Климодиен

Contracepção oral

Климодиен® é indicado para uso em mulheres para prevenir a gravidez.

A eficácia de Климодиен em mulheres com um índice de massa corporal (IMC)> 30 kg / m² não foi avaliada.

Sangramento menstrual pesado

Климодиен também é indicado para o tratamento de sangramento menstrual intenso em mulheres sem patologia orgânica que escolherem usar um contraceptivo oral como método contraceptivo.

Como tomar Климодиен

Para alcançar a máxima eficácia contraceptiva, Климодиен deve ser tomado exatamente como indicado. Tome um comprimido por via oral à mesma hora todos os dias. Os comprimidos devem ser tomados na ordem dirigida ao blister. Os comprimidos não devem ser ignorados ou a ingestão atrasada em mais de 12 horas. Para instruções do paciente para pílulas perdidas, consulte Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA.

Como iniciar o Климодиен

Instrua a paciente a começar a tomar Климодиен no primeiro dia de seu ciclo menstrual (ou seja, o primeiro dia de seu sangramento menstrual). Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA. Instrua o paciente a usar um contraceptivo não hormonal como backup durante os primeiros 9 dias.

Para mulheres pós-parto que não amamentam ou após um aborto no segundo trimestre, inicie o Климодиен o mais tardar quatro semanas após o parto, devido ao aumento do risco de tromboembolismo. Se a paciente começar no Климодиен postpartum e ainda não tiver menstruado, avalie a possível gravidez e instrua-a a usar um método contraceptivo adicional até que ela tome Климодиен por 9 dias consecutivos. A possibilidade de ovulação e concepção antes do início da medicação também deve ser considerada.

Se o paciente estiver mudando de um método hormonal combinado, como:

• Outra pílula
• Anel vaginal
• Patch
• Instrua-a a tomar a primeira pílula amarela escura no primeiro dia de seu sangramento de abstinência. Ela não deve continuar tomando os comprimidos de seu pacote anterior de controle de natalidade. Se ela não tiver um sangramento de abstinência, descarte a gravidez antes de iniciar o Климодиен.
• Se ela usou anteriormente um anel vaginal ou adesivo transdérmico, ela deve começar a usar Климодиен no dia em que o anel ou adesivo for removido.
• Instrua o paciente a usar um método de backup não hormonal, como preservativo ou espermicida, nos primeiros 9 dias.

Se o paciente estiver mudando de um método somente de progestina, como um :

• Pílula apenas para progestágios
• Implante
• Sistema intra-uterino
• Injeção
• Instrua-a a tomar a primeira pílula amarela escura no dia em que ela tomaria sua próxima pílula somente com progestina ou no dia da remoção de seu implante ou sistema intra-uterino ou no dia em que ela teria a próxima injeção.
• Instrua o paciente a usar um método de backup não hormonal, como preservativo ou espermicida, nos primeiros 9 dias.

Conselho em caso de distúrbios gastrointestinais

Em caso de vômito ou diarréia grave, a absorção pode não estar completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas. Se ocorrer vômito ou diarréia dentro de 3-4 horas após tomar um comprimido colorido, isso pode ser considerado como um comprimido perdido.

Não prescreva Климодиен para mulheres que se sabe terem o seguinte :

• Um alto risco de doenças trombóticas arteriais ou venosas. Exemplos incluem mulheres conhecidas por :
  • Fumaça, se tiver mais de 35 anos
  • Tenha trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, agora ou no passado
  • Tenha doença cerebrovascular
  • Tenha doença arterial coronariana
  • Possuir doenças trombogênicas do ritmo valvular ou trombogênico do coração (por exemplo, endocardite bacteriana subaguda com doença valvular ou fibrilação atrial)
  • Herdou ou adquiriu hipercoagulopatias
  • Tenha hipertensão não controlada
  • Tenha diabetes mellitus com doença vascular
  • Tenha dores de cabeça com sintomas neurológicos focais ou tenha dores de cabeça com enxaqueca com ou sem aura se tiver mais de 35 anos
• Sangramento uterino anormal não diagnosticado
• Câncer de mama ou outro câncer sensível ao estrogênio ou progestina, agora ou no passado
• Tumores hepáticos, benignos ou malignos ou doença hepática.
• Gravidez, porque não há razão para usar COCs durante a gravidez.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Distúrbios tromboembólicos e outros problemas vasculares

Pare Климодиен se ocorrer um evento trombótico arterial ou venoso (TEV).

