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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 28.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Кстанди® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática (CRPC).
Informações de dosagem
A dose recomendada de Кстанди é de 160 mg (quatro cápsulas de 40 mg) administrados por via oral uma vez ao dia. Кстанди pode ser tomado com ou sem alimentos. Engula cápsulas inteiras. Não mastigue, dissolva ou abra as cápsulas.
Modificações de dose
Se um paciente apresentar toxicidade ≥Grau 3 ou efeito colateral intolerável, retenha a dose por uma semana ou até que os sintomas melhorem para ≤ Grau 2, retome na mesma dose ou em uma dose reduzida (120 mg ou 80 mg), se necessário.
Inibidores fortes do CYP2C8 concomitantes
O uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 deve ser evitado, se possível. Se os pacientes tiverem de ser co-administrados um inibidor forte do CYP2C8, reduza a dose de Кстанди para 80 mg uma vez ao dia. Se a administração concomitante do inibidor forte for interrompida, a dose de Кстанди deve ser devolvida à dose utilizada antes do início do inibidor forte do CYP2C8
.
Indutores fortes concomitantes do CYP3A4
O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitado, se possível. Se os pacientes tiverem de ser co-administrados um forte indutor do CYP3A4, aumente a dose de 160 mg para 240 mg uma vez ao dia. Se a administração concomitante do indutor forte do CYP3A4 for descontinuada, a dose de Кстанди deve ser devolvida à dose usada antes do início do indutor forte do CYP3A4.
Gravidez
Кстанди pode causar danos fetais e potencial perda de gravidez.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Apreensão
A convulsão ocorreu em 0,5% dos pacientes que receberam Кстанди em estudos clínicos. Nestes ensaios, pacientes com fatores predisponentes para convulsão foram geralmente excluídos. A convulsão ocorreu de 31 a 603 dias após o início de Кстанди. Pacientes com convulsão foram permanentemente descontinuados da terapia e todos os eventos convulsivos foram resolvidos.
Em um estudo de braço único projetado para avaliar o risco de convulsão em pacientes com fatores de pré-disposição para convulsão, 8 de 366 (2,2%) pacientes tratados com Кстанди sofreram convulsão. Três dos oito pacientes sofreram uma segunda convulsão durante o tratamento continuado com Кстанди após a primeira convulsão ter sido resolvida. Não se sabe se medicamentos antiepiléticos impedirão convulsões com Кстанди. Os pacientes do estudo tiveram um ou mais dos seguintes fatores de pré-disposição: o uso de medicamentos que podem diminuir o limiar convulsivo (~ 54%) história de cérebro traumático ou lesão na cabeça (~ 28%) história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (~ 24%) e doença de Alzheimer, meningioma, ou doença leptomeníngea por câncer de próstata, perda inexplicável de consciência nos últimos 12 meses, história passada de apreensão, presença de um espaço que ocupa a lesão do cérebro, história de malformação arteriovenosa, ou histórico de infecção cerebral (tudo <5%). Aproximadamente 17% dos pacientes tiveram mais de um fator de risco.
Aconselhe os pacientes sobre o risco de desenvolver uma convulsão enquanto estiver recebendo Кстанди e de se envolver em qualquer atividade em que a perda repentina de consciência possa causar sérios danos a si ou a outros.
Interrompa permanentemente Кстанди em pacientes que desenvolvem uma convulsão durante o tratamento.
Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)
Houve relatos de síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) em pacientes recebendo Кстанди. O PRES é um distúrbio neurológico que pode apresentar sintomas em rápida evolução, incluindo convulsões, dor de cabeça, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES requer confirmação por imagem cerebral, de preferência ressonância magnética (RM). Interrompa Кстанди em pacientes que desenvolvem PRES
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE).
Apreensão
- Informe os pacientes que Кстанди foi associado a um risco aumentado de convulsão. Discuta condições que podem predispor a convulsões e medicamentos que podem diminuir o limiar convulsivo. Aconselhe os pacientes sobre o risco de se envolverem em qualquer atividade em que a perda repentina de consciência possa causar sérios danos a si ou a outras pessoas. Informe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente se tiverem perda de consciência ou convulsão.
Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)
- Informe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente se sentirem sintomas de agravamento rápido, possivelmente indicativos de PRES, como convulsão, dor de cabeça, diminuição do estado de alerta, confusão, visão reduzida ou visão turva.
Quedas e lesões relacionadas à queda
- Informe os pacientes que Кстанди está associado a um aumento da incidência de tonturas / vertigens, quedas e lesões relacionadas à queda.
