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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 16.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Formas e forças de dosagem
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina e metformina HCl de liberação prolongada) Os comprimidos de 5 mg / 500 mg são marrom claro a marrom comprimidos revestidos por película biconvexos, em forma de cápsula, com “5/500” impresso em um lado e "4221" impresso no verso, em tinta azul.
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina e metformina HCl de liberação prolongada) Os comprimidos de 5 mg / 1000 mg são rosa, biconvexos comprimidos revestidos por película, em forma de cápsula, com “5/1000” impresso em um lado e "4223" impresso no verso, em tinta azul.
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina e metformina HCl de liberação prolongada) Os comprimidos de 2,5 mg / 1000 mg são amarelo pálido à luz comprimidos revestidos por película, amarelos, biconvexos, em forma de cápsula, com “2.5 / 1000” impresso de um lado e "4222" impresso no verso, em tinta azul.
KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina e metformina HCl comprimidos de liberação prolongada) têm marcações nos dois lados e estão disponíveis no pontos fortes e pacotes listados na Tabela 12
Tabela 12: Apresentações do tablet KOMBIGLYZE XR
Força do comprimido (liberação prolongada de saxagliptina e metformina HCl) | Cor / forma do comprimido revestido por película | Marcações de tablet | Tamanho do pacote | Código NDC |
5 mg / 500 mg | marrom claro a marrom, biconvexo, em forma de cápsula | "5/500" de um lado e "4221" no verso, em tinta azul | Garrafas de 30 | 0310-6135-30 |
5 mg / 1000 mg | rosa, biconvexo, em forma de cápsula | "5/1000" de um lado e "4223" no verso, em tinta azul | Garrafas de 30 | 0310-6145-30 |
2,5 mg / 1000 mg | amarelo pálido a amarelo claro, biconvexo, em forma de cápsula | "2.5 / 1000" de um lado e "4222" no verso, em tinta azul | Garrafas de 60 | 0310-6125-60 |
Armazenamento e manuseio
Armazene de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitido entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F).
Distribuído por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisado: agosto de 2015
KOMBIGLYZE XR é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com tipo 2 diabetes mellitus quando o tratamento com saxagliptina e metformina é apropriado.
Limitação de uso
KOMBIGLYZE XR não deve ser utilizado para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética.
KOMBIGLYZE XR não foi estudado em pacientes com histórico de pancreatite. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado para o desenvolvimento de pancreatite enquanto estiver usando KOMBIGLYZE XR .
Dosagem recomendada
A dosagem de KOMBIGLYZE XR deve ser individualizado com base no regime atual do paciente eficácia e tolerabilidade. KOMBIGLYZE XR deve geralmente ser administrado uma vez ao dia com o jantar, com titulação gradual da dose para reduzir a efeitos colaterais gastrointestinais associados à metformina. A seguinte dosagem formulários estão disponíveis :
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina e comprimidos de libertação prolongada de metformina HCl) 5 mg / 500 mg
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina e comprimidos de libertação prolongada de metformina HCl) 5 mg / 1000 mg
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina e comprimidos de libertação prolongada de metformina HCl) 2,5 mg / 1000 mg
A dose inicial recomendada de KOMBIGLYZE XR em pacientes que precisam de 5 mg de saxagliptina e que não são atualmente tratado com metformina é de 5 mg de saxagliptina / 500 mg de metformina liberação prolongada uma vez ao dia com aumento gradual da dose para reduzir a efeitos colaterais gastrointestinais devido à metformina.
Nos pacientes tratados com metformina, a dose de KOMBIGLYZE XR deve fornecer metformina na dose já em uso ou a dose terapeuticamente apropriada mais próxima. Seguindo uma mudança da liberação imediata da metformina para a liberação prolongada da metformina o controle glicêmico deve ser monitorado de perto e ajustes de dosagem devem ser feitos em conformidade.
Pacientes que precisam de 2,5 mg a saxagliptina em combinação com a liberação prolongada de metformina pode ser tratada KOMBIGLYZE XR 2,5 mg / 1000 mg. Pacientes que precisam de 2,5 mg de saxagliptina que são metformina ingênua ou que necessite de uma dose de metformina superior a 1000 mg deve usar os componentes individuais.
O máximo diário recomendado a dose é de 5 mg para saxagliptina e 2000 mg para liberação prolongada de metformina.
Não foram realizados estudos examinando especificamente a segurança e eficácia do KOMBIGLYZE XR em pacientes tratado anteriormente com outros medicamentos anti-hiperglicêmicos e mudado para KOMBIGLYZE XR. Qualquer alteração na terapia do diabetes tipo 2 deve ser realizada com cuidado e monitoramento adequado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.
Informe os pacientes que KOMBIGLYZE Os comprimidos de XR devem ser engolidos inteiros e nunca esmagados, cortados ou mastigados. Ocasionalmente, os ingredientes inativos do KOMBIGLYZE XR serão eliminados as fezes como uma massa macia e hidratada que pode se parecer com o comprimido original
Ajustes de dosagem com concomitante Uso de inibidores fortes do CYP3A4 / 5
A dosagem máxima recomendada da saxagliptina é de 2,5 mg uma vez ao dia quando co-administrado com citocromo forte Inibidores de P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (por exemplo,., cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). Para esses pacientes, limite o KOMBIGLYZE XR dose para 2,5 mg / 1000 mg uma vez ao dia.
Uso concomitante com uma insulina Secretago (por exemplo,.Sulfonilureia) Ou com insulina
Quando o KOMBIGLYZE XR é usado combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou com insulina pode ser necessária uma dose mais baixa do secretago da insulina ou da insulina minimizar o risco de hipoglicemia.
KOMBIGLYZE XR é contra-indicado em doentes com:
- Compromisso renal (por exemplo,.soro níveis de creatinina ≥ 1,5 mg / dL para homens, ≥ 1,4 mg / dL para mulheres, ou depuração anormal da creatinina), que também pode resultar de condições como colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio e septicemia.
- Hipersensibilidade à metformina cloridrato.
- Metabólico agudo ou crônico acidose, incluindo cetoacidose diabética. Cetoacidose diabética deve ser tratado com insulina.
- História de um sério reação de hipersensibilidade ao KOMBIGLYZE XR ou saxagliptina, como anafilaxia angioedema ou condições esfoliativas da pele.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
A acidose láctica é rara, mas complicação metabólica grave que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com KOMBIGLYZE XR; quando ocorre, é fatal aproximadamente 50% dos casos. A acidose láctica também pode ocorrer em associação com várias condições fisiopatológicas, incluindo diabetes mellitus e sempre que houver hipoperfusão tecidual significativa e hipoxemia. Lático a acidose é caracterizada por níveis elevados de lactato no sangue (> 5 mmol / L) diminuição do pH do sangue, distúrbios eletrolíticos com um aumento do intervalo de ânions e uma relação lactato / piruvato aumentada. Quando a metformina está implicada como a causa de acidose láctica, os níveis plasmáticos de metformina> 5 μg / mL são geralmente encontrado.
A incidência relatada de a acidose láctica em pacientes que recebem cloridrato de metformina é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos / 1000 pacientes-ano, com aproximadamente 0,015 fatal casos / 1000 pacientes-ano). Em mais de 20.000 pacientes-ano de exposição metformina em ensaios clínicos, não houve relatos de acidose láctica. Os casos relatados ocorreram principalmente em pacientes diabéticos com significativa insuficiência renal, incluindo doença renal intrínseca e renal hipoperfusão, geralmente no cenário de múltiplos médicos / cirúrgicos concomitantes problemas e vários medicamentos concomitantes. Pacientes com coração congestivo falha que requer manejo farmacológico, em particular aqueles com instável ou insuficiência cardíaca congestiva aguda que esteja em risco de hipoperfusão e hipoxemia, apresentam risco aumentado de acidose láctica. O risco de láctico a acidose aumenta com o grau de disfunção renal e a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativamente reduzido monitoramento regular da função renal em pacientes em uso de metformina e por uso de a dose efetiva mínima de metformina. Em particular, tratamento do os idosos devem ser acompanhados por um monitoramento cuidadoso da função renal. O tratamento com metformina não deve ser iniciado em pacientes com idade ≥ 80 anos a menos que a medição da depuração da creatinina demonstre que a função renal é não reduzido, pois esses pacientes são mais suscetíveis ao desenvolvimento de lácticos acidose. Além disso, a metformina deve ser prontamente retida na presença de qualquer condição associada a hipoxemia, desidratação ou sepse. Porque a função hepática comprometida pode limitar significativamente a capacidade de limpar o lactato a metformina deve geralmente ser evitada em pacientes com clínica ou laboratório evidência de doença hepática. Os pacientes devem ser advertidos contra excessivos ingestão de álcool ao tomar metformina, uma vez que o álcool potencializa os efeitos de cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Além disso, a metformina deve ser descontinuado temporariamente antes de qualquer estudo de radiocontrasto intravascular e para qualquer procedimento cirúrgico.
