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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 31.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Комбиган® (solução oftálmica de tartarato de brimonidina / maleato de timolol) 0,2% / 0,5% é um agonista do receptor alfa-adrenérgico com um inibidor do receptor beta-adrenérgico indicado para a redução da pressão intra-ocular elevada (IOP) em pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular que necessitam de terapia adjuvante ou de reposição devido à PIO inadequadamente controlada; a redução da PIO do Комбиган® doseada duas vezes ao dia foi um pouco menor do que a observada com a administração concomitante de solução oftalmológica de maleato de timolol a 0,5%, doseada duas vezes ao dia e solução oftalmológica de tartarato de brimonidina a 0,2%, doseada três vezes ao dia.
A dose recomendada é uma gota de Комбиган® no (s) olho (s) afetado (s) duas vezes ao dia, com aproximadamente 12 horas de intervalo. Se mais de um produto oftalmológico tópico for usado, os diferentes produtos deverão ser instilados com pelo menos 5 minutos de intervalo.
Doença Reativa das vias aéreas, incluindo asma, DPOC
Комбиган® está contra-indicado em pacientes com doença reativa das vias aéreas, incluindo asma brônquica; uma história de asma brônquica; doença pulmonar obstrutiva crônica grave.
Bradicardia sinusal, bloqueio AV, insuficiência cardíaca, choque cardiogênico
Комбиган® está contra-indicado em pacientes com bradicardia sinusal; bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau; insuficiência cardíaca evidente; choque cardiogênico.
Neonatos e bebês (menores de 2 anos)
Комбиган® está contra-indicado em neonatos e bebês (menores de 2 anos).
Reações de hipersensibilidade
Ocorreram reações de hipersensibilidade local após o uso de diferentes componentes do Комбиган®.
Комбиган® está contra-indicado em pacientes que apresentaram uma reação de hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento no passado.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Potencial para reações respiratórias ou cardíacas graves
Комбиган® contém maleato de timolol; e embora administrado topicamente possa ser absorvido sistemicamente. Portanto, os mesmos tipos de reações adversas encontradas com a administração sistêmica de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem ocorrer com a administração tópica. Por exemplo, reações respiratórias graves e reações cardíacas, incluindo morte por broncoespasmo em pacientes com asma, e raramente morte em associação com insuficiência cardíaca foram relatadas após administração sistêmica ou oftalmológica de maleato de timolol. Além disso, os betabloqueadores oftalmológicos podem prejudicar a taquicardia compensatória e aumentar o risco de hipotensão.
Insuficiência Cardíaca
A estimulação simpática pode ser essencial para apoiar a circulação em indivíduos com contratilidade miocárdica diminuída, e sua inibição pelo bloqueio do receptor beta-adrenérgico pode precipitar falhas mais graves.
Em pacientes sem histórico de insuficiência cardíaca, a depressão contínua do miocárdio com agentes bloqueadores beta durante um período de tempo pode, em alguns casos, levar a insuficiência cardíaca. No primeiro sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca, Комбиган® deve ser descontinuado.
Doença Pulmonar Obstrutiva
Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (por exemplo,.bronquite crônica, enfisema) de gravidade leve ou moderada, doença broncoespasta ou histórico de doença broncoespasmática (exceto asma brônquica ou histórico de asma brônquica, na qual Комбиган® é contra-indicado) não deve, em geral, receber betabloqueadores agentes, incluindo Комбиган®.
Potenciação de Insuficiência Vascular
Комбиган® pode potencializar síndromes associadas à insuficiência vascular. Комбиган® deve ser usado com cautela em pacientes com depressão, insuficiência cerebral ou coronariana, fenômeno de Raynaud, hipotensão ortostática ou tromboangiite obliterante.
Reatividade aumentada para alérgenos
Ao tomar betabloqueadores, pacientes com histórico de atopia ou histórico de reações anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos a desafios acidentais, diagnósticos ou terapêuticos repetidos com esses alérgenos. Esses pacientes podem não responder às doses usuais de adrenalina usadas para tratar reações anafiláticas.
Potenciação da fraqueza muscular
Foi relatado que o bloqueio beta-adrenérgico potencializa a fraqueza muscular consistente com certos sintomas miastênicos (por exemplo,.diplopia, ptose e fraqueza generalizada). Foi relatado que o timolol raramente aumenta a fraqueza muscular em alguns pacientes com miastenia gravis ou sintomas miastenicos.