Hipertensão
- Informe os pacientes que Кстанди está associado a um aumento da incidência de hipertensão.
Infecções
- Informe os pacientes que Кстанди pode estar associado a um aumento da incidência de infecções. Aconselhe os pacientes a entrar em contato imediatamente com o médico se desenvolverem sinais e sintomas de infecção.
Dosagem e administração
- Informe os pacientes que recebem terapia com GnRH que precisam manter esse tratamento durante o curso do tratamento com Кстанди.
- Instrua os pacientes a tomar sua dose na mesma hora todos os dias (uma vez ao dia). Кстанди pode ser tomado com ou sem alimentos. Cada cápsula deve ser engolida inteira. Não mastigue, dissolva ou abra as cápsulas.
- Informe os pacientes que eles não devem interromper, modificar a dose ou interromper o tratamento sem antes consultar o médico.
- Informe os pacientes que, se perderem uma dose, devem tomá-la assim que se lembrarem. Se eles esquecerem de tomar a dose durante todo o dia, devem tomar a dose normal no dia seguinte. Eles não devem tomar mais do que a dose prescrita por dia.
Toxicidade embrionária-fetal
- Informe os pacientes que Кстанди pode ser prejudicial ao feto em desenvolvimento. Aconselhe pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Кстанди. Aconselhe os pacientes do sexo masculino a usar camisinha se fizerem sexo com uma mulher grávida.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos em animais a longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico da enzalutamida.
A enzalutamida não induziu mutações no ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) e também não foi genotóxica in vitro ensaio de mutação genética do linfoma de timidina quinase (Tk) do camundongo ou o in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo.
Com base em achados não clínicos em estudos toxicológicos de dose repetida, que foram consistentes com a atividade farmacológica da enzalutamida, a fertilidade masculina pode ser prejudicada pelo tratamento com Кстанди. Num estudo de 26 semanas em ratos, foi observada atrofia da próstata e vesículas seminais em ≥ 30 mg / kg / dia (igual à exposição humana baseada na AUC). Em estudos de 4, 13 e 39 semanas em cães, foram observadas hipospermatogênese e atrofia da próstata e epidídimos em ≥ 4 mg / kg / dia (0,3 vezes a exposição humana com base na AUC).
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Кстанди está contra-indicado para uso em mulheres grávidas porque o medicamento pode causar danos fetais e perda potencial de gravidez. Кстанди não está indicado para uso em mulheres. Não há dados humanos sobre o uso de Кстанди em mulheres grávidas. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de enzalutamida em camundongos prenhes durante a organogênese causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses inferiores à dose máxima humana recomendada (veja dados).
Dados
Dados de animais
Em um estudo de toxicidade do desenvolvimento embrião-fetal em camundongos, a enzalutamida causou toxicidade no desenvolvimento quando administrada em doses orais de 10 ou 30 mg / kg / dia durante o período de organogênese (dias gestacionais 6-15). As descobertas incluíram letalidade embrião-fetal (aumento da perda e reabsorção pós-implantação) e diminuição da distância anogenital em ≥ 10 mg / kg / dia, e fenda palatina e osso palatino ausente em 30 mg / kg / dia. Doses de 30 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em camundongos (1, 10 e 30 mg / kg / dia) resultaram em exposições sistêmicas (AUC) aproximadamente 0,04, 0,4 e 1,1 vezes, respectivamente, as exposições em pacientes. A enzalutamida não causou toxicidade no desenvolvimento em coelhos quando administrada durante todo o período de organogênese (dias gestacionais 6-18) em níveis de dose de até 10 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 vezes a exposição em pacientes com base na AUC).
Num estudo farmacocinético em ratos prenhes com uma única administração oral de 30 mg / kg de enzalutamida no dia da gestação 14, a enzalutamida e / ou os seus metabolitos estavam presentes no feto a uma Cmax que era aproximadamente 0,3 vezes a concentração encontrada no plasma materno e ocorreu 4 horas após a administração.
Aleitamento
Resumo do risco
Кстанди não está indicado para uso em mulheres. Não há informações disponíveis sobre a presença de Кстанди no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Enzalutamida e / ou seus metabólitos estavam presentes no leite de ratos lactantes (veja dados).
Dados
Após uma única administração oral em ratos lactantes no dia 14 pós-natal, a enzalutamida e / ou seus metabólitos estavam presentes no leite a uma Cmax 4 vezes maior que as concentrações no plasma e ocorreram 4 horas após a administração.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Homens
Com base nos resultados dos estudos de reprodução animal, aconselhe pacientes do sexo masculino com parceiras do potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a dose final de Кстанди.
