momento apropriado após o início da infusão intravenosa. Se, por outro lado, for indicada uma dose de carga (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO para orientação sobre a seleção da dose de carga apropriada), uma segunda amostra de sangue deve ser obtida após a dose de carga e uma terceira amostra deve ser obtida uma meia-vida esperada após o início da infusão constante para determinar a direção em que a concentração sérica mudou .

Uma vez concluídos os procedimentos acima relacionados ao início da infusão intravenosa de Lasma, amostras séricas subsequentes para determinação da concentração de Lasma devem ser obtidas em intervalos de 24 horas durante a infusão. A taxa de infusão de Lasma deve ser aumentada ou diminuída conforme apropriado, com base nos níveis séricos de Lasma.

Quando houver sinais ou sintomas de toxicidade do Lasma, a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma amostra sérica para concentração de Lasma deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico sem demora. Em doentes em que se suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo., cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de Lasma não ligado deve ser medida e a dose ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL

As concentrações salivares de Lasma não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.

A avaliação clínica e as determinações laboratoriais periódicas são necessárias para monitorar alterações no balanço de fluidos, concentrações de eletrólitos e equilíbrio ácido-base durante terapia prolongada ou sempre que a condição do paciente justificar tal avaliação.

Não use recipiente de plástico em conexão em série.

Se a administração for controlada por um dispositivo de bombeamento, deve-se tomar cuidado para interromper a ação de bombeamento antes que o recipiente seque ou que ocorra embolia de ar.

Essas soluções destinam-se à administração intravenosa usando equipamento estéril. Recomenda-se que o aparelho de administração intravenosa seja substituído pelo menos uma vez a cada 24 horas.

Use apenas se a solução estiver clara e o contêiner e os selos estiverem intactos.

Efeitos em testes de laboratório

Como resultado de seus efeitos farmacológicos, o Lasma em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% para 98 mg%), o ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos graxos livres (de uma média de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl), HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl), razão HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e livre urinária excreção de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / / 24 hr). O lasma em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de Lasma). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico do Lasma em pacientes individuais.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes. Lasma foi estudado em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.

Em um estudo de criação contínua de 14 semanas, Lasma, administrado a pares de acasalamento de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, Lasma foi administrado a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m²). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.

Gravidez

CATEGORIA C : Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo., coelhos). O lasma não demonstrou ser teratogênico em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de toxicidade materna.

Mães de enfermagem

O lasma é excretado no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de Lasma no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de Lasma por dia provavelmente receberá 10-20 mg de Lasma por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de Lasma.

Uso pediátrico

O lasma é seguro e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). A taxa de infusão constante de Lasma intravenoso deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração de Lasma é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imaturidade das vias metabólicas do Lasma em pacientes pediátricos com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de Lasma quando o Lasma é prescrito para pacientes pediátricos nessa faixa etária.

Uso geriátrico

Os pacientes idosos correm um risco significativamente maior de sofrer toxicidade grave por Lasma do que os pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração do lasma é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, resultando em concentrações séricas aumentadas de Lasma em resposta a uma determinada taxa de infusão de Lasma. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de Lasma na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos do Lasma após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a taxa máxima de infusão de Lasma em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 17 mg / h, a menos que o paciente continue sintomático e a concentração sérica de Lasma no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A taxa de infusão de lasma superior a 17 mg / h deve ser prescrita com cautela em pacientes idosos.

AVISO

Doença simultânea

A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :

Doença de úlcera péptica ativa
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)

Condições que reduzem a depuração da teofilina

Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total não for adequadamente reduzida na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco :

Era

Neonatos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Idosos (> 60 anos)

Doenças simultâneas

Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca congestiva
Cor-pulmonale
Febre; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque

Cessação de fumar

Interações medicamentosas

Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina (por exemplo,., cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo da teofilina (por exemplo,., carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Tabela II).

Quando sinais ou sintomas de toxicidade teofilina estão presentes

Sempre que um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser retidas e uma concentração sérica de teofilina medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar nenhuma dose que cause efeitos adversos e a reter doses subsequentes até que os sintomas sejam resolvidos, momento em que o profissional de saúde pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de Dosagem, Tabela VI).

A dosagem aumenta

Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica, uma vez que a teofilina fornece pouco benefício adicional ao beta inalado₂ agonistas seletivos e corticosteróides administrados sistemicamente nessa circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Um pico de concentração sérica de teofilina no estado estacionário deve ser medido antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em uma baixa concentração sérica, o profissional de saúde deve considerar se a amostra de sangue foi obtida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).

Como a taxa de depuração da teofilina pode depender da dose (ou seja,., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição da concentração sérica subterapêutica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos de dose a cerca de 25% da dose diária total anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).

PRECAUÇÕES

Geral

Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes do aumento da dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerado aumentou lentamente durante um período de uma semana ou mais, com a dose final guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V).

Monitorando concentrações séricas de teofilina

As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:

1. Ao iniciar a terapia para orientar o ajuste final da dose após a titulação.
2. Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
3. Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
4. Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados na Tabela II são adicionados ou descontinuados).

Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 12 horas após uma dose no estado estacionário (a faixa de concentração sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 e 15 mcg / mL). Para a maioria dos pacientes, o estado estacionário será atingido após 3 dias de administração, quando nenhuma dose for perdida, nenhuma dose extra foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma concentração mínima (ou seja,., no final do intervalo de dosagem) não fornece informações úteis adicionais e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que a concentração sérica máxima de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima com uma formulação de liberação prolongada. Se a amostra de soro for coletada mais ou menos de doze (12) horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir a concentração máxima. Por outro lado, quando houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao profissional de saúde sem demora. Nos pacientes em que há suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL As concentrações saliva de teofilina não podem ser usadas com segurança para ajustar a dosagem sem especial técnicas.