O uso de COCs aumenta o risco de tromboembolismo venoso. No entanto, a gravidez aumenta o risco de tromboembolismo venoso tanto ou mais quanto o uso de COCs. O risco de TEV em mulheres que usam COCs foi estimado em 3 a 9 por 10.000 mulheres-ano. O risco de TEV é maior durante o primeiro ano de uso. Dados de um grande estudo prospectivo de segurança de coorte de vários COCs sugerem que esse risco aumentado, comparado ao de usuários que não são do COC, é maior durante os primeiros 6 meses de uso do COC. Os dados deste estudo de segurança indicam que o maior risco de TEV está presente após o início inicial de um COC ou a reinicialização (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem pílulas) do mesmo ou de um COC diferente

O uso de COCs também aumenta o risco de trombose arterial, como derrames e infartos do miocárdio, especialmente em mulheres com outros fatores de risco para esses eventos.

O risco de doença tromboembólica devido a contraceptivos orais desaparece gradualmente após a interrupção do uso do COC.

Se possível, pare o Климодиен pelo menos 4 semanas antes e durante 2 semanas após uma grande cirurgia ou outras cirurgias que possam ter um risco elevado de tromboembolismo.

Inicie o Климодиен o mais tardar 4 semanas após o parto, em mulheres que não estão amamentando. O risco de tromboembolismo pós-parto diminui após a terceira semana pós-parto, enquanto o risco de ovulação aumenta após a terceira semana pós-parto.

Demonstrou-se que os COCs aumentam os riscos relativos e atribuíveis de eventos cerebrovasculares (golpes trombóticos e hemorrágicos), embora, em geral, o risco seja maior entre as mulheres mais velhas (> 35 anos) e hipertensas que também fumam. Os COCs também aumentam o risco de derrame em mulheres com outros fatores de risco subjacentes.

Os contraceptivos orais devem ser usados com cautela em mulheres com fatores de risco para doenças cardiovasculares.

Pare o Климодиен se houver perda inexplicável de visão, proftose, diplopia, papiledema ou lesões vasculares da retina. Avalie imediatamente a trombose da veia retiniana.

Carcinoma dos seios e órgãos reprodutivos

As mulheres que atualmente têm ou tiveram câncer de mama não devem usar Климодиен porque o câncer de mama é um tumor sensível ao hormônio.

Há evidências substanciais de que os COCs não aumentam a incidência de câncer de mama. Embora alguns estudos anteriores tenham sugerido que os COCs podem aumentar a incidência de câncer de mama, estudos mais recentes não confirmaram esses achados.

Alguns estudos sugerem que os COCs estão associados a um aumento no risco de câncer do colo do útero ou neoplasia intraepitelial. No entanto, há controvérsia sobre até que ponto essas descobertas podem ser devidas a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.

As biópsias endometriais realizadas em um subconjunto de indivíduos em um ensaio clínico de Fase 3 não revelaram resultados inesperados ou relativos a descobertas para indivíduos que tomam COCs.

Doença hepática

Interrompa Климодиен se a icterícia se desenvolver. Os hormônios esteróides podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem exigir a descontinuação do uso de COC até que marcadores da função hepática retornem ao normal e a causa do COC seja excluída.

Adenomas hepáticos estão associados ao uso de COC. Uma estimativa do risco atribuível é de 3,3 casos / 100.000 usuários de COC. A ruptura de adenomas hepáticos pode causar morte por hemorragia intra-abdominal.

Estudos demonstraram um risco aumentado de desenvolver carcinoma hepatocelular em usuários de COC a longo prazo (> 8 anos). No entanto, o risco atribuível de câncer de fígado em usuários de COC é inferior a um caso por milhão de usuários.

A colestase oral relacionada à contraceptiva pode ocorrer em mulheres com histórico de colestase relacionada à gravidez. Mulheres com histórico de colestase relacionada ao COC podem ter a condição recorrente com o uso subsequente do COC.

Pressão alta no sangue

Para mulheres com hipertensão bem controlada, monitore a pressão arterial e pare de aumentar significativamente a pressão arterial. Mulheres com hipertensão não controlada ou hipertensão com doença vascular não devem usar COCs.