Infertilidade Com base em estudos com animais, Кстанди pode prejudicar a fertilidade em homens com potencial reprodutivo.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Кстанди em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Dos 1671 pacientes que receberam Кстанди nos dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, 75% tinham 65 anos ou mais, enquanto 31% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Pacientes com deficiência renal
Um estudo dedicado à insuficiência renal para Кстанди não foi realizado. Com base na análise farmacocinética da população, usando dados de ensaios clínicos em pacientes com RCPC metastático e voluntários saudáveis, não foi observada diferença significativa na depuração da enzalutamida em pacientes com insuficiência renal leve a moderada preexistente (30 mL / min ≤ depuração da creatinina [CrCL] ≤ 89 mL / min) comparado a pacientes e voluntários com função renal normal basal (CrCL ≥ 90 mL / min). Nenhum ajuste posológico inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. A insuficiência renal grave (CrCL <30 mL / min) e a doença renal em estágio terminal não foram avaliadas.
Pacientes com comprometimento hepático
Os ensaios de insuficiência hepática dedicada compararam a exposição sistêmica composta de enzalutamida mais N-desmetil enzalutamida em voluntários com comprometimento hepático leve, moderado ou grave basal (Classe A, B ou C de Child-Pugh, respectivamente) versus controles saudáveis com função hepática normal. A AUC composta de enzalutamida mais N-desmetil enzalutamida foi semelhante em voluntários com comprometimento hepático basal leve, moderado ou grave em comparação com voluntários com função hepática normal. Nenhum ajuste posológico inicial é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave basal.
O seguinte é discutido em mais detalhes em outras seções da rotulagem :
- Apreensão
- Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Três ensaios clínicos randomizados incluíram pacientes com câncer de próstata metastático que progrediram na terapia de privação de andrógenos (terapia com GnRH ou orquiectomia bilateral), um cenário de doença que também é definido como RCPC metastático. Dois ensaios foram controlados por placebo (Estudos 1 e 2) e um estudo foi controlado por bicalutamida (Estudo 3). Nos estudos 1 e 2, os pacientes receberam Кстанди 160 mg ou placebo por via oral uma vez ao dia. No estudo 3, os pacientes receberam Кстанди 160 mg ou bicalutamida 50 mg por via oral uma vez ao dia. Todos os pacientes continuaram a terapia de privação de androgênio. Os pacientes foram autorizados, mas não obrigados, a tomar glicocorticóides.
As reações adversas mais comuns (≥ 10%) isso ocorreu mais comumente (≥ 2% acima do placebo) nos pacientes tratados com Кстанди dos dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo foram astenia / fadiga, dor nas costas, diminuição do apetite, constipação, artralgia, diarréia, rubor quente, infecção do trato respiratório superior, edema periférico, dispnéia, dor musculoesquelética, peso diminuído, dor de cabeça, hipertensão, e tontura / vertigem.
Estudo 1: Кстанди versus Placebo no CRPC metastático após quimioterapia
O estudo 1 registrou 1199 pacientes com PCRC metastático que haviam recebido anteriormente docetaxel. A duração média do tratamento foi de 8,3 meses com Кстанди e 3,0 meses com placebo. Durante o estudo, 48% dos pacientes no braço Кстанди e 46% dos pacientes no braço placebo receberam glicocorticóides.
Foram relatadas reações adversas de grau 3 e mais altas entre 47% dos pacientes tratados com Кстанди e 53% dos pacientes tratados com placebo. Foram relatadas descontinuações devido a eventos adversos em 16% dos pacientes tratados com Кстанди e 18% dos pacientes tratados com placebo. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento foi a convulsão, que ocorreu em 0,9% dos pacientes tratados com Кстанди, em comparação com nenhum (0%) dos pacientes tratados com placebo. A Tabela 1 mostra as reações adversas relatadas no Estudo 1 que ocorreram com uma frequência ≥ 2% maior no braço Кстанди em comparação com o braço placebo.