Efeitos em testes de laboratório

Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos graxos livres (de uma média de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dL) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção urinária livre de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 horas). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de tri-iodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dL após 4 semanas de teofilina). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em pacientes individuais.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes.

A teofilina foi estudada em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.

Num estudo contínuo de criação de 14 semanas, a teofilina, administrada aos pares de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m² base) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² base). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.

Gravidez

Categoria C

Nos estudos em que camundongos, ratos e coelhos prenhes foram administrados durante o período de organogênese, a teofilina produziu efeitos teratogênicos.

Em estudos com camundongos, uma dose intraperitoneal única igual ou superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m² base) durante a organogênese produziu fenda palatina e anormalidades digitais. Micromelia, micrognatia, pé torto, hematoma subcutâneo, pálpebras abertas e embrioletalidade foram observadas em doses aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m² base.

Num estudo com ratos dosados desde a concepção até a organogênese, uma dose oral de 150 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m² base) produziu anormalidades digitais. A embrioletalidade foi observada com uma dose subcutânea de 200 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m² base).

Num estudo em que coelhos prenhes foram administrados durante a organogênese, uma dose intravenosa de 60 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m² base), que causou a morte de uma corça e sinais clínicos em outras, produziu fenda palatina e foi embrioletal. Doses iguais ou superiores a 15 mg / kg / dia (menor que a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m² base) aumentou a incidência de variações esqueléticas.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A teofilina deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de teofilina por dia provavelmente receberá 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.

Uso pediátrico

A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração da teofilina é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imaturidade das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita a pacientes pediátricos nessa faixa etária.

Uso geriátrico

Os pacientes idosos correm um risco significativamente maior de apresentar toxicidade grave por teofilina do que os pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em média 30% em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com adultos jovens saudáveis. A depuração da teofilina pode ser ainda mais reduzida por doenças concomitantes predominantes em idosos, o que prejudica ainda mais a depuração deste medicamento e tem o potencial de aumentar os níveis séricos e a potencial toxicidade. Essas condições incluem função renal comprometida, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática e aumento da prevalência do uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS) com potencial para interação farmacocinética e farmacodinâmica. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção aumentada da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. É necessária atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em pacientes idosos (ver PRECAUÇÕES, Monitorando Concentrações de Teofilina Sérica, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente continue sintomático e o pico da concentração sérica de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em pacientes idosos.

As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas máximas de teofilina excedem 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). As reações adversas transitórias do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos adversos do tipo cafeína podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa resposta raramente persiste.

O início da terapia com teofilina em uma dose baixa com subsequente titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzirá significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (veja Em uma pequena porcentagem de pacientes ( <3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (isto é., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína nesses pacientes; no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial benefício terapêutico do tratamento alternativo.

Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos).

Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina.*

As reações adversas associadas ao Lasma são geralmente leves quando as concentrações séricas de Lasma são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas de Lasma excedem 20 mcg / mL, no entanto, o Lasma produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO).

Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de Lasma <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de Lasma ¡Ý15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de Lasma <20 mcg / mL em pacientes com doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de Lasma <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de Lasma na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de Lasma <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de Lasma resultantes de uma overdose (isto é., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos). Hipercalcemia foi relatada em um paciente com doença hipertireóide em concentrações terapêuticas de Lasma (ver SUPERDENAÇÃO).

Quadro IV Manifestações de toxicidade do Lasma.*

As reações que podem ocorrer devido à solução ou à técnica de administração incluem resposta febril, infecção no local da injeção, trombose venosa ou flebite que se estende do local da injeção, extravasamento e hipervolemia.

As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas máximas de teofilina excedem 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). As reações adversas transitórias do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos adversos do tipo cafeína podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa resposta raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa com subsequente titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzirá significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Em uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos), os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína nesses pacientes; no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial benefício terapêutico do tratamento alternativo.

Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos).

Quadro IV Manifestações da toxicidade da teofilina.*

Geral

A crônica e o padrão de superdosagem de teofilina influenciam significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações comuns: (1) overdose aguda, ou seja,., ingestão de uma dose excessiva única grande (> 10 mg / kg), como ocorre no contexto de uma tentativa de suicídio ou erro de medicação isolado, e (2) sobredosagem crônica, ou seja,., ingestão de doses repetidas que são excessivas para a taxa de depuração da teofilina do paciente. As causas mais comuns de superdosagem crônica de teofilina incluem erro de paciente ou de cuidador na administração, clínico que prescreve uma dose excessiva ou uma dose normal na presença de fatores conhecidos por diminuir a taxa de depuração da teofilina, e aumentar a dose em resposta a uma exacerbação dos sintomas sem primeiro medir a concentração sérica de teofilina para determinar se um aumento da dose é seguro.

