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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 17.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Prevenção da osteoporose pós-menopausa
Limitação de uso
Ao prescrever apenas para a prevenção da osteoporose pós-menopausa, a terapia deve ser considerada apenas para mulheres com risco significativo de osteoporose e medicamentos não estrogênicos devem ser cuidadosamente considerados.
O uso de estrogênio isolado, ou em combinação com um progestino, deve ser com a dose eficaz mais baixa e pela menor duração, consistente com as metas e riscos de tratamento para cada mulher. As mulheres na pós-menopausa devem ser reavaliadas periodicamente como clinicamente apropriadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.
Um sistema transdérmico Klimonorm está disponível para uso.
Início da terapia
Atualmente, as mulheres que não usam terapia contínua isolada com estrogênio ou terapia com estrogênio e progestina podem iniciar a terapia com Klimonorm a qualquer momento. No entanto, as mulheres que atualmente usam terapia contínua isolada com estrogênio ou terapia com estrogênio e progestina devem concluir o ciclo atual da terapia antes de iniciar a terapia com Klimonorm. As mulheres costumam sentir sangramento por abstinência ao final do ciclo. O primeiro dia desse sangramento seria um momento apropriado para iniciar a terapia com Klimonorm.
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Klimonorm 0,045 mg por dia / 0,015 mg por dia aplicado na pele uma vez por semana. A terapia deve ser iniciada com a menor dose efetiva e a menor duração consistente com os objetivos do tratamento. Tentativas de descontinuar o medicamento devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.
Prevenção da osteoporose pós-menopausa
Klimonorm 0,045 mg por dia / 0,015 mg por dia aplicado na pele uma vez por semana.
Aplicação do sistema transdérmico
Seleção de sites
- O lado adesivo de Klimonorm deve ser colocado em uma área lisa (sem dobras), limpa e seca da pele no abdome inferior ou no quadrante superior da nádega.
- Klimonorm não deve ser aplicado nos seios ou perto deles.
- A área selecionada não deve ser oleosa (o que pode prejudicar a aderência do sistema), danificada ou irritada.
- A cintura deve ser evitada, pois roupas apertadas podem esfregar Klimonorm ou modificar o fornecimento de medicamentos.
- A aplicação em áreas onde a sessão desalojaria o Climara Pro também deve ser evitada.
- Os locais de aplicação devem ser girados, com um intervalo de pelo menos 1 semana permitido entre os aplicativos no mesmo local.
Aplicação
- Klimonorm deve ser aplicado imediatamente após abrir a bolsa e remover o revestimento protetor.
- Klimonorm deve ser pressionado firmemente no lugar com os dedos por pelo menos 10 segundos, garantindo um bom contato, especialmente nas bordas.
- Se o sistema levantar, aplique pressão para manter a adesão.
- No caso de um sistema cair, o mesmo sistema pode ser reaplicado para outra área do abdome inferior. Se o sistema não puder ser reaplicado, um novo sistema poderá ser aplicado; nesse caso, o cronograma de tratamento original deve ser continuado.
- Apenas um sistema deve ser usado a qualquer momento durante o intervalo de dosagem de 7 dias.
- Uma vez instalado, o sistema transdérmico não deve ser exposto ao sol por períodos prolongados.
- Nadar, tomar banho ou usar uma sauna enquanto estiver usando o Climara Pro não foi estudado, e essas atividades podem diminuir a adesão do sistema e a entrega do estrogênio e progestina.
Remoção do sistema transdérmico
- A remoção de Klimonorm deve ser feita com cuidado e devagar para evitar irritações na pele.
- Se algum adesivo permanecer na pele após a remoção do sistema, deixe a área secar por 15 minutos.
- Em seguida, esfregar suavemente a área com um creme ou loção à base de óleo deve remover o resíduo adesivo.
- Os adesivos usados ainda contêm alguns hormônios ativos. Cada adesivo deve ser cuidadosamente dobrado ao meio para que grude em si mesmo antes de jogá-lo fora.