Quadro 1. Reações adversas no estudo 1
Кстанди N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | |
Distúrbios gerais | ||||
Condições astênicasb | 50,6 | 9.0 | 44,4 | 9.3 |
Edema periférico | 15.4 | 1.0 | 13,3 | 0,8 |
Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos | ||||
Dor nas costas | 26,4 | 5.3 | 24,3 | 4.0 |
Artralgia | 20,5 | 2.5 | 17,3 | 1.8 |
Dor musculoesquelética | 15,0 | 1.3 | 11,5 | 0.3 |
Fraqueza muscular | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Rigidez músculo-esquelética | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Diarréia | 21,8 | 1.1 | 17,5 | 0.3 |
Distúrbios vasculares | ||||
Flush quente | 20,3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hipertensão | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Dor de cabeça | 12.1 | 0,9 | 5.5 | 0.0 |
Tonturac | 9.5 | 0,5 | 7.5 | 0,5 |
Compressão da medula espinhal e síndrome de Cauda Equina | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parestesia | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Distúrbios do comprometimento mentald | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hipoestesia | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infecções e infestações | ||||
Infecção do trato respiratório superiore | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Menor trato respiratório e infecção pulmonarf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Insônia | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0,5 |
Ansiedade | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Distúrbios renais e urinários | ||||
Hematúria | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Lesões, envenenamentos e complicações processuais | ||||
Queda | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Fraturas não patológicas | 4.0 | 1.4 | 0,8 | 0.3 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
Prurido | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Pele seca | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Distúrbios respiratórios | ||||
Epistaxe | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b Inclui astenia e fadiga. c Inclui tontura e vertigem. d Inclui amnésia, comprometimento da memória, distúrbio cognitivo e perturbação da atenção. e Inclui nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite, rinite, faringite e laringite. f Inclui pneumonia, infecção do trato respiratório inferior, bronquite e infecção pulmonar. |
Estudo 2: Кстанди Versus Placebo No CRPC metastático de quimioterapia e ingênua
O estudo 2 envolveu 1717 pacientes com PCRC metastático que não haviam recebido quimioterapia citotóxica prévia, dos quais 1715 receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. A duração média do tratamento foi de 17,5 meses com Кстанди e 4,6 meses com placebo. Foram relatadas reações adversas de grau 3-4 em 44% dos pacientes tratados com Кстанди e 37% dos pacientes tratados com placebo. Foram relatadas descontinuações devido a eventos adversos em 6% dos pacientes tratados com Кстанди e 6% dos pacientes tratados com placebo. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento foi fadiga / astenia, que ocorreu em 1% dos pacientes em cada braço de tratamento. A Tabela 2 inclui reações adversas relatadas no Estudo 2 que ocorreram com uma frequência ≥ 2% maior no braço Кстанди em comparação com o braço placebo.
Quadro 2. Reações adversas no estudo 2
Кстанди N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | |
Distúrbios gerais | ||||
Condições astênicasb | 46,9 | 3.4 | 33,0 | 2.8 |
Edema periférico | 11,5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos | ||||
Dor nas costas | 28,6 | 2.5 | 22,4 | 3.0 |
Artralgia | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Constipação | 23,2 | 0,7 | 17,3 | 0.4 |
Diarréia | 16,8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Distúrbios vasculares | ||||
Flush quente | 18,0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hipertensão | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Tonturac | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Dor de cabeça | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Disgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Distúrbios do comprometimento mentald | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Síndrome das Pernas Inquietas | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Distúrbios respiratórios | ||||
Dispnéiae | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infecções e infestações | ||||
Infecção do trato respiratório superiorf | 16,4 | 0.0 | 10,5 | 0.0 |
Menor trato respiratório e infecção pulmonarg | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Insônia | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Distúrbios renais e urinários | ||||
Hematúria | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Lesões, envenenamentos e complicações processuais | ||||
Queda | 12,7 | 1.6 | 5.3 | 0,7 |
Fraturas não patológicas | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
Apetite diminuído | 18,9 | 0.3 | 16,4 | 0,7 |
Investigações | ||||
Peso diminuído | 12,4 | 0,8 | 8.5 | 0.2 |
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | ||||
Ginecomastia | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b Inclui astenia e fadiga. c Inclui tontura e vertigem. d Inclui amnésia, comprometimento da memória, distúrbio cognitivo e perturbação da atenção. e Inclui dispnéia, dispnéia por esforço e dispnéia em repouso. f Inclui nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite, rinite, faringite e laringite. g Inclui pneumonia, infecção do trato respiratório inferior, bronquite e infecção pulmonar. |
Estudo 3: Кстанди Versus Bicalutamida No CRPC Metastático Inimaginável em Quimioterapia
O estudo 3 registrou 375 pacientes com PCRC metastático que não haviam recebido quimioterapia citotóxica prévia, dos quais 372 receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. A duração média do tratamento foi de 11,6 meses com Кстанди e 5,8 meses com bicalutamida. Descontinuações com um evento adverso como principal motivo foram relatadas para 7,6% dos pacientes tratados com Кстанди e 6,3% dos pacientes tratados com bicalutamida. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram dor nas costas e fratura patológica, que ocorreram em 3,8% dos pacientes tratados com Кстанди para cada evento e em 2,1% e 1,6% dos pacientes tratados com bicalutamida, respectivamente. A Tabela 3 mostra reações adversas gerais e comuns (≥ 10%) em pacientes tratados com Кстанди.