A toxicidade grave por overdose de teofilina é um evento relativamente raro. Em uma organização de manutenção da saúde, a frequência de internações hospitalares por superdosagem crônica de teofilina foi de cerca de 1 por exposição a 1000 pessoas / ano. Em outro estudo, entre 6000 amostras de sangue obtidas para medição da concentração sérica de teofilina, por qualquer motivo, de pacientes tratados em um departamento de emergência, 7% estavam na faixa de 20 a 30 mcg / mL e 3% eram> 30 mcg / mL. Aproximadamente dois terços dos pacientes com concentrações séricas de teofilina na faixa de 20 a 30 mcg / mL apresentaram uma ou mais manifestações de toxicidade, enquanto> 90% dos pacientes com concentrações séricas de teofilina> 30mcg / mL foram clinicamente. Da mesma forma, em outros relatórios, a toxicidade grave da teofilina é observada principalmente em concentrações séricas> 30 mcg / mL

Vários estudos descreveram as manifestações clínicas da overdose de teofilina e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, pacientes que sofrem uma overdose aguda têm menos probabilidade de sofrer convulsões do que pacientes que sofreram uma overdose crônica, a menos que o pico da concentração sérica de teofilina seja> 100 mcg / mL. Após uma superdosagem crônica, convulsões generalizadas, arritmias cardíacas com risco de vida, e a morte pode ocorrer em concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após superdosagem crônica está mais fortemente correlacionada com a idade do paciente do que a concentração sérica máxima de teofilina; pacientes> 60 anos correm maior risco de toxicidade e mortalidade graves após uma superdosagem crônica. Doença preexistente ou simultânea também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica específica, por exemplo., pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de arritmias cardíacas para uma determinada concentração sérica de teofilina em comparação com pacientes sem a doença subjacente.

A frequência de várias manifestações relatadas de sobredosagem com teofilina de acordo com o modo de sobredosagem está listada na Tabela IV

Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem aumentos no cálcio sérico, creatina quinase, contagem de mioglobina e leucócitos, diminuição do fosfato sérico e magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva.

Convulsões associadas a concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem resultar em lesão cerebral irreversível se não forem controladas rapidamente. A morte por toxicidade teofilina é mais frequentemente secundária a parada cardiorespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas prolongadas ou arritmias cardíacas intratáveis, causando comprometimento hemodinâmico.

Gerenciamento de overdose

Recomendações gerais para pacientes com sintomas de overdose de teofilina ou soro

Concentrações de teofilina> 30 mcg / mL (Nota: As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico.)

1. Ao instituir simultaneamente o tratamento, entre em contato com um centro regional de veneno para obter informações e conselhos atualizados sobre a individualização das recomendações a seguir.
2. Institua atendimento de suporte, incluindo estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção das vias aéreas e monitoramento eletrocardiográfico.
3. Tratamento de convulsões Devido à alta morbimortalidade associada a convulsões induzidas por teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsivante deve ser iniciada com uma benzodiazepina intravenosa, p., diazepam, em incrementos de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. As convulsões repetitivas devem ser tratadas com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundido por 30 a 60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem com teofilina em humanos e estudos com animais sugerem que a fenitoína é ineficaz no término de convulsões induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por teofilina estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o clínico deve, portanto, estar preparado para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário coma induzido por barbitúricos ou administração de anestesia geral para interromper convulsões repetitivas ou status epilepticus. A anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com overdose de teofilina, porque anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para catecolaminas endógenas liberadas pela teofilina. O enflurano parece ter menos probabilidade de estar associado a esse efeito do que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Apenas agentes bloqueadores neuromusculares não devem ser usados para interromper as convulsões, pois abolem as manifestações músculo-esqueléticas sem interromper a atividade convulsiva no cérebro.
4. Necessidade Antecipada de Anticonvulsivantes Em pacientes com sobredosagem com teofilina com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, p., pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina> overdose crônica de 100 mcg / mL em pacientes> 60 anos de idade com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL, deve-se prever a necessidade de terapia anticonvulsivante. Uma benzodiazepina como o diazepam deve ser aspirada para uma seringa e mantida ao lado do paciente e o pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. Em pacientes selecionados com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, deve-se considerar a administração de terapia anticonvulsivante profilática. Situações em que a terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes de alto risco incluem atrasos previstos na instituição de métodos para remoção extracorpórea da teofilina (por exemplo,., transferência de um paciente de alto risco de um estabelecimento de saúde para outro para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que interferem significativamente nos esforços para melhorar a depuração da teofilina (por exemplo,., um neonato em que a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômito não responde aos antieméticos que é incapaz de tolerar carvão ativado oral multipledose). Em estudos com animais, demonstrou-se que a administração profilática de fenobarbital, mas não fenitoína, atrasa o início das convulsões generalizadas induzidas por teofilina e aumenta a dose de teofilina necessária para induzir convulsões (ou seja,., aumenta acentuadamente o LD50). Embora não haja estudos controlados em humanos, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou impedir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração da teofilina continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, principalmente em pacientes idosos e pacientes com DPOC
5. Tratamento de arritmias cardíacas A taquicardia sinusal e batimentos prematuros ventriculares simples não são precursores de arritmias com risco de vida, não requerem tratamento na ausência de comprometimento hemodinâmico e resolvem com concentrações séricas decrescentes de teofilina. Outras arritmias, especialmente aquelas associadas ao comprometimento hemodinâmico, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica apropriada para o tipo de arritmia.
6. Descontaminação gastrointestinal O carvão ativado por via oral (0,5 g / kg até 20 g e repita pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz no bloqueio da absorção de teofilina por todo o trato gastrointestinal, mesmo quando administrado várias horas após a ingestão. Se o paciente estiver vomitando, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Antieméticos fenotiazinos, como proclorperazina ou perfenazina, devem ser evitados, pois podem diminuir o limiar convulsivo e freqüentemente causar reações distônicas. Uma dose única de sorbitol pode ser usada para promover o armazenamento para facilitar a remoção da teofilina ligada ao carvão do trato gastrointestinal. O sorbitol, no entanto, deve ser administrado com cautela, pois é um purgativo potente que pode causar anormalidades profundas de líquidos e eletrólitos, principalmente após doses múltiplas. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. O xarope de Ipecac deve ser evitado em overdoses de teofilina. Embora o ipecac induz a emese, ele não reduz a absorção de teofilina, a menos que seja administrado dentro de 5 minutos após a ingestão e, mesmo assim, seja menos eficaz que o carvão ativado por via oral. Além disso, a emese induzida por ipecac pode persistir por várias horas após uma dose única e diminuir significativamente a retenção e a eficácia do carvão ativado por via oral.
7. Monitoramento da concentração de teofilina sérica A concentração sérica de teofilina deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e, em intervalos suficientes, p., a cada 4 horas, para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico, como resultado da absorção contínua de teofilina do trato gastrointestinal. O monitoramento serial das concentrações séricas de teofilina sérica deve continuar até ficar claro que a concentração não está mais aumentando e voltou a níveis não tóxicos.
8. Procedimentos gerais de monitoramento O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado na apresentação e continuado até que o nível sérico de teofilina retorne a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medidos na apresentação e em intervalos apropriados indicados por circunstâncias clínicas. Anormalidades de fluidos e eletrólitos devem ser prontamente corrigidas. O monitoramento e o tratamento devem continuar até que a concentração sérica diminua abaixo de 20 mcg / mL
9. Melhorar a depuração do carvão ativado oral de doses múltiplas de teofilina (por exemplo,., 0,5 mg / kg até 20 g, a cada duas horas) aumenta a depuração da teofilina pelo menos duas vezes pela adsorção da teofilina secretada em fluidos gastrointestinais. O carvão deve ser retido e transmitido pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; a emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos apropriados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos apropriados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover as fezes, a fim de facilitar a depuração da teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. O sorbitol por si só não melhora a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar fezes excessivas que podem resultar em graves desequilíbrios de fluidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. Em pacientes com vômito intratável, devem ser instituídos métodos extracorpóreos de remoção de teofilina (ver SUPERDENAÇÃO, Remoção extracorpórea).