O início da acidose láctica muitas vezes é sutil e acompanhado apenas por sintomas inespecíficos, como mal-estar mialgias, dificuldade respiratória, crescente sonolência e inespecífica angústia abdominal. Pode haver hipotermia associada, hipotensão e bradiarritmias resistentes com acidose mais acentuada. O paciente e o o médico do paciente deve estar ciente da possível importância de tais sintomas e o paciente deve ser instruído a notificar o médico imediatamente se eles ocorrem. A metformina deve ser retirada até que a situação seja esclarecida. Eletrólitos séricos, cetonas, glicose no sangue, e, se indicado, o pH do sangue, os níveis de lactato e até os níveis de metformina no sangue podem seja útil. Uma vez que um paciente é estabilizado em qualquer nível de dose de metformina, sintomas gastrointestinais, comuns durante o início da terapia, são improvável que esteja relacionado a drogas. Ocorrência posterior de sintomas gastrointestinais pode ser devido a acidose láctica ou outra doença grave.
Níveis de plasma venoso em jejum lactato acima do limite superior do normal, mas inferior a 5 mmol / L, em pacientes tomar metformina não indica necessariamente acidose láctica iminente e pode ser explicável por outros mecanismos, como diabetes mal controlado ou obesidade, atividade física vigorosa ou problemas técnicos no manuseio de amostras .
A acidose láctica deve ser suspeito em qualquer paciente diabético com acidose metabólica sem evidência cetoacidose (cetonúria e cetonemia).
A acidose láctica é médica emergência que deve ser tratada em um ambiente hospitalar. Em um paciente com láctico acidose que está tomando metformina, o medicamento deve ser interrompido imediatamente e medidas gerais de apoio prontamente instituídas. Porque metformina o cloridrato é dializável (com uma folga de até 170 mL / min em boas condições condições hemodinâmicas), recomenda-se a hemodiálise imediata para corrigir o acidose e remova a metformina acumulada. Esse gerenciamento geralmente resulta em reversão imediata dos sintomas e recuperação.
Pancreatite
Houve pós-comercialização relatos de pancreatite aguda em pacientes em uso de saxagliptina. Após a iniciação do KOMBIGLYZE XR, os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto a sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, o KOMBIGLYZE XR deve ser prontamente o gerenciamento descontinuado e apropriado deve ser iniciado. É desconhecido se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado para o desenvolvimento de pancreatite enquanto estiver usando KOMBIGLYZE XR .
Avaliação da função renal
A metformina é substancialmente excretado pelo rim e o risco de acúmulo de metformina e láctico a acidose aumenta com o grau de comprometimento da função renal. Portanto, KOMBIGLYZE XR está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal.
Antes do início do KOMBIGLYZE XR e, pelo menos anualmente, a função renal deve ser avaliada e verificado como normal. Em pacientes em quem está o desenvolvimento de insuficiência renal previsto (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência e KOMBIGLYZE XR descontinuado se houver evidência de insuficiência renal.
Função hepática prejudicada
Uso de metformina em pacientes com a função hepática comprometida foi associada a alguns casos de láctico acidose. Portanto, KOMBIGLYZE XR não é recomendado em pacientes com fígado deficiência.
Concentrações de vitamina B12
Em ensaios clínicos controlados de metformina com duração de 29 semanas, uma diminuição para níveis subnormais de anteriormente níveis séricos normais de vitamina B12, sem manifestações clínicas, foram observados em aproximadamente 7% dos pacientes. Essa diminuição, possivelmente devido à interferência no B12 a absorção do complexo do fator intrínseco B12 é, no entanto, muito raramente associado à anemia e parece ser rapidamente reversível descontinuação da suplementação de metformina ou vitamina B12. Medição de parâmetros hematológicos em uma base anual é recomendada em pacientes em KOMBIGLYZE XR e qualquer aparente anormalidades devem ser adequadamente investigadas e gerenciadas.
Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem predispostas ao desenvolvimento níveis subnormais de vitamina B12. Nesses pacientes, medições rotineiras de vitamina B12 sérica em intervalos de 2 a 3 anos podem ser úteis.
Ingestão de álcool
O álcool potencializa o efeito de metformina no metabolismo do lactato. Os pacientes devem ser avisados contra excessivos ingestão de álcool enquanto recebe KOMBIGLYZE XR .
Procedimentos cirúrgicos
O uso de KOMBIGLYZE XR deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associado à ingestão restrita de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral do paciente seja retomada e a função renal foi avaliado como normal.
Mudança no estado clínico dos pacientes Com diabetes tipo 2 previamente controlado
Um paciente com diabetes tipo 2 anteriormente bem controlado no KOMBIGLYZE XR que desenvolve laboratório anormalidades ou doença clínica (especialmente doença vaga e mal definida) deve ser avaliado prontamente quanto a evidências de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos e cetonas séricos, glicose no sangue e, se indicado, níveis de pH no sangue, lactato, piruvato e metformina. Se acidose de qualquer forma ocorre, o KOMBIGLYZE XR deve ser interrompido imediatamente e outros medidas corretivas apropriadas iniciadas.
Hipoglicemia com concomitante Uso de sulfonilureia ou insulina
Saxagliptina
Quando a saxagliptina foi usada combinação com uma sulfonilureia ou insulina, medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia, a incidência de hipoglicemia confirmada aumentou sobre isso do placebo utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina. Portanto, uma dose mais baixa do secretago de insulina ou pode ser necessária insulina para minimizar o risco de hipoglicemia quando usada combinação com KOMBIGLYZE XR .
Cloridrato de metformina
Hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem metformina isoladamente em circunstâncias usuais de uso, mas poderiam ocorre quando a ingestão calórica é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado por suplementação calórica ou durante o uso concomitante com outros agentes redutores de glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e com adrenal ou insuficiência hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas que tomam medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos.
Medicamentos concomitantes Afetando Função Renal ou Disposição de Metformina
Medicamentos concomitantes que pode afetar a função renal ou resultar em alterações hemodinâmicas significativas ou pode interferir na disposição da metformina, como os medicamentos catiônicos eliminado pela secreção tubular renal, deve ser usado com cautela.
Estudos radiológicos com intravascular Materiais de contraste iodados
Estudos de contraste intravascular com materiais iodados pode levar a alterações agudas da função renal e foram associados à acidose láctica em pacientes recebendo metformina. Portanto, em pacientes nos quais esse estudo está planejado, o KOMBIGLYZE XR deve ser temporariamente descontinuado no momento ou antes do procedimento e retido por 48 horas após o procedimento e restabelecido somente após a função renal foi reavaliada e considerada normal.
Estados hipóxicos
Colapso cardiovascular (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio e outros condições caracterizadas por hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também pode causar azotemia pré-renal. Quando tais eventos ocorrem em pacientes em uso Terapia com KOMBIGLYZE XR, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado.
Reações de hipersensibilidade
Houve pós-comercialização relatos de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com saxagliptina. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e esfoliativa condições da pele. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com saxagliptina, com alguns relatos ocorrendo após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade grave descontinue o KOMBIGLYZE XR, avalie outras causas potenciais para o evento e instituir tratamento alternativo para diabetes.
Tenha cuidado em um paciente com um história de angioedema a outro inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP4) porque não se sabe se esses pacientes serão predispostos ao angioedema com KOMBIGLYZE XR .
Artralgia grave e incapacitante
Houve pós-comercialização relatos de artralgia grave e incapacitante em pacientes em uso de inibidores da DPP4. O tempo para o início dos sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia a anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes apresentou recorrência dos sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP4 diferente. Considere DPP4 inibidores como uma possível causa de dor nas articulações intensa e descontinuar o medicamento se apropriado.
Resultados Macrovasculares
Não houve clínica estudos estabelecendo evidências conclusivas de redução de risco macrovascular com KOMBIGLYZE XR ou qualquer outro medicamento antidiabético.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação).
Guia de Medicamentos
Os profissionais de saúde devem instruir seus pacientes leia o Guia de Medicamentos antes de iniciar a terapia com KOMBIGLYZE XR e reler cada vez que a receita é renovada. Os pacientes devem ser instruídos Informe o médico se desenvolver algum sintoma incomum ou se houver o sintoma existente persiste ou piora.