Klimonorm está contra-indicado em mulheres com qualquer uma das seguintes condições :
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama
- Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
- TVP ativa, PE ou um histórico dessas condições
- Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e IM) ou um histórico dessas condições
- Reação anafilática conhecida ou angioedema com Climara Pro
- Insuficiência ou doença hepática conhecida
- Proteína C conhecida, proteína S ou deficiência de antitrombina ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos
- Gravidez conhecida ou suspeita
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Distúrbios cardiovasculares
Foi relatado um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e IM com terapia com estrogênio e progestina. Foi relatado um risco aumentado de acidente vascular cerebral e TVP com terapia isolada com estrogênio. Se alguma dessas situações ocorrer ou houver suspeita, o estrogênio com ou sem terapia com progestina deve ser interrompido imediatamente.
Fatores de risco para doença vascular arterial (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, uso de tabaco, hipercolesterolemia e obesidade) e / ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou histórico familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistêmico) devem ser gerenciados adequadamente.
Acidente vascular cerebral
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos de idade que recebem CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.1 Se ocorrer ou se suspeitar de um derrame, a terapia com estrogênio e progestina deve ser descontinuada.
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Se ocorrer ou houver suspeita de um derrame, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem nenhum risco aumentado de acidente vascular cerebral para aquelas mulheres que recebem CE (0,625 mg) - isoladamente versus aquelas que recebem placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres / ano).1
Doença cardíaca coronária
No substudy de estrogênio e progestina WHI, houve um risco estatisticamente não significativo de doença cardíaca coronária (CHD) eventos (definido como MI não fatal, MI silencioso, ou morte por CHD) relatado em mulheres que recebem CE diariamente (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) comparado com mulheres que recebem placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres-ano).1 Um aumento no risco relativo foi demonstrado no ano 1 e uma tendência para diminuir o risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5.
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, nenhum efeito geral sobre os eventos de CHD foi relatado em mulheres que receberam estrogênio isoladamente em comparação com o placebo2.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem uma redução estatisticamente não significativa nos eventos de DCC (CE [0,625 mg] sozinho em comparação ao placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres- anos).1
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n = 2.763), média de 66,7 anos de idade, em um ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doenças cardiovasculares (Estudo de Substituição de Coração e Estrogênio / Progestina [HERS]), tratamento com CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) não demonstrou benefício cardiovascular. Durante um acompanhamento médio de 4,1 anos, o tratamento com CE mais MPA não reduziu a taxa geral de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca coronária estabelecida. Houve mais eventos de CHD no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não nos anos subsequentes. Um total de 2.321 mulheres do julgamento original do HERS concordaram em participar de uma extensão de rótulo aberto do HERS, HERS II. O acompanhamento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, totalizando 6,8 anos no total. As taxas de eventos de CHD foram comparáveis entre as mulheres no grupo CE mais MPA e no grupo placebo no HERS, HERS II e no geral.
Tromboembolismo venoso
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatada uma taxa estatisticamente significante de TEV (TVP e EP) em mulheres que receberam CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano). Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos no risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-ano) e EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu3 Se ocorrer ou se suspeitar de um TEV, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
No sub-estudo isolado de estrogênio da WHI, o risco de TEV aumentou para as mulheres que recebem diariamente CE (0,625 mg) - isoladamente em comparação com o placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-ano), embora apenas o risco aumentado de TVP tenha atingido significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos4 Se ocorrer ou suspeitar de um TEV, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
Se possível, os estrógenos devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias malignas
Câncer de mama
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários de estrogênio e progestina é o sub-estudo WHI da CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg).
Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o sub-sudo de estrogênio e progestina relatou um risco aumentado de câncer de mama invasivo em mulheres que tomavam CE diariamente mais MPA. Nesse sub-sudo, o uso prévio de terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina foi relatado por 26% das mulheres. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,24 e o risco absoluto foi de 41 contra 33 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 contra 25 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,09 e o risco absoluto foi de 40 contra 36 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo sub-sudo, o câncer de mama invasivo era maior, era mais provável que fosse positivo para o nó e foi diagnosticado em um estágio mais avançado no grupo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. A doença metastática era rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status do receptor hormonal, não diferiram entre os grupos5.
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários isolados de estrogênio é o sub-sudo WHI do CE diário (0,625 mg) - sozinho. No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, o CE-alone diário não foi associado a um risco aumentado de câncer de mama invasivo [risco relativo (RR) 0,80]6.