Recomendações específicas

Sobredosagem aguda

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Administre uma dose única de carvão ativado por via oral.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não esteja aumentando.
2. Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Administre carvão ativado por dose múltipla oral e medidas para controlar a emese.
   2. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.
   3. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte SUPERDENAÇÃO, Remoção extracorpórea).
3. Concentração sérica> 100 mcg / mL
   1. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   2. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   3. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte SUPERDENAÇÃO, Remoção extracorpórea).
   4. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.

Sobredosagem crônica

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade da teofilina)
   1. Administre uma dose única de carvão ativado por via oral.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não esteja aumentando.
2. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com menos de 60 anos de idade
   1. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   2. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.
   3. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte SUPERDENAÇÃO, Remoção extracorpórea).
3. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com idade ≥ 60 anos.
   1. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   2. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   3. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte SUPERDENAÇÃO, Remoção extracorpórea).
   4. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.

Remoção extracorpórea

Aumentar a taxa de depuração da teofilina por métodos extracorpóreos pode diminuir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser pesados em relação ao benefício potencial. A hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, aumentando a depuração da teofilina em até seis vezes, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, consumo de plaquetas e diáteses hemorrágicas. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por via oral de doses múltiplas e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa quando a hemoperfusão de carvão não é viável e o carvão oral de doses múltiplas é ineficaz devido à emese intratável. As concentrações séricas de teofilina podem se recuperar 5-10 mcg / mL após a descontinuação da hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição da teofilina do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz para a remoção da teofilina; as transfusões de troca em neonatos têm sido minimamente eficazes.

Geral

A crônica e o padrão da superdosagem com Lasma influencia significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações comuns: (1) sobredosagem aguda, ou seja,., infusão de dose de carga excessiva ou taxa de infusão de manutenção excessiva por menos de 24 horas, e (2) superdosagem crônica, ou seja,., taxa de infusão de manutenção excessiva por mais de 24 horas. As causas mais comuns de superdosagem crônica de Lasma incluem a prescrição clínica de uma dose excessiva ou normal na presença de fatores conhecidos por diminuir a taxa de depuração de Lasma e aumentar a dose em resposta a uma exacerbação dos sintomas sem primeiro medir o Lasma sérico concentração para determinar se um aumento da dose é seguro.

Vários estudos descreveram as manifestações clínicas da sobredosagem com Lasma após administração oral e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, pacientes que sofrem uma overdose aguda têm menos probabilidade de sofrer convulsões do que pacientes que sofreram uma overdose crônica, a menos que o pico da concentração sérica de Lasma seja> 100 mcg / mL. Após uma superdosagem crônica, convulsões generalizadas, arritmias cardíacas com risco de vida, e a morte pode ocorrer em concentrações séricas de Lasma> 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após superdosagem crônica está mais fortemente correlacionada com a idade do paciente do que o pico da concentração sérica de Lasma; pacientes> 60 anos correm maior risco de toxicidade e mortalidade graves após uma superdosagem crônica. Doença preexistente ou simultânea também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica específica por exemplo., pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de arritmias cardíacas para uma determinada lasmaconcentração sérica em comparação com pacientes sem a doença subjacente.