Quadro 3. Reações adversas no estudo 3
Кстанди (N = 183) | Bicalutamida (N = 189) | |||
Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | |
Geral | 94,0 | 38,8 | 94,2 | 37,6 |
Distúrbios gerais | ||||
Condições astênicasb | 31,7 | 1.6 | 22,8 | 1.1 |
Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos | ||||
Dor nas costas | 19.1 | 2.7 | 18,0 | 1.6 |
Dor musculoesqueléticac | 16,4 | 1.1 | 14.3 | 0,5 |
Distúrbios vasculares | ||||
Flush quente | 14,8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hipertensão | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Náusea | 14.2 | 0 | 17,5 | 0 |
Constipação | 12,6 | 1.1 | 13.2 | 0,5 |
Diarréia | 11,5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infecções e infestações | ||||
Infecção do trato respiratório superiord | 12,0 | 0 | 6.3 | 0,5 |
Investigativo | ||||
Perda de peso | 10.9 | 0,5 | 7.9 | 0,5 |
a CTCAE v 4 b Incluindo astenia e fadiga. c Incluindo dor musculoesquelética e dor nas extremidades d Incluindo nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite, rinite, faringite e laringite |
Anormalidades laboratoriais
Nos dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, ocorreu neutropenia de Grau 1-4 em 15% dos pacientes tratados com Кстанди (1% de Grau 3-4) e em 6% dos pacientes tratados com placebo (0,5% de Grau 3-4). A incidência de trombocitopenia de Grau 1-4 foi de 6% dos pacientes tratados com Кстанди (0,3% de Grau 3-4) e 5% dos pacientes tratados com placebo (0,5% de Grau 3-4). Elevações de grau 1-4 na ALT ocorreram em 10% dos pacientes tratados com Кстанди (0,2% de grau 3-4) e 16% dos pacientes tratados com placebo (0,2% de grau 3-4). Elevações de grau 1-4 na bilirrubina ocorreram em 3% dos pacientes tratados com Кстанди (0,1% de grau 3-4) e 2% dos pacientes tratados com placebo (sem grau 3-4).
Infecções
No estudo 1, 1% dos pacientes tratados com Кстанди em comparação com 0,3% dos pacientes tratados com placebo morreram de infecções ou sepse. No Estudo 2, 1 paciente em cada grupo de tratamento (0,1%) teve uma infecção resultando em morte.
Quedas e lesões relacionadas à queda
Nos dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, ocorreram quedas incluindo lesões relacionadas à queda em 9% dos pacientes tratados com Кстанди em comparação com 4% dos pacientes tratados com placebo. Quedas não foram associadas à perda de consciência ou convulsão. As lesões relacionadas à queda foram mais graves em pacientes tratados com Кстанди e incluíram fraturas não patológicas, lesões nas articulações e hematomas.
Hipertensão
Nos dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, foi relatada hipertensão em 11% dos pacientes que receberam Кстанди e 4% dos pacientes que receberam placebo. Nenhum paciente experimentou crise hipertensa. O histórico médico de hipertensão foi equilibrado entre os braços. A hipertensão levou à descontinuação do estudo em <1% dos pacientes em cada braço.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Кстанди. Como essas reações foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Corpo como um todo : hipersensibilidade (edema da língua, edema labial e edema faríngeo)
Distúrbios gastrointestinais : vômito
Distúrbios neurológicos: síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES)
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : erupção cutânea
Em caso de sobredosagem, pare o tratamento com Кстанди e inicie medidas gerais de suporte, levando em consideração a meia-vida de 5,8 dias. Em um estudo de aumento da dose, não foram relatadas convulsões em ≤ 240 mg por dia, enquanto foram relatadas 3 convulsões, 1 cada uma com 360 mg, 480 mg e 600 mg por dia. Os pacientes podem estar em risco aumentado de convulsão após uma overdose.