Os pacientes devem ser informados dos riscos potenciais e benefícios do KOMBIGLYZE XR e de modos alternativos de terapia. Pacientes devem também seja informado sobre a importância da adesão às instruções alimentares atividade física regular, monitoramento periódico da glicose no sangue e testes A1C reconhecimento e manejo de hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Durante períodos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, os requisitos de medicação podem mudar e os pacientes devem ser aconselhados procurar aconselhamento médico prontamente.
Acidose láctica
Os riscos de acidose láctica devido à metformina componente, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento, como observado em Advertências e Precauções (5.1), deve ser explicado aos pacientes. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper o KOMBIGLYZE XR imediatamente e para notificar imediatamente o seu médico se houver hiperventilação inexplicável mialgia, mal-estar, sonolência incomum, tontura, batimentos cardíacos lentos ou irregulares sensação de sentir frio (especialmente nas extremidades) ou outras inespecíficas sintomas ocorrem. Sintomas gastrointestinais são comuns durante o início de tratamento com metformina e pode ocorrer durante o início da terapia com KOMBIGLYZE XR ; no entanto, os pacientes devem consultar seu médico se desenvolverem inexplicáveis sintomas. Embora sejam sintomas gastrointestinais que ocorrem após a estabilização improvável que esteja relacionada a medicamentos, essa ocorrência de sintomas deve ser avaliada determinar se pode ser devido a acidose láctica ou outra doença grave.
Os pacientes devem ser aconselhados contra o excesso de álcool entrada enquanto recebe KOMBIGLYZE XR .
Os pacientes devem ser informados sobre a importância de teste regular da função renal e parâmetros hematológicos ao receber tratamento com KOMBIGLYZE XR .
Pancreatite
Os pacientes devem ser informados de que a pancreatite aguda tem foi relatado durante o uso pós-comercialização de saxagliptina. Antes de iniciar KOMBIGLYZE XR, os pacientes devem ser questionados sobre outros fatores de risco pancreatite, como histórico de pancreatite, alcoolismo, cálculos biliares ou hipertrigliceridemia. Os pacientes também devem ser informados de que persistência grave dor abdominal, às vezes irradiando para trás, que pode ou não ser acompanhado de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Os pacientes devem ser instruídos a interromper imediatamente o KOMBIGLYZE XR e o contato seu médico se ocorrer dor abdominal intensa persistente.
Hipoglicemia
Os pacientes devem ser informados de que a incidência de hipoglicemia pode aumentar quando KOMBIGLYZE XR é adicionado a uma insulina secretago (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina.
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser informados de que são alérgicos graves reações (hipersensibilidade), como angioedema, anafilaxia e esfoliativas condições da pele, foram relatadas durante o uso pós-comercialização de saxagliptina. E se sintomas dessas reações alérgicas (como erupção cutânea, descamação ou descamação da pele) urticária, inchaço da pele ou inchaço da face, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir) ocorrem pacientes deve parar de tomar KOMBIGLYZE XR e procurar aconselhamento médico imediatamente.
Artralgia grave e incapacitante
Informe os pacientes que podem sofrer dores nas articulações graves e incapacitantes ocorrer com esta classe de drogas. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se houver dor nas articulações ocorre.
Instruções de administração
Os pacientes devem ser informados de que o KOMBIGLYZE XR deve ser engolido inteiro e não esmagado ou mastigado, e que os ingredientes inativos ocasionalmente pode ser eliminado nas fezes como uma massa macia que pode se parecer o comprimido original.
Dose perdida
Os pacientes devem ser informados de que, se perderem uma dose de KOMBIGLYZE XR, eles devem tomar a próxima dose conforme prescrito, salvo disposição em contrário instruído pelo seu médico. Os pacientes devem ser instruídos a não fazê-lo tome uma dose extra no dia seguinte.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
KOMBIGLYZE XR
Não foram realizados estudos em animais com o KOMBIGLYZE XR avaliar carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. O os dados a seguir são baseados nos resultados dos estudos com saxagliptina e metformina individualmente.
Saxagliptina
A saxagliptina não induziu tumores em nenhum dos ratos (50, 250 e 600 mg / kg) ou ratos (25, 75, 150 e 300 mg / kg) nas doses mais altas avaliado. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram equivalentes a aproximadamente 870 (homens) e 1165 (mulheres) vezes a exposição humana no MRHD de 5 mg / dia. Em ratos, as exposições foram de aproximadamente 355 (homens) e 2217 (mulheres) vezes o MRHD .
Cloridrato de metformina
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração de 104 semanas) e camundongos (duração de 91 semanas) às doses até 900 mg / kg / dia e 1500 mg / kg / dia, inclusive, respectivamente. Estes as doses são aproximadamente 4 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos de 2000 mg com base em comparações de área da superfície corporal. Nenhuma evidência de foi encontrada carcinogenicidade com metformina em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com a metformina no homem ratos. Houve, no entanto, um aumento da incidência de uterino estromal benigno pólipos em ratos fêmeas tratados com 900 mg / kg / dia.
Mutagênese
Saxagliptina
A saxagliptina não era mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica em um in vitro Ensaio bacteriano de Ames, an in vitro ensaio citogenético em linfócitos humanos primários, an in vivo micronúcleo oral ensaio em ratos, an in vivo estudo oral de reparo de DNA em ratos e oral in vivo/ em estudo citogenético vitro em linfócitos do sangue periférico de ratos. O ativo metabolito não era mutagênico em um in vitro Ensaio bacteriano de Ames.
Cloridrato de metformina
Não havia evidência de um potencial mutagênico de metformina no seguinte in vitro testes: teste de Ames (S. typhimurium), gene teste de mutação (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberrações cromossômicas (humanas linfócitos). Resultados no in vivo teste de micronúcleo de camundongo também foram negativo.
Compromisso de fertilidade
Saxagliptina
Em um estudo de fertilidade de ratos, os machos foram tratados com oral doses de gavagem por 2 semanas antes do acasalamento, durante o acasalamento e até agendadas terminação (aproximadamente 4 semanas no total) e as fêmeas foram tratadas com oral doses de gavagem por 2 semanas antes do acasalamento até o dia 7 da gestação. Sem efeitos adversos na fertilidade foram observados em exposições de aproximadamente 603 (homens) e 776 (mulheres) vezes o MRHD. Doses mais altas que também provocaram toxicidade materna aumento de reabsorções fetais (aproximadamente 2069 e 6138 vezes o MRHD). Efeitos adicionais no ciclo estral, fertilidade, ovulação e implantação foram observados aproximadamente 6138 vezes o MRHD
Cloridrato de metformina
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg / dia, ou seja aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos com base no corpo comparações de área de superfície.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez B
Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas com KOMBIGLYZE XR ou seus componentes individuais. Porque animal os estudos de reprodução nem sempre são preditivos da resposta humana, KOMBIGLYZE XR, como outros medicamentos antidiabéticos, deve ser usado apenas durante a gravidez se claramente necessário.
Co-administração de saxagliptina e metformina, para ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese também não foram embrioletal nem teratogênico em qualquer uma das espécies quando testado em doses que produzem exposições sistêmicas (AUC) até 100 e 10 vezes o máximo recomendado para humanos doses (MRHD; saxagliptina 5 mg e metformina 2000 mg), respectivamente, em ratos; e 249 e 1,1 vezes os MRHDs em coelhos. Em ratos, desenvolvimento menor a toxicidade foi limitada a um aumento da incidência de costelas onduladas; associado a toxicidade materna foi limitada a decréscimos de peso de 11% a 17% sobre o curso do estudo e reduções relacionadas no consumo materno de alimentos. No coelhos, a administração concomitante foi pouco tolerada em um subconjunto de mães (12 de 30), resultando em morte, moribundidade ou aborto. No entanto, entre os sobreviventes mães com ninhadas avaliáveis, a toxicidade materna foi limitada ao marginal reduções no peso corporal ao longo dos dias 21 a 29 da gestação; e a toxicidade do desenvolvimento associada nessas ninhadas foi limitada ao corpo fetal decréscimos de peso de 7% e baixa incidência de ossificação tardia do hióide fetal.