A frequência de várias manifestações relatadas de sobredosagem oral com Lasma de acordo com o modo de sobredosagem está listada Quadro IV.

Outras manifestações da toxicidade do Lasma incluem aumentos no cálcio sérico, creatina quinase, contagem de mioglobina e leucócitos, diminuição do fosfato sérico e magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Hipercalcemia foi relatada em um paciente com doença hipertireóide em concentrações terapêuticas de Lasma.

Convulsões associadas a concentrações séricas de Lasma> 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem resultar em lesão cerebral irreversível se não forem controladas rapidamente. A morte por toxicidade do Lasma é mais frequentemente secundária a parada cardiorespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas prolongadas ou arritmias cardíacas intratáveis, causando comprometimento hemodinâmico.

Gerenciamento de overdose

Recomendações gerais para pacientes com sintomas de sobredosagem com lasma ou concentrações de lasma sérico> 30 mcg / mL enquanto recebe lasma intravenoso.

1. Pare a infusão de Lasma.
2. Ao instituir simultaneamente o tratamento, entre em contato com um centro regional de veneno para obter informações e conselhos atualizados sobre a individualização das recomendações a seguir.
3. Institua atendimento de suporte, incluindo estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção das vias aéreas e monitoramento eletrocardiográfico.
4. Tratamento de convulsões Devido à alta morbimortalidade associada às convulsões induzidas por Lasma, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsivante deve ser iniciada com uma benzodiazepina intravenosa. por exemplo., diazepam, em incrementos de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. As convulsões repetitivas devem ser tratadas com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundido por 30-60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem com Lasma em humanos e estudos com animais sugerem que a fenitoína é ineficaz no término de convulsões induzidas por Lasma. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por Lasma estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o clínico deve, portanto, estar preparado para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário coma induzido por barbitúricos ou administração de anestesia geral para interromper convulsões repetitivas ou status epilepticus. Anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com sobredosagem com Lasma, porque anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para catecolaminas endógenas liberadas por Lasma. O enflurano parece menos provável de estar associado a esse efeito que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Apenas agentes bloqueadores neuromusculares não devem ser usados para interromper as convulsões, pois abolem as manifestações músculo-esqueléticas sem interromper a atividade convulsiva no cérebro.
5. Antecipar a necessidade de anticonvulsivantes Em pacientes com sobredosagem com Lasma com alto risco de convulsões induzidas por Lasma,. por exemplo., pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de lasma> 100 mcg / mL ou sobredosagem crônica em pacientes> 60 anos de idade com concentrações séricas de lasma> 30 mcg / mL, deve-se prever a necessidade de terapia anticonvulsivante. Uma benzodiazepina como o diazepam deve ser aspirada para uma seringa e mantida ao lado do paciente e o pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. Em pacientes selecionados com alto risco de convulsões induzidas por Lasma, deve-se considerar a administração de terapia anticonvulsivante profilática. Situações em que a terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes de alto risco incluem atrasos previstos na instituição de métodos para remoção extracorpórea de Lasma (por exemplo., transferência de um paciente de alto risco de uma unidade de saúde para outra para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que interferem significativamente nos esforços para melhorar a depuração de Lasma (por exemplo., um neonato em que a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômito não responde aos antieméticos que é incapaz de tolerar carvão ativado por via oral de doses múltiplas). Em estudos com animais, demonstrou-se que a administração profilática de fenobarbital, mas não fenitoína, atrasa o início de convulsões generalizadas por Lasmainduzidas e aumenta a dose de Lasma necessária para induzir convulsões (isto é., aumenta acentuadamente o LD50). Embora não haja estudos controlados em humanos, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou impedir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração de Lasma continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, principalmente em pacientes idosos e pacientes com DPOC
6. Tratamento de arritmias cardíacasA taquicardia sinusal e os batimentos prematuros ventriculares simples não são precursores de arritmias com risco de vida, não requerem tratamento na ausência de comprometimento hemodinâmico e resolvem com concentrações séricas decrescentes de Lasma. Outras arritmias, especialmente aquelas associadas ao comprometimento hemodinâmico, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica apropriada para o tipo de arritmia.
7. Monitoramento de concentração de lasma sérico A concentração sérica de Lasma deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e depois em intervalos suficientes. por exemplo., a cada 4 horas, para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de lasma podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico, como resultado da absorção contínua de lasma do trato gastrointestinal. O monitoramento serial das concentrações séricas de Lasma deve continuar até ficar claro que a concentração não está mais aumentando e voltou a níveis não tóxicos.
8. Procedimentos gerais de monitoramento O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado na apresentação e continuado até que o nível sérico de Lasma retorne a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medidos na apresentação e em intervalos apropriados indicados por circunstâncias clínicas. Anormalidades de fluidos e eletrólitos devem ser prontamente corrigidas. O monitoramento e o tratamento devem continuar até que a concentração sérica diminua abaixo de 20 mcg / mL
9. Melhore a liberação de Lasma. Carvão ativado oral de doses múltiplas (por exemplo., 0,5 mg / kg até 20 g a cada duas horas) aumenta a depuração de Lasma pelo menos duas vezes pela adsorção de Lasma secretado em fluidos gastrointestinais. O carvão deve ser retido e transmitido pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; a emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos apropriados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos apropriados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover o armazenamento para facilitar a depuração do Lasma adsorvido do trato gastrointestinal. O sorbitol por si só não melhora a depuração do Lasma e deve ser administrado com cautela para evitar fezes excessivas, o que pode resultar em graves desequilíbrios de líquidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. Em pacientes com vômito intratável, métodos extracorpóreos de remoção de Lasma devem ser instituídos (ver SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).