Consistente com os ensaios clínicos de WHI, estudos observacionais também relataram um risco aumentado de câncer de mama para terapia com estrogênio e progestina e um risco menor de aumento para terapia isolada com estrogênio, após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar à linha de base mais de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior e se tornou aparente mais cedo, com a terapia com estrogênio e progestina em comparação com a terapia isolada com estrogênio. No entanto, esses estudos não encontraram variação significativa no risco de câncer de mama entre diferentes combinações de estrogênio e progestina, doses ou vias de administração.
Foi relatado que o uso de estrogênio e estrogênio e progestina resulta em um aumento de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
Todas as mulheres devem receber exames anuais de mama por um profissional de saúde e realizar auto-exames mensais de mama. Além disso, os exames de mamografia devem ser agendados com base na idade do paciente, fatores de risco e resultados anteriores da mamografia.
Câncer Endometrial
Foi relatado um risco aumentado de câncer endometrial com o uso de terapia com estrogênio sem oposição em uma mulher com útero. O risco relatado de câncer endometrial entre usuários sem oposição de estrogênio é cerca de 2 a 12 vezes maior que em não usuários e parece dependente da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra risco aumentado significativo associado ao uso de estrógenos por menos de 1 ano. O maior risco parece associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 a 24 vezes por 5 a 10 anos ou mais. Foi demonstrado que esse risco persiste por pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapia com estrogênio.
A vigilância clínica de todas as mulheres que usam terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina é importante. Medidas de diagnóstico adequadas, incluindo amostragem endometrial direcionada ou aleatória, quando indicado, devem ser adotadas para descartar malignidade em mulheres na pós-menopausa com sangramento genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticado. Não há evidências de que o uso de estrógenos naturais resulte em um perfil de risco endometrial diferente do que estrógenos sintéticos de dose equivalente de estrogênio. Foi demonstrado que a adição de progestina à terapia com estrogênio em mulheres na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.
Câncer Ovário
O estrogênio WHI mais o sub-sudato de progestina relataram um risco estatisticamente não significativo de câncer de ovário. Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o risco relativo de câncer de ovário para CE mais MPA versus placebo foi de 1,58 (IC 95%, 0,77-3,24). O risco absoluto de CE mais MPA versus placebo foi de 4 contra 3 casos por 10.000 mulheres-ano.7 Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênio mais progestina e produtos somente para estrogênio, em particular por 5 anos ou mais, tem sido associado a um risco aumentado de câncer de ovário. No entanto, a duração da exposição associada ao aumento do risco não é consistente em todos os estudos epidemiológicos, e alguns relatam não associação.
Demência provável
No estudo auxiliar de WHIMS sobre estrogênio e progestina da WHI, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo.
Após um acompanhamento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE mais MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). O risco absoluto de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-ano8.
No estudo auxiliar WHIMS, isolado de estrogênio, da WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) - isoladamente ou placebo.
Após um acompanhamento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo isolado de estrogênio e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 1,49 (IC 95%, 0,83-2,66). O risco absoluto de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8.
Quando os dados das duas populações nos estudos auxiliares de estrogênio e estrogênio e progestina WHIMS foram agrupados conforme planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para provável demência foi de 1,76 (IC 95%, 1,19-2,60). Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Doença da vesícula biliar
Foi relatado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa que recebem estrógenos.
Hipercalcemia
A administração de estrogênio pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com câncer de mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser tomadas para reduzir o nível sérico de cálcio.
Anormalidades visuais
Trombose vascular da retina foi relatada em mulheres que recebem estrógenos. Interrompa o medicamento pendente de exame se houver perda repentina ou parcial ou completa da visão ou um início repentino de proftose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrógenos devem ser descontinuados permanentemente.
Adição de um progestino quando uma mulher não fez uma histerectomia
Estudos sobre a adição de uma progestina por 10 dias ou mais de um ciclo de administração de estrogênio, ou diariamente com estrogênio em um regime contínuo, relataram uma incidência reduzida de hiperplasia endometrial do que seria induzido apenas pelo tratamento com estrogênio. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial.
Existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados ao uso de progestinas com estrógenos em comparação com regimes isolados de estrogênio. Isso inclui um risco aumentado de câncer de mama.
Pressão sanguínea elevada
Em um pequeno número de relatos de casos, aumentos substanciais na pressão arterial foram atribuídos a reações idiossincráticas a estrógenos. Em um ensaio clínico grande, randomizado e controlado por placebo, não foi observado um efeito generalizado de estrógenos na pressão arterial.