Saxagliptina
A saxagliptina não foi teratogênica em nenhuma dose testada quando administrada a ratos e coelhos prenhes durante períodos de organogênese. Incompleto ossificação da pelve, uma forma de atraso no desenvolvimento, ocorreu em ratos em uma dose de 240 mg / kg, ou aproximadamente 1503 e 66 vezes a exposição humana saxagliptina e metabolito ativo, respectivamente, no MRHD de 5 mg. Toxicidade materna e pesos corporais fetais reduzidos foram observados em 7986 e 328 vezes a exposição humana no MRHD para saxagliptina e metabolito ativo, respectivamente. Pequenas variações esqueléticas em coelhos ocorreram em uma maternidade dose tóxica de 200 mg / kg, ou aproximadamente 1432 e 992 vezes o MRHD
Saxagliptina administrada a ratos fêmeas por gestação o dia 6 ao dia 20 da lactação resultou em diminuição do peso corporal em homens e mulheres filhos apenas em doses tóxicas para a mãe (exposições ≥ 1629 e 53 vezes saxagliptina e seu metabólito ativo no MRHD). Não funcional ou comportamental foi observada toxicidade em filhotes de ratos que receberam saxagliptina em qualquer dose.
A saxagliptina atravessa a placenta para o feto seguinte dosagem em ratos prenhes.
Cloridrato de metformina
A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose diária humana máxima recomendada de 2000 mg com base na área da superfície corporal comparações para ratos e coelhos, respectivamente. Determinação de fetal as concentrações demonstraram uma barreira placentária parcial à metformina.
Mães de enfermagem
Não foram realizados estudos em animais em lactação os componentes combinados do KOMBIGLYZE XR. Em estudos realizados com o componentes individuais, tanto a saxagliptina quanto a metformina são secretadas no leite de ratos lactantes. Não se sabe se são saxagliptina ou metformina secretado em leite humano. Como muitas drogas são secretadas no leite humano, tenha cuidado deve ser exercido quando KOMBIGLYZE XR é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia do KOMBIGLYZE XR em pediatria pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidos. Além disso, estudos caracterizando a farmacocinética do KOMBIGLYZE XR em pacientes pediátricos não foi realizado.
Uso geriátrico
KOMBIGLYZE XR
Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter diminuído a renal função. Porque a metformina é contra-indicada em pacientes com doença renal comprometimento, monitore cuidadosamente a função renal em idosos e use KOMBIGLYZE XR com cautela à medida que a idade aumenta.
Saxagliptina
Nos seis, duplo-cego, segurança clínica controlada e ensaios de eficácia de saxagliptina, 634 (15,3%) dos 4148 pacientes randomizados tinham 65 anos ou mais e 59 (1,4%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não diferenças gerais de segurança ou eficácia foram observadas entre os pacientes ≥ 65 anos e pacientes mais jovens. Enquanto esta experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre idosos e jovens pacientes, uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Cloridrato de metformina
Estudos clínicos controlados de metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferente dos pacientes mais jovens, embora outros tenham relatado experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre idosos e jovens pacientes. Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelo rim. Como o risco de acidose láctica com metformina é maior em pacientes com insuficiência renal, o KOMBIGLYZE XR deve só deve ser utilizado em doentes com função renal normal. O inicial e a dosagem de manutenção da metformina deve ser conservadora em pacientes com idade avançada devido ao potencial de diminuição da função renal nisso população. Qualquer ajuste de dose deve ser baseado em uma avaliação cuidadosa de função renal.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Experiência em ensaios clínicos
Porque ensaios clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, taxas de reação adversa observadas em os ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparados diretamente às taxas do medicamento ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas em prática.
Reações adversas com Monoterapia e com terapia combinada adicional
Cloridrato de metformina
Em controlado por placebo ensaios em monoterapia de liberação prolongada de metformina, diarréia e náusea / vômito foram relatados em> 5% dos pacientes tratados com metformina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo (9,6% versus 2,6% para diarréia e 6,5% versus 1,5% para náusea / vômito). A diarréia levou à descontinuação do medicamento do estudo 0,6% dos pacientes tratados com liberação prolongada de metformina.
Saxagliptina
Em dois controlados por placebo ensaios em monoterapia com duração de 24 semanas, os pacientes foram tratados com saxagliptina 2,5 mg por dia, saxagliptina 5 mg por dia e placebo. Três 24 semanas também foram realizados ensaios de terapia combinada com complemento controlado por placebo: um com liberação imediata de metformina, uma com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona) e um com gliburida. Nestes três ensaios, os pacientes foram randomizado para terapia adicional com saxagliptina 2,5 mg por dia, saxagliptina 5 mg diariamente ou placebo.
Um tratamento com saxagliptina 10 mg o braço foi incluído em um dos ensaios de monoterapia e na combinação adicional teste com liberação imediata de metformina. A dose de 10 mg de saxagliptina não é uma dosagem aprovada.
Em um pool pré-especificado análise dos dados de 24 semanas (independentemente do resgate glicêmico) dos dois ensaios de monoterapia, o complemento para o estudo de liberação imediata de metformina, o complemento ao estudo de tiazolidinediona (TZD) e o complemento ao estudo de gliburida, o incidência geral de eventos adversos em pacientes tratados com saxagliptina 2,5 mg e a saxagliptina 5 mg foi semelhante ao placebo (72% e 72,2% versus 70,6%) respectivamente). A descontinuação da terapia devido a eventos adversos ocorreu em 2,2% 3,3% e 1,8% dos pacientes que recebem saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg e placebo, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns (relatados em pelo menos 2 doentes tratados com saxagliptina 2,5 mg ou pelo menos 2 doentes tratados saxagliptina 5 mg) associada à descontinuação prematura da terapia incluída linfopenia (0,1% e 0,5% versus 0%, respectivamente), erupção cutânea (0,2% e 0,3% versus 0,3%), a creatinina no sangue aumentou (0,3% e 0% versus 0%) e a creatinina no sangue a fosfoquinase aumentou (0,1% e 0,2% versus 0%). As reações adversas em essa análise combinada foi relatada (independentemente da avaliação do investigador causalidade) em ≥ 5% dos pacientes tratados com saxagliptina 5 mg e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas
em ensaios controlados por placebo * Relatados em ≥ 5% dos pacientes tratados
Saxagliptina 5 mg e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infecção do trato respiratório superior | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Infecção do trato urinário | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Dor de cabeça | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* Os 5 controlados por placebo os ensaios incluem dois ensaios de monoterapia e um estudo de terapia combinada adicional com cada um dos seguintes: metformina, tiazolidinediona ou gliburida. Mesa mostra dados de 24 semanas, independentemente do resgate glicêmico. |
Nos pacientes tratados com saxagliptina 2,5 mg, dor de cabeça (6,5%) foi a única reação adversa relatada em a taxa ≥ 5% e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo.
Nesta análise combinada, reações adversas que foram relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados saxagliptina 2,5 mg ou saxagliptina 5 mg e ≥ 1% mais frequentemente comparada ao placebo incluído: sinusite (2,9% e 2,6% versus 1,6%, respectivamente) dor abdominal (2,4% e 1,7% versus 0,5%), gastroenterite (1,9% e 2,3% versus 0,9%) e vômitos (2,2% e 2,3% versus 1,3%).
A taxa de incidência de fraturas foi de 1,0 e 0,6 por 100 pacientes-ano, respectivamente, para saxagliptina (agrupada análise de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. A dose de 10 mg de saxagliptina não é uma dosagem aprovada. A taxa de incidência de eventos de fratura em pacientes quem recebeu saxagliptina não aumentou com o tempo. Causalidade não tem sido estudos estabelecidos e não clínicos não demonstraram efeitos adversos de saxagliptina no osso.
Um evento de trombocitopenia consistente com um diagnóstico de púrpura trombocitopênica idiopática, foi observado no programa clínico. A relação deste evento com a saxagliptina não é conhecido.
Reações adversas com Uso concomitante com insulina
No complemento ao estudo da insulina , a incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e descontinuações devido a eventos adversos foram semelhantes entre saxagliptina e placebo, exceto hipoglicemia confirmada.
Reações adversas associadas com Saxagliptina Co-administrada com Metformina Liberação Imediata em Pacientes ingênuos ao tratamento com diabetes tipo 2
A tabela 2 mostra os adversos reações relatadas (independentemente da avaliação do investigador sobre causalidade) em ≥ 5% dos pacientes que participam de mais 24 semanas, controlados por ativos estudo de saxagliptina e metformina co-administradas em pacientes sem tratamento.