Mascaramento de sintomas hipoglicêmicos em pacientes com diabetes mellitus
Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos devem ser administrados com cautela em pacientes sujeitos a hipoglicemia espontânea ou a pacientes diabéticos (especialmente aqueles com diabetes lábil) que estão recebendo insulina ou agentes hipoglicêmicos orais. Os agentes bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos podem mascarar os sinais e sintomas da hipoglicemia aguda.
Mascaramento da tireotoxicose
Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem mascarar certos sinais clínicos (por exemplo,.taquicardia) de hipertireoidismo. Pacientes suspeitos de desenvolver tireotoxicose devem ser gerenciados cuidadosamente para evitar a retirada abrupta de agentes bloqueadores betaadrenérgicos que podem precipitar uma tempestade de tireóide.
Hipersensibilidade ocular
Foram relatadas reações de hipersensibilidade ocular com soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina a 0,2%, com algumas relatadas como associadas a um aumento da pressão intra-ocular.
Contaminação de produtos oftalmológicos tópicos após o uso
Houve relatos de ceratite bacteriana associada ao uso de recipientes de doses múltiplas de produtos oftalmológicos tópicos. Esses recipientes foram inadvertidamente contaminados por pacientes que, na maioria dos casos, apresentavam uma doença da córnea simultânea ou uma interrupção da superfície epitelial ocular.
Compromisso de reflexos mediados beta-adrenergicamente durante a cirurgia
A necessidade ou conveniência de retirada de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos antes da cirurgia importante é controversa. O bloqueio do receptor beta-adrenérgico prejudica a capacidade do coração de responder a estímulos reflexos mediados betaadrenergicamente. Isso pode aumentar o risco de anestesia geral em procedimentos cirúrgicos. Alguns pacientes que receberam agentes bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos apresentaram hipotensão grave prolongada durante a anestesia. Dificuldade em reiniciar e manter os batimentos cardíacos também foi relatada. Por esses motivos, em pacientes submetidos a cirurgia eletiva, algumas autoridades recomendam a retirada gradual de agentes bloqueadores dos receptores betaadrenérgicos.
Se necessário durante a cirurgia, os efeitos dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem ser revertidos por doses suficientes de agonistas adrenérgicos.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Com o tartarato de brimonidina, não foram observados efeitos carcinogênicos relacionados a compostos em camundongos ou ratos após um estudo de 21 e 24 meses, respectivamente. Nestes estudos, a administração dietética de tartarato de brimonidina em doses de até 2,5 mg / kg / dia em camundongos e 1 mg / kg / dia em ratos alcançou 150 e 210 vezes, respectivamente, a concentração plasmática de Cmax em humanos tratados com uma gota de Комбиган® em ambos os olhos duas vezes ao dia, a dose diária recomendada para humanos.
Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado por via oral em ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos administrados 300 mg / kg / dia [aproximadamente 25.000 vezes a dose ocular humana máxima recomendada de 0,012 mg / kg / dia em mg / kg (MRHOD)].
Diferenças semelhantes não foram observadas em ratos que receberam doses orais equivalentes a aproximadamente 8.300 vezes a dose diária de Комбиган® em humanos.
Em um estudo oral ao longo da vida de maleato de timolol em camundongos, houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores pulmonares benignos e malignos, pólipos uterinos benignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmeas a 500 mg / kg / dia, (aproximadamente 42.000 vezes o MRHOD) mas não a 5 ou 50 mg / kg / dia (aproximadamente 420 a 4.200 vezes maior, respectivamente, do que o MRHOD). Em um estudo subsequente em camundongos fêmeas, no qual os exames post mortem foram limitados ao útero e aos pulmões, um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares foi novamente observado em 500 mg / kg / dia.
O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado a elevações na prolactina sérica que ocorreram em camundongas administradas timolol oral a 500 mg / kg / dia, mas não em doses de 5 ou 50 mg / kg / dia. Uma incidência aumentada de adenocarcinomas mamários em roedores tem sido associada à administração de vários outros agentes terapêuticos que elevam a prolactina sérica, mas nenhuma correlação entre os níveis séricos de prolactina e tumores mamários foi estabelecida em humanos. Além disso, em indivíduos adultos do sexo feminino que receberam doses orais de até 60 mg de maleato de timolol (a dose oral humana máxima recomendada), não houve alterações clinicamente significativas na prolactina sérica.