Hipertrigliceridemia
Em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a terapia com estrogênio pode estar associada a elevações dos triglicerídeos plasmáticos que levam à pancreatite. Considere a descontinuação do tratamento se ocorrer pancreatite.
Compromisso hepático e / ou história passada da icterícia colestática
Os estrógenos podem ser pouco metabolizados em mulheres com insuficiência hepática. Para mulheres com histórico de icterícia colestática associada ao uso passado de estrogênio ou à gravidez, deve-se ter cautela e, no caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.
Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina de ligação à tireóide (TBG). Mulheres com função tireoidiana normal podem compensar o aumento do TBG produzindo mais hormônio tireoidiano, mantendo assim as concentrações séricas livres de T4 e T3 na faixa normal. Mulheres dependentes da terapia de reposição hormonal da tireóide que também estão recebendo estrógenos podem exigir doses aumentadas de sua terapia de reposição da tireóide. Essas mulheres devem ter sua função tireoidiana monitorada para manter seus níveis livres de hormônio tireoidiano em um intervalo aceitável.
Retenção de Fluidos
Estrogênios mais progestinas podem causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que podem ser influenciadas por esse fator, como insuficiência cardíaca ou renal, justificam uma observação cuidadosa quando são prescritos estrogênios e progestinas.
Hipocalcemia
A terapia com estrogênio deve ser usada com cautela em mulheres com hipoparatireoidismo, pois pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogênio.
Exacerbação da endometriose
Alguns casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada com estrogênio. Para mulheres conhecidas por terem endometriose residual pós-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.
Angioedema hereditário
Estrogênios exógenos podem exacerbar sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.
Exacerbação de outras condições
A terapia com estrogênio pode causar exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca ou porfiria, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com cautela em mulheres com essas condições.
Testes de laboratório
Os níveis de hormônio folículo estimulante sérico (FSH) e estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento de sintomas vasomotor moderados a graves.
Interações de teste laboratorial de drogas
Tempo acelerado de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; fatores aumentados II, VII antígeno, Antígeno VIII, VIII atividade coagulante, IX, X, XII, Complexo VII-X, Complexo II-VII-X, e beta-tromboglobulina; níveis reduzidos de antifator Xa e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; níveis aumentados de atividade de fibrinogênio e fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade do plasminogênio.
Níveis aumentados de TBG que levam ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante, medido pelos níveis de iodo ligado às proteínas (PBI), T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de resina T3 é diminuída, refletindo o TBG elevado. As concentrações gratuitas de T4 e T3 são inalteradas. Mulheres em terapia de reposição da tireóide podem exigir doses mais altas de hormônio da tireóide.
Outras proteínas de ligação podem ser elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento de corticosteróides circulantes totais e esteróides sexuais, respectivamente. Concentrações hormonais livres, como testosterona e estradiol, podem diminuir. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (substrato angiotensinogênio / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
O aumento das concentrações plasmáticas de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de subfração do colesterol HDL2, a concentração reduzida de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e nas formulações orais aumentaram os níveis de triglicerídeos.
Tolerância de glicose prejudicada.
REFERÊNCIAS
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal pós-menopausa e risco de doença cardiovascular por idade e anos desde a menopausa. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.
2). Hsia J, et al. Estrogênios Equinos Conjugados e Doença Cardíaca Coronariana. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.
3). Cushman M, et al. Estrogênio Plus Progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.
4). Curb JD, et al. Trombose venosa e estrogênio eqüino conjugado em mulheres sem útero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.
5). Chlebowski RT, et al. Influência do estrogênio e progestina no câncer de mama e mamografia em mulheres saudáveis na pós-menopausa. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.
6. Stefanick ML, et al. Efeitos de estrógenos equinos conjugados no câncer de mama e triagem mamográfica em mulheres na pós-menopausa com histerectomia. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.
7). Anderson GL, et al. Efeitos do Estrogen Plus Progestin em Cânceres Ginecológicos e Procedimentos de Diagnóstico Associados. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.
8). Shumaker SA, et al. Estrogênios eqüinos conjugados e incidência de demência provável e comprometimento cognitivo leve em mulheres na pós-menopausa. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Informações do Paciente e Instruções de Uso)
Sangramento vaginal anormal
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de relatar sangramento vaginal anormal ao seu médico o mais rápido possível.