Recomendações específicas

Sobredosagem aguda (por exemplo., dose de carga excessiva ou taxa de infusão excessiva por <24 horas)

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Pare a infusão de Lasma.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de Lasma em 2-4 horas para garantir que a concentração esteja diminuindo.
2. Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Pare a infusão de Lasma.
   2. Administre carvão ativado por dose múltipla oral e medidas para controlar a emese.
   3. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de Lasma a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.
   4. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
3. Concentração sérica> 100 mcg / mL
   1. Pare a infusão de Lasma.
   2. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   3. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   4. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
   5. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de Lasma a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.

Sobredosagem crônica (por exemplo., taxa de infusão excessiva por mais de 24 horas)

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade do Lasma)
   1. Pare a infusão de Lasma.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de Lasma em 2-4 horas para garantir que a concentração esteja diminuindo.
2. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com menos de 60 anos de idade
   1. Pare a infusão de Lasma.
   2. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   3. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de Lasma a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.
   4. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
3. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com idade ≥ 60 anos
   1. Pare a infusão de Lasma.
   2. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   3. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   4. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
   5. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de Lasma a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.

Remoção extracorpórea

Aumentar a taxa de depuração de Lasma por métodos extracorpóreos pode diminuir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser ponderados em relação ao benefício potencial. A hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, aumentando a depuração do lasma em até seis vezes, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, consumo de plaquetas e diáteses hemorrágicas. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por via oral de doses múltiplas e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa quando a hemoperfusão de carvão não é viável e o carvão oral de doses múltiplas é ineficaz devido à emese intratável. As concentrações séricas de lasma podem se recuperar de 5 a 10 mcg / mL após a descontinuação da hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição do Lasma do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz para a remoção de Lasma; as transfusões de troca em neonatos têm sido minimamente eficazes.

Geral

A crônica e o padrão de superdosagem de teofilina influenciam significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações comuns: (1) overdose aguda, isto é., ingestão de uma dose excessiva única grande (> 10 mg / kg), como ocorre no contexto de uma tentativa de suicídio ou erro de medicação isolado, e (2) overdosage crônico isto é., ingestão de doses repetidas que são excessivas para a taxa de depuração da teofilina do paciente. As causas mais comuns de superdosagem crônica de teofilina incluem erro de paciente ou de cuidador na administração, profissional de saúde que prescreve uma dose excessiva ou uma dose normal na presença de fatores conhecidos por diminuir a taxa de depuração da teofilina, e aumentar a dose em resposta a uma exacerbação dos sintomas sem primeiro medir a concentração sérica de teofilina para determinar se um aumento da dose é seguro.

A toxicidade grave por overdose de teofilina é um evento relativamente raro. Em uma organização de manutenção da saúde, a frequência de internações hospitalares por superdosagem crônica de teofilina foi de cerca de 1 por exposição a 1000 pessoas / ano. Em outro estudo, entre 6000 amostras de sangue obtidas para medição da concentração sérica de teofilina, por qualquer motivo, de pacientes tratados em um departamento de emergência, 7% estavam na faixa de 20 a 30 mcg / mL e 3% eram> 30 mcg / mL. Aproximadamente dois terços dos pacientes com concentrações séricas de teofilina na faixa de 20 a 30 mcg / mL apresentaram uma ou mais manifestações de toxicidade, enquanto> 90% dos pacientes com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL foram clinados. Da mesma forma, em outros relatórios, a toxicidade grave da teofilina é observada principalmente em concentrações séricas> 30 mcg / mL

Vários estudos descreveram as manifestações clínicas da overdose de teofilina e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, pacientes que sofrem uma overdose aguda têm menos probabilidade de sofrer convulsões do que pacientes que sofreram uma overdose crônica, a menos que o pico da concentração sérica de teofilina seja> 100 mcg / mL. Após uma superdosagem crônica, convulsões generalizadas, arritmias cardíacas com risco de vida, e a morte pode ocorrer em concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após superdosagem crônica está mais fortemente correlacionada com a idade do paciente do que a concentração sérica máxima de teofilina; pacientes> 60 anos correm maior risco de toxicidade e mortalidade graves após uma superdosagem crônica. Doença preexistente ou simultânea também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica específica, por exemplo., pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de arritmias cardíacas para uma determinada concentração sérica de teofilina em comparação com pacientes sem a doença subjacente.

A frequência de várias manifestações relatadas de sobredosagem com teofilina de acordo com o modo de sobredosagem está listada na Tabela IV

Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem aumentos no cálcio sérico, creatina quinase, contagem de mioglobina e leucócitos, diminuição do fosfato sérico e magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Convulsões associadas a concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem resultar em lesão cerebral irreversível se não forem controladas rapidamente. A morte por toxicidade teofilina é mais frequentemente secundária a parada cardiorespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas prolongadas ou arritmias cardíacas intratáveis, causando comprometimento hemodinâmico.

Gerenciamento de overdose

Recomendações gerais para pacientes com sintomas de sobredosagem com teofilina ou concentrações de teofilina sérica> 30 mcg / mL (Nota: As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico.)