Foi relatado um aumento na pressão arterial em mulheres que tomam COCs, e esse aumento é mais provável em mulheres mais velhas e com duração prolongada de uso. A incidência de hipertensão aumenta com o aumento da concentração de progestina.

Doença da vesícula biliar

Estudos sugerem um pequeno risco relativo aumentado de desenvolver doença da vesícula biliar entre os usuários de COC.

Carboidratos e efeitos metabólicos lipídicos

Monitore cuidadosamente mulheres pré-diabéticas e diabéticas que estão tomando Климодиен. Os COCs podem diminuir a tolerância à glicose de maneira relacionada à dose.

Considere contracepção alternativa para mulheres com dislipidemia descontrolada. Uma pequena proporção de mulheres terá alterações lipídicas adversas enquanto estiver em COCs.

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou uma história familiar, podem ter um risco aumentado de pancreatite ao usar COCs.

Dor de cabeça

Se uma mulher que toma Климодиен desenvolver novas dores de cabeça recorrentes, persistentes ou graves, avalie a causa e interrompa Климодиен, se indicado.

Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de COC (que pode ser prodromal de um evento cerebrovascular) pode ser um motivo para a descontinuação imediata do COC

Irregularidades hemorrágicas

Às vezes, ocorrem sangramentos e manchas nos pacientes em COCs, especialmente durante os primeiros três meses de uso. Se o sangramento persistir ou ocorrer após ciclos regulares, verifique causas como gravidez ou malignidade. Se a patologia e a gravidez forem excluídas, as irregularidades hemorrágicas podem resolver ao longo do tempo ou com uma alteração em um COC diferente

Mulheres que não estão grávidas e usam Климодиен, podem experimentar amenorréia. Com base nos diários dos pacientes, a amenorréia ocorre em aproximadamente 16% dos ciclos em mulheres que usam Климодиен. A gravidez deve ser descartada no caso de amenorréia ocorrer em dois ou mais ciclos consecutivos. Algumas mulheres podem encontrar amenorréia ou oligomenorréia após a interrupção dos COCs, especialmente quando essa condição era preexistente.

Com base nos diários dos pacientes de três ensaios clínicos que avaliaram a segurança e eficácia do Климодиен para contracepção, 10-23% das mulheres apresentaram sangramento intracíclico por ciclo.

Uso do COC antes ou durante a gravidez precoce

Estudos epidemiológicos extensos não revelaram risco aumentado de defeitos congênitos em mulheres que usaram contraceptivos orais antes da gravidez. Estudos também não sugerem um efeito teratogênico, particularmente no que diz respeito a anomalias cardíacas e defeitos de redução de membros, quando tomados inadvertidamente durante a gravidez precoce. O uso de contraceptivos orais deve ser interrompido se a gravidez for confirmada.

A administração de contraceptivos orais para induzir sangramento por abstinência não deve ser usada como teste para gravidez.

Depressão

Mulheres com histórico de depressão devem ser cuidadosamente observadas e a depressão é interrompida se a depressão se repetir em um grau sério.

Interferência em testes de laboratório

O uso de COCs pode alterar os resultados de alguns testes laboratoriais, como fatores de coagulação, lipídios, tolerância à glicose e proteínas de ligação. As mulheres em terapia de reposição hormonal da tireóide podem precisar de doses aumentadas de hormônio da tireóide, porque as concentrações séricas de globulina de ligação à tireóide aumentam com o uso de COCs.

Monitoramento

Uma mulher que está tomando COC deve fazer uma visita anual com seu médico para uma verificação da pressão arterial e para outros cuidados de saúde indicados.

Interações medicamentosas

Mulheres que tomam medicamentos com fortes indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina e St. Erva de John) não deve escolher Климодиен como seu contraceptivo oral enquanto estiver usando esses indutores e por pelo menos 28 dias após a descontinuação desses indutores devido à possibilidade de diminuição da eficácia contraceptiva.