Possíveis reações adversas graves com terapia com progestina Estrogen Plus
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas graves da terapia com estrogênio e progestina, incluindo distúrbios cardiovasculares, neoplasias malignas e demência provável.
Possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, com estrogênio e terapia com progestina
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, da terapia com estrogênio e progestina, como dor de cabeça, dor e sensibilidade nos seios, náusea e vômito.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.
Use em populações específicas
Gravidez
Klimonorm não deve ser utilizado durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em crianças nascidas de mulheres que usaram estrógenos e progestinas como contraceptivos orais inadvertidamente durante a gravidez precoce.
Mães de enfermagem
Klimonorm não deve ser utilizado durante a lactação. A administração de estrogênio para mulheres que amamentam demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Quantidades detectáveis de estrógenos e progestinas foram identificadas no leite de mulheres que recebem terapia com estrogênio. Deve-se ter cuidado quando o sistema transdérmico de Klimonorm é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Klimonorm não está indicado em crianças. Não foram realizados estudos clínicos nas populações pediátricas.
Uso geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos utilizando Klimonorm para determinar se aquelas com mais de 65 anos de idade diferem dos indivíduos mais jovens em sua resposta a Klimonorm.
Estudos da Iniciativa de Saúde da Mulher
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina (CE diário [0,625 mg] mais MPA [2,5 mg] versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade.
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI (CE diário [0,625 mg] - sozinho versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade.
Estudo de memória da Iniciativa de Saúde da Mulher
Nos estudos auxiliares do WHIMS de mulheres na pós-menopausa com 65 a 79 anos de idade, houve um risco aumentado de desenvolver provável demência em mulheres que receberam estrogênio mais progestina ou estrogênio isoladamente quando comparadas ao placebo.
Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8 (Vejo AVISO E PRECAUÇÕES, e Estudos clínicos].
Compromisso renal
Em mulheres na pós-menopausa com doença renal em estágio terminal (DRT) que recebem hemodiálise de manutenção, os níveis séricos totais de estradiol são mais altos do que em indivíduos normais no início do estudo e após doses orais de estradiol. Portanto, doses transdérmicas convencionais de estradiol usadas em indivíduos com função renal normal podem ser excessivas para mulheres na pós-menopausa com ESRD recebendo hemodiálise de manutenção.
Compromisso hepático
Os estrogênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática e devem ser administrados com cautela.
As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :
- Distúrbios cardiovasculares
- Neoplasias malignas
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Os dados descritos abaixo são de um estudo prospectivo, multicêntrico, duplo-cego, manequim duplo, randomizado e controlado de um ano, investigando o efeito de três combinações diferentes de dosagem de E2 / GNL versus E2 isoladamente no desenvolvimento de hiperplasia endometrial. Todas as mulheres estavam na pós-menopausa, tinham um nível sérico de estradiol inferior a 20 pg / mL, e a amostra incluía mulheres sintomáticas e assintomáticas. Os dados abaixo incluem todas as reações adversas relatadas com uma frequência> 3% no grupo E2 / GNL 0,045 / 0,015 (a dosagem aprovada para Klimonorm, N = 212) e o grupo E2 sozinho (N = 204).