Tabela 2: Co-administração de
Liberação imediata de saxagliptina e metformina em pacientes com tratamento ingênuo :
Reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com combinação
Terapia com Saxagliptina 5 mg Plus Metformina Liberação imediata (e mais comumente
do que em pacientes tratados com metformina isolada de liberação imediata)
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg + Metformina * N = 320 |
Placebo + Metformina * N = 328 |
|
Dor de cabeça | 24 (7,5) | 17 (5.2) |
Nasofaringite | 22 (6,9) | 13 (4.0) |
* Metformina de liberação imediata foi iniciado com uma dose inicial de 500 mg por dia e titulado até um máximo de 2000 mg por dia. |
Em pacientes tratados com o combinação de saxagliptina e metformina de liberação imediata, como complemento de saxagliptina à terapia de liberação imediata de metformina ou como co-administração em pacientes sem tratamento, diarréia foi a única evento relacionado ao gastrointestinal que ocorreu com uma incidência ≥ 5% em qualquer grupo de tratamento em ambos os estudos. No complemento de saxagliptina à metformina estudo de liberação imediata, a incidência de diarréia foi de 9,9%, 5,8% e 11,2% em os grupos saxagliptina 2,5 mg, 5 mg e placebo, respectivamente. Quando a saxagliptina e a liberação imediata de metformina foram co-administradas em tratamento ingênuo pacientes, a incidência de diarréia foi de 6,9% na saxagliptina 5 mg + grupo de liberação imediata de metformina e 7,3% no placebo + metformina grupo de liberação imediata.
Hipoglicemia
Na clínica de saxagliptina ensaios, reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia. Uma medição simultânea de glicose não foi necessária ou era normal em alguns pacientes. Portanto, não é possível determinar conclusivamente isso todos esses relatórios refletem a verdadeira hipoglicemia.
A incidência de relatado hipoglicemia para saxagliptina 2,5 mg e saxagliptina 5 mg versus placebo administrado como a monoterapia foi de 4% e 5,6% versus 4,1%, respectivamente. No complemento para estudo de liberação imediata de metformina, foi relatada a incidência de hipoglicemia 7,8% com saxagliptina 2,5 mg, 5,8% com saxagliptina 5 mg e 5% com placebo. Quando a saxagliptina e a metformina de liberação imediata foram co-administradas pacientes que não receberam tratamento, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3,4% pacientes que receberam saxagliptina 5 mg + metformina de liberação imediata e 4% em pacientes que receberam placebo + metformina de liberação imediata.
No estudo controlado ativo comparando terapia adicional com saxagliptina 5 mg com glipizida em pacientes inadequadamente controlado apenas com metformina, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3% (19 eventos em 13 pacientes) com saxagliptina 5 mg versus 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) com glipizida. Hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhamento de glicose no sangue por palito de dedo ≤ 50 mg / dL) foi relatado em nenhum dos pacientes tratados com saxagliptina e em 35 pacientes tratados com glipizida (8,1%) (p <0,0001).
No complemento de saxagliptina para estudo com insulina, a incidência geral de hipoglicemia relatada foi de 18,4% para saxagliptina 5 mg e 19,9% para placebo. No entanto, a incidência de confirmado hipoglicemia sintomática (acompanhamento de glicose no sangue por palito de dedo ≤ 50 mg / dL) foi maior com saxagliptina 5 mg (5,3%) versus placebo (3,3%). Entre os pacientes que usam insulina em combinação com metformina, a incidência de a hipoglicemia sintomática confirmada foi de 4,8% com saxagliptina versus 1,9% com placebo.
No complemento de saxagliptina para estudo com metformina mais sulfonilureia, a incidência geral de relatados hipoglicemia foi de 10,1% para saxagliptina 5 mg e 6,3% para placebo. Confirmado hipoglicemia foi relatada em 1,6% dos pacientes tratados com saxagliptina e em nenhum dos pacientes tratados com placebo.
Reações de hipersensibilidade
Saxagliptina
Relacionado à hipersensibilidade eventos, como urticária e edema facial, na análise conjunta de 5 estudos até A semana 24 foi relatada em 1,5%, 1,5% e 0,4% dos pacientes que receberam saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg e placebo, respectivamente. Nada disso eventos em pacientes que receberam saxagliptina exigiram hospitalização ou foram relatado como risco de vida pelos investigadores. Um tratado com saxagliptina paciente nesta análise combinada descontinuado devido a urticária generalizada e edema facial.
Infecções
Saxagliptina
No cego, controlado, banco de dados de ensaios clínicos de saxagliptina até o momento, houve 6 (0,12%) relatos de tuberculose entre os 4959 pacientes tratados com saxagliptina (1,1 por 1000 pacientes-ano) em comparação com nenhum relato de tuberculose entre os 2868 pacientes tratados com comparador. Dois desses seis casos foram confirmados testes de laboratório. Os casos restantes tinham informações limitadas ou tinham diagnósticos presuntivos de tuberculose. Nenhum dos seis casos ocorreu no Estados Unidos ou na Europa Ocidental. Um caso ocorreu no Canadá em um paciente originalmente da Indonésia que havia visitado recentemente a Indonésia. A duração de o tratamento com saxagliptina até o relato de tuberculose variou de 144 a 929 dias. As contagens de linfócitos pós-tratamento estavam consistentemente dentro da referência intervalo para quatro casos. Um paciente apresentava linfopenia antes do início do tratamento saxagliptina que permaneceu estável durante o tratamento com saxagliptina. A final o paciente teve uma contagem isolada de linfócitos abaixo do normal, aproximadamente quatro meses antes do relatório de tuberculose. Não houve relatos espontâneos de tuberculose associada ao uso de saxagliptina. Causalidade não tem sido estabelecido e há muito poucos casos até o momento para determinar se tuberculose está relacionada ao uso de saxagliptina.
Houve um caso de a infecção oportunista em potencial no ensaio clínico controlado e não cego banco de dados até o momento em um paciente tratado com saxagliptina que desenvolveu suspeita sepse fatal de salmonela transmitida por alimentos após aproximadamente 600 dias de saxagliptina terapia. Não houve relatos espontâneos de infecções oportunistas associado ao uso de saxagliptina.
Sinais vitais
Saxagliptina
Nenhuma mudança clinicamente significativa nos sinais vitais foi observado em pacientes tratados com saxagliptina isoladamente ou em combinação com metformina.
Testes de laboratório
Condes absolutas de linfócitos
Saxagliptina
Houve uma diminuição média relacionada à dose no absoluto contagem de linfócitos observada com saxagliptina. De uma linha de base média absoluta contagem de linfócitos de aproximadamente 2200 células / microL, diminuição média de aproximadamente 100 e 120 células / microL com saxagliptina 5 mg e 10 mg respectivamente, em relação ao placebo foram observados em 24 semanas em um pool análise de cinco estudos clínicos controlados por placebo. Efeitos semelhantes foram observado quando saxagliptina 5 mg e metformina foram co-administrados pacientes que não receberam tratamento em comparação com placebo e metformina. Não havia diferença observada para saxagliptina 2,5 mg em relação ao placebo. A proporção dos pacientes que relataram ter uma contagem de linfócitos ≤ 750 as células / microL foram de 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% na saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e grupos placebo, respectivamente. Na maioria dos pacientes, a recorrência não foi observado com exposição repetida à saxagliptina, embora alguns pacientes tenham reduções recorrentes após recallenge que levaram à descontinuação de saxagliptina. As reduções na contagem de linfócitos não foram associadas reações adversas clinicamente relevantes. A dose de 10 mg de saxagliptina não é uma dosagem aprovada.
O significado clínico dessa diminuição no linfócito contagem em relação ao placebo não é conhecida. Quando clinicamente indicado, como em configurações de infecção incomum ou prolongada, deve haver contagem de linfócitos medido. O efeito da saxagliptina na contagem de linfócitos em pacientes com anormalidades linfocitárias (por exemplo,., vírus da imunodeficiência humana) é desconhecido.
Concentrações de vitamina B12
Cloridrato de metformina
A metformina pode diminuir as concentrações séricas de vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes no KOMBIGLYZE XR e quaisquer anormalidades aparentes devem ser apropriadas investigado e gerenciado.
Experiência pós-comercialização
Reações adversas adicionais foram identificadas durante uso pós-aprovação de saxagliptina. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.
- Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia angioedema e doenças esfoliativas da pele.
- Pancreatite aguda.
- Artralgia grave e incapacitante.
INTERAÇÕES DE DROGAS
Inibidores fortes das enzimas CYP3A4 / 5
Saxagliptina
O cetoconazol aumentou significativamente a saxagliptina exposição. Aumentos significativos semelhantes nas concentrações plasmáticas de saxagliptina são previstos com outros inibidores fortes do CYP3A4 / 5 (por exemplo,.atazanavir claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de saxagliptina deve ser limitada a 2,5 mg quando co-administrado com um forte inibidor do CYP3A4 / 5.