Outras condições

Em mulheres com angioedema hereditário, estrógenos exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema. O cloasma pode ocorrer ocasionalmente, especialmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. Mulheres com tendência ao cloasma devem evitar a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiver a tomar COC.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo “Rótulo de paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE). "

• Aconselhe os pacientes que fumam cigarros aumenta o risco de eventos cardiovasculares graves do uso de COC e que mulheres com mais de 35 anos e fumaça não devem usar COCs.
• Aconselhe os pacientes que o risco aumentado de TEV em comparação com os não usuários de COCs é maior depois de iniciar inicialmente um COC ou reiniciar (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem pílulas) o mesmo ou um COC diferente
• Aconselhe os pacientes que o Климодиен não protege contra a infecção pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.
• Aconselhe os pacientes AVISO E PRECAUÇÕES associado a COCs.
• Informe os pacientes que Климодиен não está indicado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Климодиен, instrua o paciente a interromper a ingestão.
• Aconselhe os pacientes a tomar um comprimido por via oral diariamente, na mesma hora todos os dias, na ordem exata observada no blister. Instrua os pacientes a fazer no caso de perda de pílulas. Veja o que devo fazer se perder qualquer seção de comprimidos aprovada pela FDA Rotulagem do paciente.
• Aconselhe as mulheres que estão tomando fortes indutores do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina e St. Erva de John) para não escolher Климодиен como contraceptivo oral devido à possibilidade de diminuição da eficácia contraceptiva.
• Aconselhe os pacientes a usar um método contraceptivo alternativo ou de backup quando indutores enzimáticos fracos ou moderados forem usados com Климодиен.
• Aconselhe pacientes que estão amamentando ou que desejam amamentar que os COCs podem reduzir a produção de leite materno. É menos provável que ocorra se a amamentação estiver bem estabelecida.
• Aconselhe qualquer paciente que inicie o COC pós-parto e que ainda não tenha menstruado a usar um método contraceptivo adicional até que ela tome Климодиен por 9 dias consecutivos.
• Aconselhe pacientes que amenorréia pode ocorrer. Descartar a gravidez em caso de amenorréia em dois ou mais ciclos consecutivos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses em camundongos administrados por via oral com dienogest por gavagem com doses de 5, 15 e 50 mg / kg / dia (machos) e 10, 30 e 100 mg / kg / dia (fêmeas) as exposições sistêmicas nas mulheres foram de 1,1, 3.5, e 10,6 vezes a exposição (AUC do dienogest) de mulheres que tomam uma dose de 3 mg. Foi observada uma incidência estatisticamente significativamente maior de pólipos estromais do útero em mulheres que receberam 100 mg / kg. Em um estudo semelhante em ratos que receberam 1, 3 e 10 mg / kg por 104 semanas, 0,2, 1,4 e 6,1 vezes a exposição de mulheres que tomaram uma dose de 3 mg, não houve neoplasias estatisticamente significativas relacionadas a medicamentos.

Dienogest não era mutagênico in vitro testes de mutação reversa em bactérias, em testes de aberração cromossômica em linfócitos periféricos humanos, células de linfoma de camundongo e células pulmonares de hamster chinês e testes de síntese de DNA não programada (UDS) em células hepáticas de ratos e humanos. Dienogest também foi negativo em um teste de micronúcleo de camundongo in vivo, um modelo de promoção de iniciação ao fígado de rato e um in vitro/ in vivo teste UDS em ratos fêmeas.

Use em populações específicas

Gravidez

Há pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em mulheres que inadvertidamente usam COCs durante o início da gravidez. Estudos e metanálises epidemiológicas não encontraram um risco aumentado de defeitos congênitos genitais ou não genitais (incluindo anomalias cardíacas e defeitos de redução de membros) após a exposição a COCs de baixa dose antes da concepção ou durante a gravidez precoce.

A administração de COCs para induzir sangramento por abstinência não deve ser usada como teste para gravidez. Os COCs não devem ser usados durante a gravidez para tratar o aborto ameaçado ou habitual.

As mulheres que não amamentam podem iniciar COCs o mais tardar quatro semanas após o parto.

Mães de enfermagem

Quando possível, aconselhe a mãe que amamenta a usar outras formas de contracepção até desmamar o filho. Os COCs contendo estrogênio podem reduzir a produção de leite em mães que amamentam. É menos provável que ocorra quando a amamentação estiver bem estabelecida; no entanto, pode ocorrer a qualquer momento em algumas mulheres. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos orais e / ou metabólitos estão presentes no leite materno.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia de Климодиен foram estabelecidas em mulheres em idade reprodutiva. Espera-se que a eficácia seja a mesma para adolescentes pós-púberes com menos de 18 anos e para usuários com 18 anos ou mais. O uso deste produto antes da menarca não é indicado.

Uso geriátrico

Климодиен não foi estudado em mulheres na pós-menopausa e não é indicado nesta população.