1. Ao instituir simultaneamente o tratamento, entre em contato com um centro regional de veneno para obter informações e conselhos atualizados sobre a individualização das recomendações a seguir.
2. Institua atendimento de suporte, incluindo estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção das vias aéreas e monitor eletrocardiográfico
3. Tratamento de convulsões Devido à alta morbimortalidade associada às convulsões induzidas pela teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsivante deve ser iniciada com uma benzodiazepina intravenosa, p., diazepam, em incrementos de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. As convulsões repetitivas devem ser tratadas com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundido por 30-60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem com teofilina em humanos e estudos com animais sugerem que a fenitoína é ineficaz no término de convulsões induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por teofilina estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o profissional de saúde deve, portanto, estar preparado para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário coma induzido por barbitúricos ou administração de anestesia geral para interromper convulsões repetitivas ou status epilepticus. A anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com overdose de teofilina, porque anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para catecolaminas endógenas liberadas pela teofilina. O enflurano parece menos provável de estar associado a esse efeito que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Apenas agentes bloqueadores neuromusculares não devem ser usados para interromper as convulsões, pois abolem as manifestações músculo-esqueléticas sem interromper a atividade convulsiva no cérebro.
4. Antecipe a necessidade de anticonvulsivantes. Em pacientes com sobredosagem com teofilina com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, p., pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina> 100 mcg / mL ou sobredosagem crônica em pacientes> 60 anos de idade com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL, deve-se prever a necessidade de terapia anticonvulsivante. Uma benzodiazepina como o diazepam deve ser aspirada para uma seringa e mantida ao lado do paciente e o pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. Em pacientes selecionados com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, deve-se considerar a administração de terapia anticonvulsivante profilática. Situações em que a terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes de alto risco incluem atrasos previstos na instituição de métodos para remoção extracorpórea da teofilina (por exemplo,., transferência de um paciente de alto risco de um estabelecimento de saúde para outro para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que interferem significativamente nos esforços para melhorar a depuração da teofilina (por exemplo,., um neonato em que a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômito não responde aos antieméticos que é incapaz de tolerar carvão ativado oral de doses múltiplas). Em estudos com animais, demonstrou-se que a administração profilática de fenobarbital, mas não fenitoína, atrasa o início de crises generalizadas induzidas por teofilina e aumenta a dose de teofilina necessária para induzir convulsões (ou seja,., aumenta acentuadamente o LD₅₀). Embora não haja estudos controlados em humanos, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou impedir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração da teofilina continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, principalmente em pacientes idosos e pacientes com DPOC
5. Tratamento de arritmias cardíacas. A taquicardia sinusal e batimentos prematuros ventriculares simples não são precursores de arritmias com risco de vida, não requerem tratamento na ausência de comprometimento hemodinâmico e resolvem com concentrações séricas decrescentes de teofilina. Outras arritmias, especialmente aquelas associadas ao comprometimento hemodinâmico, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica apropriada para o tipo de arritmia.
6. Descontaminação gastrointestinal. O carvão ativado por via oral (0,5 g / kg até 20 g e repita pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz no bloqueio da absorção de teofilina por todo o trato gastrointestinal, mesmo quando administrado várias horas após a ingestão. Se o paciente estiver vomitando, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Antieméticos fenotiazinos, como proclorperazina ou perfenazina, devem ser evitados, pois podem diminuir o limiar convulsivo e freqüentemente causar reações distônicas. Uma dose única de sorbitol pode ser usada para promover o armazenamento para facilitar a remoção da teofilina ligada ao carvão do trato gastrointestinal. O sorbitol, no entanto, deve ser administrado com cautela, pois é um purgativo potente que pode causar anormalidades profundas de líquidos e eletrólitos, principalmente após doses múltiplas. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. O xarope de Ipecac deve ser evitado em overdoses de teofilina. Embora o ipecac induz a emese, ele não reduz a absorção de teofilina, a menos que seja administrado dentro de 5 minutos após a ingestão e, mesmo assim, seja menos eficaz que o carvão ativado por via oral. Além disso, a emese induzida por ipecac pode persistir por várias horas após uma dose única e diminuir significativamente a retenção e a eficácia do carvão ativado por via oral.
7. Monitoramento da concentração de teofilina sérica A concentração sérica de teofilina deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e, em intervalos suficientes, p., a cada 4 horas, para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico, como resultado da absorção contínua de teofilina do trato gastrointestinal. O monitoramento serial das concentrações séricas de teofilina deve continuar até ficar claro que a concentração não está mais aumentando e voltou a níveis não tóxicos.
8. Procedimentos gerais de monitoramento. O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado na apresentação e continuado até que o nível sérico de teofilina retorne a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medidos na apresentação e em intervalos apropriados indicados por circunstâncias clínicas. Anormalidades de fluidos e eletrólitos devem ser prontamente corrigidas. O monitoramento e o tratamento devem continuar até que a concentração sérica diminua abaixo de 20 mcg / mL
9. Melhore a depuração da teofilina Carvão ativado oral de doses múltiplas (por exemplo,., 0,5 g / kg até 20 g, a cada duas horas) aumenta a depuração da teofilina pelo menos duas vezes pela adsorção da teofilina secretada em fluidos gastrointestinais. O carvão deve ser retido e transmitido pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; a emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos apropriados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos apropriados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover as fezes, a fim de facilitar a depuração da teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. O sorbitol por si só não melhora a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar fezes excessivas que podem resultar em graves desequilíbrios de fluidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. Em pacientes com vômito intratável, devem ser instituídos métodos extracorpóreos de remoção de teofilina (ver. SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).