Drogas catiônicas
Cloridrato de metformina
Medicamentos catiônicos (por exemplo,.amilorida, digoxina, morfina procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim ou vancomicina) que são eliminados pela secreção tubular renal teoricamente o potencial de interação com a metformina competindo por renais comuns sistemas de transporte tubular. Essa interação entre metformina e oral cimetidina foi observada em voluntários saudáveis. Embora essas interações permanecer teórico (exceto cimetidina), monitoramento cuidadoso do paciente e dose recomenda-se o ajuste do KOMBIGLYZE XR e / ou do medicamento interferente pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos que são excretados pelo proximal sistema de secreção tubular renal.
Use com outras drogas
Cloridrato de metformina
Alguns medicamentos podem predispor à hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Esses medicamentos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, produtos da tireóide, estrógenos contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, cálcio bloqueadores de canais e isoniazida. Quando esses medicamentos são administrados a um paciente recebendo KOMBIGLYZE XR, o paciente deve ser observado de perto quanto à perda de controle glicêmico. Quando esses medicamentos são retirados de um paciente que recebe KOMBIGLYZE XR, o paciente deve ser observado de perto quanto à hipoglicemia.
Categoria de gravidez B
Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas com KOMBIGLYZE XR ou seus componentes individuais. Porque animal os estudos de reprodução nem sempre são preditivos da resposta humana, KOMBIGLYZE XR, como outros medicamentos antidiabéticos, deve ser usado apenas durante a gravidez se claramente necessário.
Co-administração de saxagliptina e metformina, para ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese também não foram embrioletal nem teratogênico em qualquer uma das espécies quando testado em doses que produzem exposições sistêmicas (AUC) até 100 e 10 vezes o máximo recomendado para humanos doses (MRHD; saxagliptina 5 mg e metformina 2000 mg), respectivamente, em ratos; e 249 e 1,1 vezes os MRHDs em coelhos. Em ratos, desenvolvimento menor a toxicidade foi limitada a um aumento da incidência de costelas onduladas; associado a toxicidade materna foi limitada a decréscimos de peso de 11% a 17% sobre o curso do estudo e reduções relacionadas no consumo materno de alimentos. No coelhos, a administração concomitante foi pouco tolerada em um subconjunto de mães (12 de 30), resultando em morte, moribundidade ou aborto. No entanto, entre os sobreviventes mães com ninhadas avaliáveis, a toxicidade materna foi limitada ao marginal reduções no peso corporal ao longo dos dias 21 a 29 da gestação; e a toxicidade do desenvolvimento associada nessas ninhadas foi limitada ao corpo fetal decréscimos de peso de 7% e baixa incidência de ossificação tardia do hióide fetal.
Saxagliptina
A saxagliptina não foi teratogênica em nenhuma dose testada quando administrada a ratos e coelhos prenhes durante períodos de organogênese. Incompleto ossificação da pelve, uma forma de atraso no desenvolvimento, ocorreu em ratos em uma dose de 240 mg / kg, ou aproximadamente 1503 e 66 vezes a exposição humana saxagliptina e metabolito ativo, respectivamente, no MRHD de 5 mg. Toxicidade materna e pesos corporais fetais reduzidos foram observados em 7986 e 328 vezes a exposição humana no MRHD para saxagliptina e metabolito ativo, respectivamente. Pequenas variações esqueléticas em coelhos ocorreram em uma maternidade dose tóxica de 200 mg / kg, ou aproximadamente 1432 e 992 vezes o MRHD
Saxagliptina administrada a ratos fêmeas por gestação o dia 6 ao dia 20 da lactação resultou em diminuição do peso corporal em homens e mulheres filhos apenas em doses tóxicas para a mãe (exposições ≥ 1629 e 53 vezes saxagliptina e seu metabólito ativo no MRHD). Não funcional ou comportamental foi observada toxicidade em filhotes de ratos que receberam saxagliptina em qualquer dose.
A saxagliptina atravessa a placenta para o feto seguinte dosagem em ratos prenhes.
Cloridrato de metformina
A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose diária humana máxima recomendada de 2000 mg com base na área da superfície corporal comparações para ratos e coelhos, respectivamente. Determinação de fetal as concentrações demonstraram uma barreira placentária parcial à metformina.
Experiência em ensaios clínicos
Porque ensaios clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, taxas de reação adversa observadas em os ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparados diretamente às taxas do medicamento ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas em prática.
Reações adversas com Monoterapia e com terapia combinada adicional
Cloridrato de metformina
Em controlado por placebo ensaios em monoterapia de liberação prolongada de metformina, diarréia e náusea / vômito foram relatados em> 5% dos pacientes tratados com metformina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo (9,6% versus 2,6% para diarréia e 6,5% versus 1,5% para náusea / vômito). A diarréia levou à descontinuação do medicamento do estudo 0,6% dos pacientes tratados com liberação prolongada de metformina.
Saxagliptina
Em dois controlados por placebo ensaios em monoterapia com duração de 24 semanas, os pacientes foram tratados com saxagliptina 2,5 mg por dia, saxagliptina 5 mg por dia e placebo. Três 24 semanas também foram realizados ensaios de terapia combinada com complemento controlado por placebo: um com liberação imediata de metformina, uma com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona) e um com gliburida. Nestes três ensaios, os pacientes foram randomizado para terapia adicional com saxagliptina 2,5 mg por dia, saxagliptina 5 mg diariamente ou placebo.
Um tratamento com saxagliptina 10 mg o braço foi incluído em um dos ensaios de monoterapia e na combinação adicional teste com liberação imediata de metformina. A dose de 10 mg de saxagliptina não é uma dosagem aprovada.
Em um pool pré-especificado análise dos dados de 24 semanas (independentemente do resgate glicêmico) dos dois ensaios de monoterapia, o complemento para o estudo de liberação imediata de metformina, o complemento ao estudo de tiazolidinediona (TZD) e o complemento ao estudo de gliburida, o incidência geral de eventos adversos em pacientes tratados com saxagliptina 2,5 mg e a saxagliptina 5 mg foi semelhante ao placebo (72% e 72,2% versus 70,6%) respectivamente). A descontinuação da terapia devido a eventos adversos ocorreu em 2,2% 3,3% e 1,8% dos pacientes que recebem saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg e placebo, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns (relatados em pelo menos 2 doentes tratados com saxagliptina 2,5 mg ou pelo menos 2 doentes tratados saxagliptina 5 mg) associada à descontinuação prematura da terapia incluída linfopenia (0,1% e 0,5% versus 0%, respectivamente), erupção cutânea (0,2% e 0,3% versus 0,3%), a creatinina no sangue aumentou (0,3% e 0% versus 0%) e a creatinina no sangue a fosfoquinase aumentou (0,1% e 0,2% versus 0%). As reações adversas em essa análise combinada foi relatada (independentemente da avaliação do investigador causalidade) em ≥ 5% dos pacientes tratados com saxagliptina 5 mg e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas
em ensaios controlados por placebo * Relatados em ≥ 5% dos pacientes tratados
Saxagliptina 5 mg e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infecção do trato respiratório superior | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Infecção do trato urinário | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Dor de cabeça | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* Os 5 controlados por placebo os ensaios incluem dois ensaios de monoterapia e um estudo de terapia combinada adicional com cada um dos seguintes: metformina, tiazolidinediona ou gliburida. Mesa mostra dados de 24 semanas, independentemente do resgate glicêmico. |
Nos pacientes tratados com saxagliptina 2,5 mg, dor de cabeça (6,5%) foi a única reação adversa relatada em a taxa ≥ 5% e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo.
Nesta análise combinada, reações adversas que foram relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados saxagliptina 2,5 mg ou saxagliptina 5 mg e ≥ 1% mais frequentemente comparada ao placebo incluído: sinusite (2,9% e 2,6% versus 1,6%, respectivamente) dor abdominal (2,4% e 1,7% versus 0,5%), gastroenterite (1,9% e 2,3% versus 0,9%) e vômitos (2,2% e 2,3% versus 1,3%).
A taxa de incidência de fraturas foi de 1,0 e 0,6 por 100 pacientes-ano, respectivamente, para saxagliptina (agrupada análise de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. A dose de 10 mg de saxagliptina não é uma dosagem aprovada. A taxa de incidência de eventos de fratura em pacientes quem recebeu saxagliptina não aumentou com o tempo. Causalidade não tem sido estudos estabelecidos e não clínicos não demonstraram efeitos adversos de saxagliptina no osso.
Um evento de trombocitopenia consistente com um diagnóstico de púrpura trombocitopênica idiopática, foi observado no programa clínico. A relação deste evento com a saxagliptina não é conhecido.