Tabela 1: Todas as reações emergentes do tratamento, independentemente do relacionamento, relatadas com uma frequência> 3% com Klimonorm no estudo de hiperplasia endometrial de 1 anoa)
Reação Adversa ao Sistema Corporal | Klimonorm 0,045 / 0,015 Na = 212 | E2 N = 204 |
Corpo como um todo | ||
Dor abdominal | 9 (4.2) | 11 (5,4) |
Lesão acidental | 7 (3,3) | 6 (2,9) |
Dor nas costas | 13 (6.1) | 12 (5,9) |
Síndrome da gripe | 10 (4,7) | 13 (6,4) |
Infecção | 7 (3,3) | 10 (4,9) |
Dor | 11 (5.2) | 13 (6,4) |
Sistema Cardiovascular | ||
Hipertensão | 7 (3,3) | 9 (4,4) |
Sistema Digestivo | ||
Flatulência | 8 (3,8) | 11 (5,4) |
Metabólico e Nutricional | ||
Edema | 8 (3,8) | 5 (2,5) |
Ganho de peso | 6 (2,8) | 10 (4,9) |
Sistema músculo-esquelético | ||
Artralgia | 9 (4.2) | 10 (4,9) |
Sistema Nervoso | ||
Depressão | 12 (5,7) | 7 (3,4) |
Dor de cabeça | 11 (5.2) | 14 (6,9) |
Sistema Respiratório | ||
Bronquite | 9 (4.2) | 7 (3,4) |
Sinusite | 8 (3,8) | 12 (5,9) |
Infecção respiratória superior | 28 (13,2) | 26 (12,7) |
Pele e apêndices | ||
Reação no local da aplicação | 86 (40,6) | 69 (33,8) |
Dor no peito | 40 (18,9) | 20 (9,8) |
Erupção cutânea | 5 (2,4) | 10 (4,9) |
Sistema Urogenital | ||
Infecção do trato urinário | 7 (3,3) | 8 (3,9) |
Sangramento vaginal | 78 (36,8) | 44 (21,6) |
Vaginite | 4 (1,9) | 6 (2,9) |
aN = número total de indivíduos em um grupo de tratamento; n = número de indivíduos com evento. |
O potencial de irritação do Climara Pro foi avaliado em um estudo de irritação de três semanas. O estudo comparou a irritação de um adesivo placebo de Klimonorm (22 cm²) a um placebo (25 cm²). Avaliações visuais de irritação foram feitas no dia 7 de cada período de desgaste, aproximadamente 30 minutos após a remoção do patch usando uma escala de 7 pontos (0 = nenhuma evidência de irritação; 1 = eritema mínimo, quase imperceptível; 2 = eritema definido, prontamente visível, ou edema mínimo, ou resposta papular mínima; 3–7 = eritema e pápulas, edema, vesículas, forte reação extensa).
Os escores médios de irritação foram 0,13 (semana 1), 0,12 (semana 2) e 0,06 (semana 3) para o placebo de Klimonorm. As pontuações médias para o placebo Climara foram 0,2 (semana 1), 0,26 (semana 2), 0,12 (semana 3). Não houve escores de irritação maiores que 2 em nenhum momento em nenhum assunto.
Em ensaios clínicos controlados, as retiradas devido a reações no local da aplicação ocorreram em 6 (2,1%) dos indivíduos no estudo de 12 semanas de sintomas e em 71 (8,5%) dos indivíduos no estudo de proteção endometrial de 1 ano.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do sistema transdérmico de Klimonorm. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema geniturinário
Alterações nos padrões de sangramento
Gastrointestinal
Distensão abdominal, * dor abdominal, * náusea
Pele
Alopecia, suores noturnos, prurido, * Erupção cutânea, * rubor quente *
Sistema nervoso central
Tontura, dor de cabeça, insônia
Diversos
Reação no local da aplicação, * aumento de peso, reação anafilática
* Combinou dois ou mais ARs semelhantes
A sobredosagem de estrogênio e progestina pode causar náusea, vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e sangramento por abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação da terapia com Klimonorm com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.
Não há dados farmacodinâmicos para Klimonorm.
Absorção
A administração transdérmica de Klimonorm produz concentrações médias máximas de estradiol no soro em cerca de 2 a 2,5 dias. As concentrações de estradiol equivalentes às faixas normais observadas na fase folicular inicial em mulheres na pré-menopausa são alcançadas dentro de 12 a 24 horas após a primeira aplicação.
Em um estudo, as concentrações de estradiol no estado estacionário no soro foram medidas durante a semana 4 em 44 mulheres saudáveis na pós-menopausa durante quatro aplicações consecutivas de Klimonorm de duas formulações (0,045 mg de estradiol / 0,03 mg de levonorgestrel e 0,045 mg de estradiol / 0,015 mg de levonorgestrel) ao abd (cada dose foi aplicada por quatro períodos). Ambas as formulações foram bioequivalentes em termos de parâmetros de estradiol e estrona Cmax e AUC. Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Klimonorm de aplicações únicas e múltiplas de estradiol, estrona e levonorgestrel é mostrado na Tabela 2.