O tartarato de brimonidina não era mutagênico ou clastogênico em uma série de in vitro e estudos in vivo, incluindo o teste de reversão bacteriana de Ames, ensaio de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês (CHO) e três estudos in vivo em camundongos CD-1: ensaio mediado por hospedeiro, estudo citogenético e ensaio letal dominante.
O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testado in vivo (camundongo) no teste de micronúcleos e no ensaio citogenético (doses de até 800 mg / kg) e in vitro em um ensaio de transformação celular neoplásica (até 100 mcg / mL). Nos testes de Ames, as maiores concentrações de timolol empregadas, 5.000 ou 10.000 mcg / placa, foram associadas a elevações estatisticamente significativas de revertentes observadas com a cepa de testador TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas três cepas restantes. Nos ensaios com a cepa TA100 do testador, não foi observada relação consistente de resposta à dose e a proporção de revertentes de teste para controle não atingiu 2. Uma proporção de 2 é geralmente considerada o critério para um teste positivo de Ames.
Estudos de reprodução e fertilidade em ratos com maleato de timolol e em ratos com tartarato de brimonidina não demonstraram efeito adverso na fertilidade masculina ou feminina em doses até aproximadamente 100 vezes a exposição sistêmica após a dose oftalmológica humana máxima recomendada de Комбиган®.
Use em populações específicas
Gravidez
Estudos de teratogenicidade foram realizados em animais. O tartarato de brimonidina não era teratogênico quando administrado por via oral durante os dias de gestação 6 a 15 em ratos e os dias 6 a 18 em coelhos. As doses mais altas de tartarato de brimonidina em ratos (2,5 mg / kg / dia) e coelhos (5 mg / kg / dia) atingiram valores de exposição à AUC 580 e 37 vezes maiores, respectivamente, do que valores semelhantes estimados em humanos tratados com Комбиган® , 1 gota nos dois olhos duas vezes ao dia.
Estudos de teratogenicidade com timolol em camundongos, ratos e coelhos em doses orais até 50 mg / kg / dia [4.200 vezes a dose ocular humana máxima recomendada de 0,012 mg / kg / dia em uma base de mg / kg (MRHOD)] demonstraram nenhuma evidência de malformações fetais. Embora tenha sido observada ossificação fetal tardia nessa dose em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de 1.000 mg / kg / dia (83.000 vezes o MRHOD) foram maternotóxicas em camundongos e resultaram em um número crescente de reabsorções fetais. Ressorções fetais aumentadas também foram observadas em coelhos em doses 8.300 vezes o MRHOD sem aparente maternotoxicidade.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas; no entanto, em estudos com animais, a brimonidina atravessou a placenta e entrou na circulação fetal em uma extensão limitada. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, o Комбиган® deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
O timolol foi detectado no leite humano após administração oral e oftalmológica de medicamentos. Não se sabe se o tartarato de brimonidina é excretado no leite humano, embora em estudos com animais tenha sido demonstrado que o tartarato de brimonidina é excretado no leite materno. Devido ao potencial de reações adversas graves do Комбиган® em lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
Комбиган® está contra-indicado em crianças menores de 2 anos. Durante a vigilância pós-comercialização, apneia, bradicardia, coma, hipotensão, hipotermia, hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência foram relatadas em bebês que receberam brimonidina. A segurança e eficácia do tartarato de brimonidina e maleato de timolol não foram estudadas em crianças com menos de 2 anos de idade.
A segurança e eficácia do Комбиган® foram estabelecidas nas faixas etárias de 2 a 16 anos de idade. O uso de Комбиган® nessas faixas etárias é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de Комбиган® em adultos com dados adicionais de um estudo sobre o uso concomitante de solução oftalmológica de tartarato de brimonidina a 0,2% e solução oftalmológica de maleato de timolol em pacientes com glaucoma pediátrico (idades de 2 a 7 anos). Neste estudo, a solução oftálmica de tartarato de brimonidina a 0,2% foi administrada três vezes ao dia como terapia adjuvante aos betabloqueadores. As reações adversas mais comumente observadas foram sonolência (50% -83% em pacientes de 2 a 6 anos) e diminuição da atenção. Em pacientes pediátricos com 7 anos de idade ou mais (> 20 kg), a sonolência parece ocorrer com menos frequência (25%). Aproximadamente 16% dos pacientes em solução oftalmológica de tartarato de brimonidina foram descontinuados do estudo devido à sonolência.
Uso geriátrico
Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes idosos e outros adultos.