Reações adversas com Uso concomitante com insulina
No complemento ao estudo da insulina , a incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e descontinuações devido a eventos adversos foram semelhantes entre saxagliptina e placebo, exceto hipoglicemia confirmada.
Reações adversas associadas com Saxagliptina Co-administrada com Metformina Liberação Imediata em Pacientes ingênuos ao tratamento com diabetes tipo 2
A tabela 2 mostra os adversos reações relatadas (independentemente da avaliação do investigador sobre causalidade) em ≥ 5% dos pacientes que participam de mais 24 semanas, controlados por ativos estudo de saxagliptina e metformina co-administradas em pacientes sem tratamento.
Tabela 2: Co-administração de
Liberação imediata de saxagliptina e metformina em pacientes com tratamento ingênuo :
Reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com combinação
Terapia com Saxagliptina 5 mg Plus Metformina Liberação imediata (e mais comumente
do que em pacientes tratados com metformina isolada de liberação imediata)
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg + Metformina * N = 320 |
Placebo + Metformina * N = 328 |
|
Dor de cabeça | 24 (7,5) | 17 (5.2) |
Nasofaringite | 22 (6,9) | 13 (4.0) |
* Metformina de liberação imediata foi iniciado com uma dose inicial de 500 mg por dia e titulado até um máximo de 2000 mg por dia. |
Em pacientes tratados com o combinação de saxagliptina e metformina de liberação imediata, como complemento de saxagliptina à terapia de liberação imediata de metformina ou como co-administração em pacientes sem tratamento, diarréia foi a única evento relacionado ao gastrointestinal que ocorreu com uma incidência ≥ 5% em qualquer grupo de tratamento em ambos os estudos. No complemento de saxagliptina à metformina estudo de liberação imediata, a incidência de diarréia foi de 9,9%, 5,8% e 11,2% em os grupos saxagliptina 2,5 mg, 5 mg e placebo, respectivamente. Quando a saxagliptina e a liberação imediata de metformina foram co-administradas em tratamento ingênuo pacientes, a incidência de diarréia foi de 6,9% na saxagliptina 5 mg + grupo de liberação imediata de metformina e 7,3% no placebo + metformina grupo de liberação imediata.
Hipoglicemia
Na clínica de saxagliptina ensaios, reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia. Uma medição simultânea de glicose não foi necessária ou era normal em alguns pacientes. Portanto, não é possível determinar conclusivamente isso todos esses relatórios refletem a verdadeira hipoglicemia.
A incidência de relatado hipoglicemia para saxagliptina 2,5 mg e saxagliptina 5 mg versus placebo administrado como a monoterapia foi de 4% e 5,6% versus 4,1%, respectivamente. No complemento para estudo de liberação imediata de metformina, foi relatada a incidência de hipoglicemia 7,8% com saxagliptina 2,5 mg, 5,8% com saxagliptina 5 mg e 5% com placebo. Quando a saxagliptina e a metformina de liberação imediata foram co-administradas pacientes que não receberam tratamento, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3,4% pacientes que receberam saxagliptina 5 mg + metformina de liberação imediata e 4% em pacientes que receberam placebo + metformina de liberação imediata.
No estudo controlado ativo comparando terapia adicional com saxagliptina 5 mg com glipizida em pacientes inadequadamente controlado apenas com metformina, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3% (19 eventos em 13 pacientes) com saxagliptina 5 mg versus 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) com glipizida. Hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhamento de glicose no sangue por palito de dedo ≤ 50 mg / dL) foi relatado em nenhum dos pacientes tratados com saxagliptina e em 35 pacientes tratados com glipizida (8,1%) (p <0,0001).
No complemento de saxagliptina para estudo com insulina, a incidência geral de hipoglicemia relatada foi de 18,4% para saxagliptina 5 mg e 19,9% para placebo. No entanto, a incidência de confirmado hipoglicemia sintomática (acompanhamento de glicose no sangue por palito de dedo ≤ 50 mg / dL) foi maior com saxagliptina 5 mg (5,3%) versus placebo (3,3%). Entre os pacientes que usam insulina em combinação com metformina, a incidência de a hipoglicemia sintomática confirmada foi de 4,8% com saxagliptina versus 1,9% com placebo.
No complemento de saxagliptina para estudo com metformina mais sulfonilureia, a incidência geral de relatados hipoglicemia foi de 10,1% para saxagliptina 5 mg e 6,3% para placebo. Confirmado hipoglicemia foi relatada em 1,6% dos pacientes tratados com saxagliptina e em nenhum dos pacientes tratados com placebo.
Reações de hipersensibilidade
Saxagliptina
Relacionado à hipersensibilidade eventos, como urticária e edema facial, na análise conjunta de 5 estudos até A semana 24 foi relatada em 1,5%, 1,5% e 0,4% dos pacientes que receberam saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg e placebo, respectivamente. Nada disso eventos em pacientes que receberam saxagliptina exigiram hospitalização ou foram relatado como risco de vida pelos investigadores. Um tratado com saxagliptina paciente nesta análise combinada descontinuado devido a urticária generalizada e edema facial.
Infecções
Saxagliptina
No cego, controlado, banco de dados de ensaios clínicos de saxagliptina até o momento, houve 6 (0,12%) relatos de tuberculose entre os 4959 pacientes tratados com saxagliptina (1,1 por 1000 pacientes-ano) em comparação com nenhum relato de tuberculose entre os 2868 pacientes tratados com comparador. Dois desses seis casos foram confirmados testes de laboratório. Os casos restantes tinham informações limitadas ou tinham diagnósticos presuntivos de tuberculose. Nenhum dos seis casos ocorreu no Estados Unidos ou na Europa Ocidental. Um caso ocorreu no Canadá em um paciente originalmente da Indonésia que havia visitado recentemente a Indonésia. A duração de o tratamento com saxagliptina até o relato de tuberculose variou de 144 a 929 dias. As contagens de linfócitos pós-tratamento estavam consistentemente dentro da referência intervalo para quatro casos. Um paciente apresentava linfopenia antes do início do tratamento saxagliptina que permaneceu estável durante o tratamento com saxagliptina. A final o paciente teve uma contagem isolada de linfócitos abaixo do normal, aproximadamente quatro meses antes do relatório de tuberculose. Não houve relatos espontâneos de tuberculose associada ao uso de saxagliptina. Causalidade não tem sido estabelecido e há muito poucos casos até o momento para determinar se tuberculose está relacionada ao uso de saxagliptina.
Houve um caso de a infecção oportunista em potencial no ensaio clínico controlado e não cego banco de dados até o momento em um paciente tratado com saxagliptina que desenvolveu suspeita sepse fatal de salmonela transmitida por alimentos após aproximadamente 600 dias de saxagliptina terapia. Não houve relatos espontâneos de infecções oportunistas associado ao uso de saxagliptina.
Sinais vitais
Saxagliptina
Nenhuma mudança clinicamente significativa nos sinais vitais foi observado em pacientes tratados com saxagliptina isoladamente ou em combinação com metformina.
Testes de laboratório
Condes absolutas de linfócitos
Saxagliptina
Houve uma diminuição média relacionada à dose no absoluto contagem de linfócitos observada com saxagliptina. De uma linha de base média absoluta contagem de linfócitos de aproximadamente 2200 células / microL, diminuição média de aproximadamente 100 e 120 células / microL com saxagliptina 5 mg e 10 mg respectivamente, em relação ao placebo foram observados em 24 semanas em um pool análise de cinco estudos clínicos controlados por placebo. Efeitos semelhantes foram observado quando saxagliptina 5 mg e metformina foram co-administrados pacientes que não receberam tratamento em comparação com placebo e metformina. Não havia diferença observada para saxagliptina 2,5 mg em relação ao placebo. A proporção dos pacientes que relataram ter uma contagem de linfócitos ≤ 750 as células / microL foram de 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% na saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e grupos placebo, respectivamente. Na maioria dos pacientes, a recorrência não foi observado com exposição repetida à saxagliptina, embora alguns pacientes tenham reduções recorrentes após recallenge que levaram à descontinuação de saxagliptina. As reduções na contagem de linfócitos não foram associadas reações adversas clinicamente relevantes. A dose de 10 mg de saxagliptina não é uma dosagem aprovada.
O significado clínico dessa diminuição no linfócito contagem em relação ao placebo não é conhecida. Quando clinicamente indicado, como em configurações de infecção incomum ou prolongada, deve haver contagem de linfócitos medido. O efeito da saxagliptina na contagem de linfócitos em pacientes com anormalidades linfocitárias (por exemplo,., vírus da imunodeficiência humana) é desconhecido.