Tabela 2: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios
Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) Após uma aplicação única de Klimonorm em 24 mulheres saudáveis na pós-menopausa
Parâmetro | Unidades | Estradiol | Estrone | Levonorgestrel |
Dados da semana 1 da aplicação única | ||||
Caverna | Pg / mL | 37,7 ± 10,4 | 41 ± 15 | 136 ± 52,7 |
Cmax | Pg / mL | 54,3 ± 18,9 | 43,9 ± 14,9 | 138 ± 51,8 |
Tmax | Horas | 42 | 84 | 90 |
Cmin | Pg / mL | 27,2 ± 7,66 | 32,6 ± 14,3 | 110 ± 41,7 |
AUC | Pg.h / mL | 6340 ± 1740 | 6890 ± 2520 | 22900 ± 8860 |
Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) (semana 4) Após quatro aplicações semanais consecutivas de Klimonorm em 44 mulheres na pós-menopausa saudáveis | ||||
Dados da semana 4 da aplicação múltipla | ||||
Caverna | Pg / mL | 35,7 ± 11,4 | 45,5 ± 62,6 | 166 ± 97,8 |
Cmax | Pg / mL | 50,7 ± 28,6 | 81,6 ± 252 | 194 ± 111 |
Tmax | Horas | 36 | 48 | 48 |
Cmin | Pg / mL | 33,8 ± 28,7 | 72,5 ± 253 | 153 ± 69,6 |
AUC | Pg.h / mL | 6002 ± 1919 | 7642 ± 10518 | 27948 ± 16426 |
Todos os parâmetros médios são meios aritméticos, exceto Tmax, que é expresso como mediana.
No estado estacionário, Klimonorm mantém durante o período de aplicação uma concentração sérica média de estradiol de 35,7 pg / mL, conforme descrito na Figura 1.
Figura 1: Perfil médio de concentração de estradiol (semana 4)
Após quatro solicitações semanais consecutivas de Klimonorm
Após a aplicação do sistema transdérmico de Klimonorm, as concentrações de levonorgestrel são máximas em cerca de 2,5 dias. No estado estacionário, Klimonorm mantém durante o período de aplicação uma concentração sérica média de levonorgestrel de 166 pg / mL, conforme descrito na Figura 2. Os parâmetros farmacocinéticos médios de levonorgestrel de Klimonorm estão resumidos na Tabela 2.
Figura 2: Perfil médio de concentração de levonorgestrel (semana 4)
Após quatro solicitações semanais consecutivas de Klimonorm
Distribuição
A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são amplamente distribuídos no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue em grande parte ligado ao SHBG e à albumina.
O levonorgestrel no soro está ligado ao SHBG e à albumina. Após quatro aplicações semanais consecutivas de Klimonorm, as concentrações médias de SHBG (± DP) diminuíram de um valor de predose de 47,5 (25,8) para 41,2 (22,4) nmol / L na semana 4.
Metabolismo
Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito urinário principal. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.
A via metabólica mais importante para o levonorgestrel ocorre na redução do grupo Δ4 e 3-oxo, bem como nas hidroxilações nas posições 2α, 1β e 16β, seguidas pela conjugação. A maioria dos metabólitos que circulam no sangue são sulfatos de 3α, 5β-tetra-hidro-levonorgestrel, enquanto a excreção ocorre predominantemente na forma de glucuronídeos. Alguns dos levonorgestrel progenitores também circulam como o sulfato de 17β. Estudos in vitro sobre a biotransformação do levonorgestrel na pele humana não indicaram metabolismo significativo do levonorgestrel durante a penetração da pele.
Excreção
Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato. Após a remoção do adesivo, as concentrações séricas de estradiol diminuem com uma meia-vida terminal média (± DP) de 3 ± 0,67 horas.
O levonorgestrel e seus metabólitos são principalmente excretados na urina. A meia-vida média (± DP) do terminal para o levonorgestrel foi determinada em 28 ± 6,4 horas.
Adesão
Um estudo do potencial de adesão de Klimonorm foi realizado em 104 mulheres saudáveis de 45 a 75 anos de idade. Cada mulher aplicou um adesivo placebo, contendo apenas o adesivo Klimonorm sem ingrediente ativo, nas áreas abdominais externas superiores semanalmente por três semanas. A avaliação da adesão foi realizada visualmente nos dias 2, 4, 5, 6 e 7 de cada uma das três semanas, usando uma escala de quatro pontos. As pontuações médias classificadas na categoria mais alta possível na escala de 0 a 4, demonstrando desempenho de adesão clinicamente aceitável.