Experiência em Estudos Clínicos
Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Комбиган®
Em ensaios clínicos de 12 meses de duração com Комбиган®, as reações mais frequentes associadas ao seu uso ocorreram em aproximadamente 5% a 15% dos pacientes incluíram: conjuntivite alérgica, foliculose conjuntival, hiperemia conjuntival, prurido ocular, queima ocular e picada. As seguintes reações adversas foram relatadas em 1% a 5% dos pacientes: astenia, blefarite, erosão da córnea, depressão, epífora, secura ocular, secura ocular, irritação ocular, edema palpebral, eritema palpebral, prurido palpebral, sensação de corpo estranho, dor de cabeça, hipertensão, secura oral, sonolência, ceratite pontual superficial.
Outras reações adversas que foram relatadas com os componentes individuais estão listadas abaixo.
Tartarato de brimonidina (0,1% -0,2%)
Sabor anormal, reação alérgica, blefaroconjuntivite, visão turva, bronquite, catarata, branqueamento conjuntival, edema conjuntival, hemorragia conjuntival, conjuntivite, tosse, tontura, dispepsia, dispnéia, fadiga, síndrome da gripe, conjuntivite folicular, distúrbio gastrointestinal, hipercolesterolemia, hipotensão, infecção (principalmente resfriados e infecções respiratórias) hordeolum, insônia, ceratite, tampa crosta, distúrbio da tampa, dor muscular, secura nasal, reação alérgica ocular, faringite, fotofobia, erupção cutânea, rinite, infecção sinusal, sinusite, ceratopatia pontual superficial, rasgando, sintomas respiratórios superiores, defeito no campo visual, desapego vítreo, distúrbio vítreo, moscas volantes vítreos, e piorou a acuidade visual.
Timolol (Administração Ocular)
Corpo como um todo : dor no peito; Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, claudicação, mãos e pés frios, edema, bloqueio cardíaco, palpitações, edema pulmonar, fenômeno de Raynaud, síncope e agravamento da angina de peito; Digestivo: anorexia, diarréia, náusea; Imunológico: Lúpus eritematoso sistêmico; Sistema Nervoso / Psiquiatria : Aumento dos sinais e sintomas de miastenia gravis, insônia, pesadelos, parestesia, alterações comportamentais e distúrbios psíquicos, incluindo confusão, alucinações, ansiedade, desorientação, nervosismo e perda de memória; Pele: Alopecia, erupção cutânea psoriasiforme ou exacerbação da psoríase; Hipersensibilidade: Sinais e sintomas de reações alérgicas sistêmicas, incluindo anafilaxia, angioedema, urticária e erupção cutânea generalizada e localizada; Respiratório: Broncoespasmo (predominantemente em pacientes com doença broncoespastica preexistente), dispnéia, congestão nasal, insuficiência respiratória, infecções respiratórias superiores; Endócrino: Sintomas mascarados de hipoglicemia em pacientes com diabetes; Sentidos especiais : diplopia, descolamento coróide após cirurgia de filtração, edema macular cistoide, diminuição da sensibilidade da córnea, pseudopefigoide, ptose, alterações refrativas, zumbido; Urogenital: libido diminuída, impotência, doença de Peyronie, fibrose retroperitoneal.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações foram identificadas durante o uso pós-comercialização de soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina, soluções oftálmicas de timolol ou ambas em combinação, na prática clínica. Por serem relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, não é possível fazer estimativas de frequência. As reações, que foram escolhidos para inclusão devido à sua seriedade, frequência dos relatórios, possível conexão causal com soluções oftalmológicas de tartarato de brimonidina, soluções oftalmológicas de timolol, ou uma combinação desses fatores, inclua: eritema palpebral que se estende até a bochecha ou testa, hipersensibilidade, irite, ceratoconjunctivitis sicca, miose, náusea, reações cutâneas (incluindo eritema, erupção cutânea, e vasodilatação) e taquicardia. Em bebês, apneia, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência foram relatadas.