Concentrações de vitamina B12
Cloridrato de metformina
A metformina pode diminuir as concentrações séricas de vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes no KOMBIGLYZE XR e quaisquer anormalidades aparentes devem ser apropriadas investigado e gerenciado.
Experiência pós-comercialização
Reações adversas adicionais foram identificadas durante uso pós-aprovação de saxagliptina. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.
- Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia angioedema e doenças esfoliativas da pele.
- Pancreatite aguda.
- Artralgia grave e incapacitante.
Saxagliptina
Em um ensaio clínico controlado, uma vez ao dia, a saxagliptina administrada por via oral em indivíduos saudáveis em doses até 400 mg por dia durante 2 semanas (80 vezes o MRHD) não apresentavam clínica relacionada à dose reações adversas e nenhum efeito clinicamente significativo no intervalo QTc ou no coração taxa.
No caso de uma overdose, tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme ditado pelo estado clínico do paciente. A saxagliptina e seu metabolito ativo são removidos hemodiálise (23% da dose ao longo de 4 horas).
Cloridrato de metformina
Sobredosagem de metformina ocorreu cloridrato, incluindo ingestão de quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas não causal foi estabelecida uma associação com cloridrato de metformina. Acidose láctica foi relatado em aproximadamente 32% dos casos de sobredosagem com metformina. A metformina é dializável com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para remoção do medicamento acumulado de pacientes nos quais a superdosagem com metformina é suspeito.
Saxagliptina
Em pacientes com tipo 2 diabetes mellitus, a administração de saxagliptina inibe a atividade enzimática DPP4 por um período de 24 horas. Após uma carga oral de glicose ou uma refeição, este DPP4 a inibição resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de ativo BPL-1 e GIP, diminuição das concentrações de glucagon e aumento secreção de insulina dependente de glicose das células beta pancreáticas. O aumento insulina e diminuição do glucagon foram associadas à menor glicemia de jejum concentrações e excursão reduzida de glicose após uma carga oral de glicose ou uma refeição.
Eletrofisiologia Cardíaca
Saxagliptina
Em um randomizado, duplo-cego estudo comparativo ativo, controlado por placebo, cruzado em 4 vias, usando moxifloxacina em 40 indivíduos saudáveis, a saxagliptina não foi associada clinicamente prolongamento significativo do intervalo QTc ou da frequência cardíaca em doses diárias até 40 mg (8 vezes o MRHD).
KOMBIGLYZE XR
Bioequivalência e efeito alimentar O KOMBIGLYZE XR foi caracterizado sob dieta de baixa caloria. A dieta hipocalórica consistia em 324 kcal com composição de refeição que continha 11,1% de proteína, 10,5% gordura e 78,4% de carboidratos. Os resultados dos estudos de bioequivalência em saúde os indivíduos demonstraram que os comprimidos combinados KOMBIGLYZE XR são bioequivalentes à administração concomitante de doses correspondentes de saxagliptina (ONGLYZA®) e cloridrato de metformina de liberação prolongada (GLUCOPHAGE® XR) como comprimidos individuais sob alimentação condições.
Saxagliptina
A farmacocinética de a saxagliptina e seu metabólito ativo, a 5-hidroxi saxagliptina foram semelhantes em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A Cmax e valores da AUC da saxagliptina e seus o metabolito ativo aumentou proporcionalmente na faixa de dose de 2,5 a 400 mg. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina em indivíduos saudáveis, a média os valores plasmáticos da AUC da saxagliptina e seu metabolito ativo foram de 78 ng • h / mL e 214 ng • h / mL, respectivamente. Os valores correspondentes da Cmax plasmática foram de 24 ng / mL e 47 ng / mL, respectivamente. O a variabilidade média (% CV) para a AUC e a Cmax para a saxagliptina e seu metabolito ativo foi menor que 25%.
Nenhuma acumulação apreciável de a saxagliptina ou seu metabolito ativo foram observados com repetidos dose uma vez ao dia em qualquer nível de dose. Não foram observadas dose e tempo de dependência na depuração da saxagliptina e seu metabolito ativo durante 14 dias a partir de administração uma vez ao dia de saxagliptina em doses variando entre 2,5 e 400 mg.
Cloridrato de metformina
Cmax de liberação prolongada de metformina é alcançado com um valor médio de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. No estado estacionário, a AUC e a Cmax são menos que a dose proporcional para liberação prolongada de metformina na faixa de 500 a 2000 mg. Depois de repetido administração de metformina de liberação prolongada, a metformina não se acumulou plasma. A metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático. Níveis plasmáticos máximos de comprimidos de liberação prolongada de metformina são aproximadamente 20% mais baixos em comparação com a mesma dose de metformina comprimidos de libertação imediata, no entanto, a extensão da absorção (medida por AUC) é semelhante entre comprimidos de liberação prolongada e comprimidos de liberação imediata.
Absorção
Saxagliptina
O tempo médio até o máximo concentração (Tmax) após a dose de 5 mg uma vez ao dia foi de 2 horas para saxagliptina e 4 horas para seu metabolito ativo. A administração com uma refeição rica em gordura resultou em um aumento na Tmax de saxagliptina em aproximadamente 20 minutos em comparação com condições de jejum. Lá foi um aumento de 27% na AUC da saxagliptina quando administrado com uma refeição em comparação em jejum condições. A saxagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos. Os alimentos não têm efeito significativo na farmacocinética da saxagliptina quando administrado como comprimidos combinados KOMBIGLYZE XR.
Cloridrato de metformina
Após uma dose oral única de liberação prolongada de metformina, a Cmax é alcançada com um valor médio de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. Embora a extensão da absorção de metformina (medida pela AUC) do comprimido de liberação prolongada de metformina aumentou aproximadamente 50% quando administrado com alimentos, não houve efeito dos alimentos na Cmax e na Tmax da metformina. As refeições com alto e baixo teor de gordura tinham o mesmo efeito na farmacocinética da liberação prolongada de metformina. Comida não efeito significativo na farmacocinética da metformina quando administrada como Comprimidos combinados KOMBIGLYZE XR.
Distribuição
Saxagliptina
O in vitro ligação às proteínas de a saxagliptina e seu metabolito ativo no soro humano são insignificantes. Portanto, alterações nos níveis de proteína no sangue em vários estados de doença (por exemplo,., renal ou insuficiência hepática) não se espera que altere a disposição da saxagliptina.
Cloridrato de metformina
Estudos de distribuição com metformina de liberação prolongada não foi realizada; no entanto, o aparente volume de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de metformina de liberação imediata 850 mg em média 654 ± 358 L. Metformina é negligentemente ligado às proteínas plasmáticas, em contraste com as sulfonilureias, que são mais de 90% de proteína ligada. Partições de metformina em eritrócitos, a maioria provável em função do tempo. A metformina está ligada de forma insignificante às proteínas plasmáticas e é, portanto, menos provável de interagir com medicamentos altamente ligados a proteínas como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecide, em comparação com as sulfonilureias, que estão extensivamente ligadas às proteínas séricas.
Metabolismo
Saxagliptina
O metabolismo da saxagliptina é mediado principalmente pelo citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). O principal metabolito da saxagliptina também é um inibidor de DPP4, que é metade tão potente quanto saxagliptina. Portanto, inibidores e indutores fortes do CYP3A4 / 5 alterarão o farmacocinética da saxagliptina e seu metabolito ativo.
Cloridrato de metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos saudáveis, demonstre que a metformina é excretada inalterada no urina e não sofre metabolismo hepático (não foram metabolitos identificado em humanos) ou excreção biliar.
Estudos de metabolismo com comprimidos de metformina de liberação prolongada não foram realizados.
Excreção
Saxagliptina
A saxagliptina é eliminada por vias renal e hepática. Após uma dose única de 50 mg de 14C-saxagliptina, 24%, 36% e 75% da dose foram excretados na urina como saxagliptina, seu metabólito ativo e radioatividade total respectivamente. A depuração renal média da saxagliptina (~ 230 mL / min) foi superior à média estimada taxa de filtração glomerular (~ 120 mL / min), sugerindo alguma excreção renal ativa. Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperado em fezes representando a fração da dose de saxagliptina excretado na bílis e / ou medicamento não absorvido do trato gastrointestinal. Após uma dose oral única de saxagliptina 5 mg em indivíduos saudáveis, a média a meia-vida terminal plasmática (t1 / 2) da saxagliptina e seu metabolito ativo foi de 2,5 e 3,1 horas respectivamente.
Cloridrato de metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica isso secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após oral administração, aproximadamente 90% do medicamento absorvido é eliminado via via renal nas primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.