Pacientes com deficiência renal

A farmacocinética do Климодиен não foi estudada em indivíduos com insuficiência renal, mas é improvável que um efeito que exija ajuste da dose esteja presente.

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética de Климодиен não foi estudada em indivíduos com compromisso hepático. Os hormônios esteróides podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem exigir a descontinuação do uso de COC até que marcadores da função hepática retornem ao normal.

Índice de Massa Corporal

A segurança e eficácia de Климодиен em mulheres com IMC> 30 kg / m² não foram avaliadas.

As seguintes reações adversas graves com o uso de COCs são discutidas em outras partes da rotulagem :

• Eventos cardiovasculares graves e derrame
• Eventos vasculares
• Doença hepática

As reações adversas comumente relatadas pelos usuários de COC são:

• Sangramento uterino irregular
• Náusea
• Ternura mamária
• Dor de cabeça

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Estudos de contracepção e sangramento menstrual pesado

Um total de 2.131 mulheres, de 18 a 54 anos, que tomaram pelo menos uma dose de Климодиен foram inscritas em quatro ensaios clínicos de fase 3. Um total de 1.867 indivíduos foram incluídos em dois estudos clínicos de fase 3, com duração de tratamento de até 28 ciclos, sendo Климодиен como contraceptivo oral e 264 indivíduos nos ensaios clínicos de duas fases 3, com duração de tratamento de 7 ciclos, avaliando Климодиен no tratamento pesado, prolongado, e / ou sangramento menstrual frequente em mulheres sem patologia orgânica.

Reações adversas que levam à descontinuação do estudo: 11,4% das mulheres foram descontinuadas dos ensaios clínicos devido a uma reação adversa; as reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação foram transtorno menstrual (metrorragia, menorragia, menstruação irregular, hemorragia genital, hemorragia vaginal, sangramento uterino disfuncional) (2,3%) mudanças de humor (depressão, mudanças de humor, humor alterado, humor deprimido, distúrbio distímico, chorando) (1,2%) acne (1,1%) dor de cabeça (incluindo enxaquecas) (1,1%) e peso aumentado (0,7%).

Reações adversas comuns (≥ 2%) : dor de cabeça (incluindo enxaquecas) (12,7%) dor no peito, desconforto ou ternura (7,0%) distúrbios menstruais (metrorragia, menstruação irregular, menorragia, hemorragia vaginal, sangramento uterino disfuncional, hemorragia genital, sangramento de abstinência anormal, hemorragia uterina) (6,9%) náusea ou vômito (6,0%) acne (3,9%) mudanças de humor (depressão, mudanças de humor, humor deprimido, humor alterado, afetar a labilidade, distúrbio distímico, chorando) (3,0%) e aumento de peso (2,9%).

Reações adversas graves: infarto do miocárdio (2 casos), cisto ovariano rompido (2 casos), trombose venosa profunda, hiperplasia nodular focal do fígado, leiomio uterino, colecistite aguda e colecistite acalculosa crônica.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Климодиен. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios vasculares : Eventos tromboembólicos venosos e arteriais (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda, trombose cerebral, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral), hipertensão

Distúrbios hepatobiliares: Doença da vesícula biliar, hepatite

Distúrbios do sistema imunológico : Hipersensibilidade

Distúrbios do metabolismo e nutrição : Retenção de líquidos, hipertrigliceridemia

Distúrbios do sistema nervoso: Tontura

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Cloasma, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme

Distúrbios gastrointestinais : Sintomas gastrointestinais (por exemplo, dor abdominal)

Infecções e infestações : Candidíase vulvovaginal

Não houve relatos de efeitos graves por overdose, incluindo ingestão por crianças. Sobredosagem pode causar sangramento por abstinência nas mulheres e náusea.

O estrogênio no Климодиен é o valerato de estradiol, um pró-fármaco sintético do 17-estradiol. O progestino em Климодиен é dienogest (DNG). O DNG exibe propriedades de derivados de 19-nortestosterona, bem como propriedades associadas a derivados de progesterona.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito de Климодиен no prolongamento do intervalo QT foi avaliado em um estudo cruzado controlado randomizado, duplo-cego, positivo (moxifloxacina 400 mg) e negativo (placebo) em indivíduos saudáveis. Um total de 53 indivíduos foram administrados Климодиен (contendo 3 mg de dienogest e 2 mg de estradiol valerate), dienogest 10 mg e placebo como doses uma vez ao dia por 4 dias e moxifloxacina 400 mg como dose oral única. O limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc corrigido na linha de base e ajustado ao placebo, com base no método de correção da Fridericia (QTcF), ficou abaixo de 10 ms, o limite para preocupação regulatória.