Betabloqueadores orais de timolol / Oral
As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas na experiência clínica com maleato de timolol ORAL ou outros agentes bloqueadores beta ORAL e podem ser consideradas efeitos potenciais do maleato de timolol oftálmico : Alérgico: Erupção cutânea eritemática, febre combinada com dor de garganta e dor de garganta, laringoespasmo com dificuldade respiratória; Corpo como um todo : Diminuição da tolerância ao exercício, dor nas extremidades, perda de peso; Cardiovascular: Vasodilatação, agravamento da insuficiência arterial; Digestivo: Dor gastrointestinal, hepatomegalia, colite isquêmica, trombose arterial mesentérica, vômitos; Hematológico: Agranulocitose, púrpura não trombocitopênica, púrpura trombocitopênica ; Endócrino: Hiperglicemia, hipoglicemia; Pele: Aumento da pigmentação, prurido, irritação da pele, sudorese; Músculo-esquelético: Artralgia; Sistema Nervoso / Psiquiatria : Síndrome reversível aguda caracterizada por desorientação para tempo e local, diminuição do desempenho em neuropsicometria, concentração diminuída, instabilidade emocional, fraqueza local, depressão mental reversível progredindo para catatonia, sensorium ligeiramente nublado, vertigem; Respiratório: Obstrução brônquica, estertores; Urogenital : Dificuldades de micção.
Houve relatos de superdosagem inadvertida com solução oftalmológica de timolol, resultando em efeitos sistêmicos semelhantes aos observados com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistêmicos, como tonturas, dor de cabeça, falta de ar, bradicardia, broncoespasmo e parada cardíaca. Com exceção da hipotensão, existem informações muito limitadas sobre a ingestão acidental de brimonidina em adultos. Sintomas de sobredosagem com brimonidina foram relatados em neonatos, bebês e crianças que recebem soluções oftálmicas de brimonidina como parte do tratamento médico do glaucoma congênito ou por ingestão oral acidental. O tratamento de uma overdose oral inclui terapia de suporte e sintomática; uma via aérea patente deve ser mantida.
Absorção
A absorção sistêmica de brimonidina e timolol foi avaliada em voluntários e pacientes saudáveis após a administração tópica com Комбиган®. Voluntários normais dosados com uma gota de Комбиган® duas vezes ao dia em ambos os olhos por sete dias mostraram concentrações plasmáticas máximas de brimonidina e timolol de 30 pg / mL e 400 pg / mL, respectivamente. As concentrações plasmáticas de brimonidina atingiram o pico de 1 a 4 horas após a administração ocular. As concentrações plasmáticas máximas de timolol ocorreram aproximadamente 1 a 3 horas após a dose.
Em um estudo cruzado de Комбиган®, tartarato de brimonidina a 0,2%, e timolol 0,5% administrado duas vezes ao dia por 7 dias em voluntários saudáveis, a curva média da área de brimonidina sob a concentração plasmática-temporal (AUC) para Комбиган® foi de 128 ± 61 pg • h / mL versus 141 ± 106 pg • h / mL para os respectivos tratamentos de monoterapia; os valores médios de Cmax da brimonidina foram comparáveis após o tratamento com Комбиган® versus monoterapia (32,7 ± 15 pg / mL versus 34,7 ± 22,6 pg / mL, respectivamente). A AUC média do timolol para Комбиган® foi semelhante à do respectivo tratamento em monoterapia (2919 ± 1679 pg • h / mL versus 2909 ± 1231 pg • h / mL, respectivamente); a Cmax média do timolol foi aproximadamente 20% menor após o tratamento com Комбиган® versus monoterapia.
Em um estudo paralelo em pacientes administrados duas vezes ao dia com Комбиган®, duas vezes ao dia com timolol a 0,5% ou três vezes ao dia com tartarato de brimonidina a 0,2%, as concentrações plasmáticas de timolol e brimonidina após uma hora foram aproximadamente 30-40% mais baixas com Комбиган® do que seus respectivos valores de monoterapia. As concentrações plasmáticas mais baixas de brimonidina com Комбиган® parecem ser devidas a doses duas vezes ao dia para Комбиган® versus doses de três vezes com tartarato de brimonidina a 0,2%.
Distribuição
A ligação às proteínas do timolol é de aproximadamente 60%. A ligação às proteínas da brimonidina não foi estudada.
Metabolismo
Nos seres humanos, a brimonidina é extensamente metabolizada pelo fígado. O timolol é parcialmente metabolizado pelo fígado.
Excreção
No estudo cruzado em voluntários saudáveis, a concentração plasmática de brimonidina diminuiu com uma meia-vida sistêmica de aproximadamente 3 horas. A aparente meia-vida sistêmica do timolol foi de cerca de 7 horas após a administração ocular.
A excreção urinária é a principal via de eliminação da brimonidina e seus metabólitos. Aproximadamente 87% de uma dose radioativa de brimonidina administrada por via oral foi eliminada em 120 horas, com 74% na urina. O timolol inalterado e seus metabólitos são excretados pelo rim.