Eletrofisiologia Cardíaca O efeito da enzalutamida 160 mg / dia no estado estacionário no intervalo QTc foi avaliado em 796 pacientes com RCPC metastático. Nenhuma grande diferença (ou seja,., superior a 20 ms) foi observado entre a alteração média do intervalo QT em relação à linha de base nos pacientes tratados com Кстанди e nos pacientes tratados com placebo, com base no método de correção Fridericia. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc médio (ou seja,., menos de 10 ms) devido à enzalutamida não pode ser excluída devido a limitações no desenho do estudo.
A farmacocinética da enzalutamida e seu principal metabólito ativo (N-desmetil enzalutamida) foram avaliados em pacientes com PCRC metastático e voluntários saudáveis do sexo masculino. A farmacocinética plasmática da enzalutamida é adequadamente descrita por um modelo linear de dois compartimentos com absorção de primeira ordem.
Absorção
Após administração oral (Кстанди 160 mg por dia) em pacientes com PCRC metastático, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de enzalutamida (Cmax) é de 1 hora (variação de 0,5 a 3 horas). No estado estacionário, os valores médios plasmáticos de Cmax para enzalutamida e N-desmetil enzalutamida são 16,6 μg / mL (23% CV) e 12,7 μg / mL (30% CV), respectivamente, e os valores médios mínimos de predose plasmática são 11,4 μg / mL (26% CV) e / 0 μg.
Com o regime posológico diário, o estado estacionário da enzalutamida é alcançado no dia 28 e a enzalutamida acumula aproximadamente 8,3 vezes em relação a uma dose única. As flutuações diárias nas concentrações plasmáticas de enzalutamida são baixas (razão média pico / calha de 1,25). No estado estacionário, a enzalutamida mostrou farmacocinética proporcional à dose aproximadamente no intervalo de doses diárias de 30 a 360 mg.
Uma dose oral única de 160 mg de Кстанди foi administrada a voluntários saudáveis com uma refeição rica em gordura ou em jejum. Uma refeição rica em gordura não alterou a AUC para enzalutamida ou N-desmetil enzalutamida. Os resultados estão resumidos na Figura 1.
Distribuição e ligação às proteínas
O volume aparente médio de distribuição (V / F) de enzalutamida em pacientes após uma dose oral única é de 110 L (29% CV).
A enzalutamida está ligada a 97% a 98% às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. A n-desmetil enzalutamida está 95% ligada às proteínas plasmáticas. In vitro, não houve deslocamento de ligação às proteínas entre enzalutamida e outros medicamentos altamente ligados às proteínas (varfarina, ibuprofeno e ácido salicílico>) em concentrações clinicamente relevantes.
Metabolismo
Após administração oral única de 14C-enzalutamida 160 mg, amostras de plasma foram analisadas quanto à enzalutamida e seus metabólitos até 77 dias após a dose. A enzalutamida, a N-desmetil enzalutamida e um importante metabólito inativo do ácido carboxílico representaram 88% da 14Radioatividade C no plasma, representando 30%, 49% e 10%, respectivamente, do total 14C-AUC0-inf.
In vitro, O CYP2C8 e o CYP3A4 humanos são responsáveis pelo metabolismo da enzalutamida. Baseado em in vivo e in vitro dados, o CYP2C8 é o principal responsável pela formação do metabolito ativo (N-desmetil enzalutamida). In vitro os dados sugerem que a carboxilesterase 1 metaboliza a N-desmetil enzalutamida e a enzalutamida no metabolito inativo do ácido carboxílico.
In vitro, N-desmetil enzalutamida não é um substrato do CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 / 5.
Eliminação
A enzalutamida é principalmente eliminada pelo metabolismo hepático. Após administração oral única de 14C-enzalutamida 160 mg, 85% da radioatividade é recuperada em 77 dias após a dose: 71% é recuperado na urina (incluindo apenas quantidades vestigiais de enzalutamida e N-desmetil enzalutamida) e 14% é recuperado nas fezes (0,4% da dose como enzalutamida inalterada e 1% como N-desmetil enzal.
A depuração aparente média (CL / F) da enzalutamida em pacientes após uma dose oral única é de 0,56 L / h (intervalo de 0,33 a 1,02 L / h).
A meia-vida terminal média (t1/2) para enzalutamida em pacientes após uma dose oral única é de 5,8 dias (variação de 2,8 a 10,2 dias). Após uma dose oral única de 160 mg de enzalutamida em voluntários saudáveis, o terminal médio t1/2 para N-desmetil, a enzalutamida é de aproximadamente 7,8 a 8,6 dias.
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