Recomendações específicas

Sobredosagem aguda

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Administre uma dose única de carvão ativado por via oral.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não esteja aumentando.
2. Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Administre carvão ativado por dose múltipla oral e medidas para controlar a emese.
   2. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.
   3. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
3. Concentração sérica> 100 mcg / mL
   1. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   2. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   3. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
   4. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.

Sobredosagem crônica

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade da teofilina)
   1. Administre uma dose única de carvão ativado por via oral.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não esteja aumentando.
2. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com menos de 60 anos de idade
   1. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   2. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.
   3. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
3. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com 60 anos de idade.
   1. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   2. Administre carvão ativado oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
   3. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte SUPERDÊNCIA, Remoção Extracorpórea).
   4. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e orientar outras decisões de tratamento.

Remoção extracorpórea

Aumentar a taxa de depuração da teofilina por métodos extracorpóreos pode diminuir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser pesados em relação ao benefício potencial. A hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, aumentando a depuração da teofilina em até seis vezes, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, consumo de plaquetas e diáteses hemorrágicas. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por via oral de doses múltiplas e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa quando a hemoperfusão de carvão não é viável e o carvão oral de doses múltiplas é ineficaz devido à emese intratável. As concentrações séricas de teofilina podem se recuperar 5-10 mcg / mL após a descontinuação da hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição da teofilina do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz para a remoção da teofilina; as transfusões de troca em neonatos têm sido minimamente eficazes.

Visão geral

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.

A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração concomitante de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).

Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados¶

Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina grelhada a carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.

Absorção

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima média de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.

Distribuição

Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total subterapêutica de medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1- metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. 3- a metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, exercem um efeito farmacológico.

As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são capacitadas. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.

Excreção

Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).

Concentrações de soro em estado estacionário

Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30-65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.

Visão geral

A farmacocinética do Lasma varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas do Lasma. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Recomenda-se, portanto, que as concentrações séricas de Lasma sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas que recebem Lasma intravenoso (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medições mais frequentes devem ser feitas durante o início da terapia e na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração do Lasma (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).

Quadro l. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida do Lasma relacionadas à idade e estados fisiológicos alterados.¶

Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração do lasma é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne grelhada com carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida do Lasma.

Distribuição

Quando o Lasma entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligado à proteína plasmática, principalmente à albumina. Lasma não ligado distribui-se pela água do corpo, mas distribui-o mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de Lasma é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. Lasma passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de saliva lassma aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de Lasma, principalmente devido à redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de Lasma na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação ao Lasma pode ter uma concentração total sub-terapêutica de medicamentos enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de Lasma for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de Lasma fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de Lasma. Geralmente, as concentrações de Lasma não ligado devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de Lasma é N-metilada a cafeína. A desmetilação de lasma em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos do Lasma com atividade farmacológica. A 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica do Lasma e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que se aproximam da concentração de Lasma não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de Lasma não metabolizada e, assim, exercem um efeito farmacológico.

As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação de Lasma são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo do Lasma, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de Lasma <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de Lasma com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de Lasma (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência dosada do metabolismo do Lasma em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (isto é., baixas concentrações séricas de Lasma no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de Lasma em resposta a alterações de dosagem.

Excreção

Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de Lasma é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de Lasma é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que o pequeno Lasma é excretado inalterado na urina e desde metabolitos ativos do Lasma (isto é., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo diante da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de Lasma excretada na urina como Lasma e cafeína inalteradas em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de Lasma em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).

Concentrações séricas em estado estacionário

Em um paciente que não recebeu Lasma nas 24 horas anteriores, uma dose de carga de Lasma intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá uma concentração sérica máxima pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Em adultos não fumantes, início de uma infusão constante de Lasma intravenosa de 0,4 mg / kg / h no final da dose de carga, em média, resultará em uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando o filho médio (1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4,6 mg / kg de lasma, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO.)

Visão geral

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.

A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).

Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados.^¶

Absorção

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.

As cápsulas de Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® contêm centenas de contas revestidas de teofilina. Cada conta é um sistema de entrega de liberação prolongada individual. Após a dissolução das cápsulas, essas contas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, minimizando a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em qualquer local específico.

Em um estudo de doses múltiplas de 6 dias envolvendo 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuara durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® administrado uma vez ao dia em uma dose de 1500 mg produziu níveis séricos de teofilina que variaram entre 5,7 mcg / mL e 22 mcg / mL. Os valores mínimo e máximo médios foram de 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL, respectivamente, com uma diferença média de pico de calha de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] é igual a 80%. Um estudo de dose única de 24 horas demonstrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos, pois a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.

Tomar Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® com uma refeição com alto teor de gordura pode resultar em um aumento significativo no nível sérico máximo e na extensão da absorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (ver PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas / Alimentos).

Após a administração de dose única (8 mg / kg) de Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, foram obtidas concentrações máximas de teofilina sérica de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL a 13,3 ± 4,7 (SD) horas. A quantidade da dose absorvida foi de aproximadamente 13% em 3 horas, 31% em 6 horas, 55% em 12 horas, 70% em 16 horas e 88% em 24 horas. A extensão da biodisponibilidade da teofilina de Lasma (cápsula anidra de teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada de 12 horas mais utilizado quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.

Distribuição

Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total sub-terapêutica de medicamento enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, exercem um efeito farmacológico.

As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.

Excreção

Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).

Concentrações séricas em estado estacionário

Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.