Absorção

Após administração oral de valerato de estradiol, a clivagem ao 17β-estradiol e ácido valérico ocorre durante a absorção pela mucosa intestinal ou no curso da primeira passagem hepática. Isso dá origem ao estradiol e seus metabólitos, estrona e outros metabólitos. As concentrações séricas máximas de estradiol de 73,3 pg / mL são atingidas em uma mediana de aproximadamente 6 horas (intervalo: 1,5 a 12 horas) e a área sob a curva de concentração de estradiol [AUC(0–24h) foi de 1301 pg · h / mL após ingestão única de um comprimido contendo 3 mg de valerato de estradiol em jejum no dia 1 do regime seqüencial de 28 dias.

A biodisponibilidade do dienogest é de cerca de 91%. As concentrações séricas máximas de dienogest de 91,7 ng / mL são atingidas em uma mediana de aproximadamente 1 hora (intervalo: 0,5-1,5 horas) e a área sob a curva de concentração mais dienogesta [AUC(0-24h) foi de 964 ng / mL após administração oral única de comprimido de Климодиен contendo 2 mg de estradiol valerato / 3 mg de dienogest em jejum. A farmacocinética do dienogest é proporcional à dose dentro do intervalo de doses de 1 a 8 mg. O estado estacionário é atingido após 4 dias da mesma dose de 2 mg de dienogest. A taxa média de acumulação para a AUC (0–24h) é de aproximadamente 1,24.

Os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios no estado estacionário após doses orais repetidas de um comprimido combinado de 2 mg de estradiol valerato / 3 mg de dienogest em mulheres férteis em jejum são relatados na Tabela 1.

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos séricos médios aritméticos (DP) em estado estacionário (no dia 24) após doses orais repetidas de 2 mg EV / 3 mg DNG nos dias 8 a 24 do regime de 28 dias em mulheres férteis sob condição de jejum (N = 15)

Efeito alimentar

A ingestão concomitante de alimentos em mulheres resultou em uma redução de 28% na Cmax dienogest e um aumento de 23% na Cmax do estradiol, enquanto a exposição (AUC) do dienogest e do estradiol não mudou.

Distribuição

No soro, 38% do estradiol está ligado à globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG), 60% à albumina e 2 a 3% circula na forma livre. Um volume aparente de distribuição de aproximadamente 1,2 L / kg foi determinado após administração intravenosa (IV).

Uma fração relativamente alta (10%) do dienogest circulante está presente na forma livre, com aproximadamente 90% sendo ligado não especificamente à albumina. Dienogest não se liga ao SHBG e à globulina de ligação a corticosteróides (CBG). O volume de distribuição no estado estacionário (Vd, ss) do dienogest é de 46 L após a administração IV de 85 mcg ³H-dienogest.

Metabolismo

Após administração oral de estradiol valerato, aproximadamente 3% da dose é diretamente biodisponível como estradiol. O estradiol sofre um extenso efeito de primeira passagem e uma parte considerável da dose administrada já é metabolizada na mucosa gastrointestinal. Sabe-se que a família CYP 3A desempenha o papel mais importante no metabolismo do estradiol humano. Juntamente com o metabolismo pré-sistêmico no fígado, cerca de 95% da dose administrada por via oral é metabolizada antes de entrar na circulação sistêmica. Os principais metabólitos são a estrona e seus conjugados sulfato ou glucuronídeo.

O dienogest é extensamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo dos esteróides (hidroxilação, conjugação), com a formação de metabólitos endocrinologicamente principalmente inativos. O CYP3A4 foi identificado como uma enzima predominante que catalisa o metabolismo do dienogest.

Excreção

O estradiol e seus metabólitos são principalmente excretados na urina, com cerca de 10% sendo excretados nas fezes. A meia-vida terminal do estradiol é de aproximadamente 14 horas.

O dienogest é principalmente excretado por via renal na forma de metabólitos e o dienogest inalterado é a fração dominante no plasma. A meia-vida terminal do dienogest é de aproximadamente 11 horas.