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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 20.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
- Os comprimidos de 12,5 mg / 500 mg são amarelo pálido, oblongos comprimidos revestidos por película com “12.5 / 500” gravado numa das faces e “322M” gravado o outro lado
- Os comprimidos de 12,5 mg / 1000 mg são amarelo pálido, oblongos comprimidos revestidos por película com “12.5 / 1000” gravado numa das faces e “322M” com a gravação do outro lado
Armazenamento e manuseio
KAZANO os comprimidos estão disponíveis nos seguintes pontos fortes e pacotes:
Comprimido de 12,5 mg / 500 mg: comprimidos revestidos por película, amarelos pálidos, oblongos com "12.5 / 500" gravado em um lado e "322M" gravado no outro lado disponível em:
NDC 64764-335-60 Garrafas de 60 comprimidos
NDC 64764-335-80 Garrafas de 180 comprimidos
NDC 64764-335-77 Garrafas de 500 comprimidos
Comprimido de 12,5 mg / 1000 mg: amarelo pálido, oblongo, revestido por película comprimidos com “12.5 / 1000” gravado em um lado e “322M” gravado no outro lado, disponível em:
NDC 64764-337-60 Garrafas de 60 comprimidos
NDC 64764-337-80 Garrafas de 180 comprimidos
NDC 64764-337-77 Garrafas de 500 comprimidos
Armazenamento
Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Mantenha o recipiente bem fechado.
Distribuído pela Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Revisado: dezembro de 2016
Monoterapia e terapia combinada
KAZANO é indicado como um complemento para dieta e exercício melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 durante o tratamento com alogliptina e metformina é apropriado.
Limitações importantes de uso
KAZANO não está indicado no tratamento do tipo 1 diabetes mellitus ou cetoacidose diabética, pois não seria eficaz essas configurações.
Recomendações para todos os pacientes
- Os profissionais de saúde devem individualizar o início dose de KAZANO com base no regime atual do paciente.
- KAZANO deve ser tomado duas vezes ao dia com alimentos com gradual aumento da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais (GI) devido a metformina. Os comprimidos de KAZANO não devem ser divididos antes da deglutição.
- A dosagem pode ser ajustada com base na eficácia e tolerabilidade, embora não exceda a dose diária máxima recomendada de 25 mg alogliptina e 2000 mg de metformina HCl.
- As seguintes doses estão disponíveis:
12,5 mg de alogliptina e 500 mg de metformina HCl
12,5 mg de alogliptina e 1000 mg de metformina HCl
Recomendações para uso em imparidade renal
Avalie a função renal antes do início de KAZANO e periodicamente depois.
KAZANO está contra-indicado em pacientes com uma estimativa taxa de filtração glomerular (eGFR) abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
KAZANO não é recomendado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m², porque esses pacientes precisam de um nível mais baixo diariamente dosagem de alogliptina do que o disponível na combinação fixa KAZANO produto.
Descontinuação para procedimentos de imagem de contraste iodado
Interrompa o KAZANO no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que serão administrados com iodo intra-arterial contraste. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; reinicie o KAZANO se a função renal for estável.
KAZANO está contra-indicado em pacientes com:
- Insuficiência renal grave (eGFR abaixo de 30 mL / min / 1,73 m²).
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo diabética cetoacidose. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.
- História de uma reação de hipersensibilidade grave a alogliptina ou metformina, componentes de KAZANO, como anafilaxia, angioedema ou reações adversas cutâneas graves.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Houve casos de pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos tiveram um início sutil e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar mialgias, dor abdominal, dificuldade respiratória ou aumento da sonolência; no entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave. A acidose láctica metforminassociada foi caracterizada por concentrações elevadas de lactato no sangue (superior a 5 mmol / L), intervalo de ânions acidose (sem evidência de cetonúria ou cetonemia) e aumento lactato: razão piruvato; níveis plasmáticos de metformina geralmente superiores a 5 mcg / mL. A metformina diminui a captação hepática de lactato, aumentando o sangue do lactato níveis que podem aumentar o risco de acidose láctica, especialmente em pacientes em risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de apoio devem ser instituídas prontamente em um hospital configuração, juntamente com a descontinuação imediata de KAZANO. Em tratado com KAZANO pacientes com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, imediato recomenda-se hemodiálise para corrigir a acidose e remover a acumulação metformina (o cloridrato de metformina é dializável, com uma depuração de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes resultou reversão dos sintomas e recuperação.
Eduque os pacientes e suas famílias sobre os sintomas de acidose láctica e se esses sintomas ocorrerem, instrua-os a interromper o KAZANO e relate esses sintomas ao médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis acidose láctica associada à metformina, recomendações para reduzir o risco de e gerenciar acidose láctica associada à metformina são fornecidos abaixo :
Compromisso renal
A acidose láctica associada à metformina pós-comercialização casos ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O o risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade da insuficiência renal, porque a metformina é substancialmente excretado pelo rim.
- Antes de iniciar o KAZANO, obtenha um eGFR .
- KAZANO está contra-indicado em pacientes com um eGFR menor de 30 mL / min / 1,73 m².
- KAZANO não é recomendado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m², porque esses pacientes requerem uma dose mais baixa de alogliptina do que o disponível no produto KAZANO de combinação fixa.
- Obtenha um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam KAZANO. Em pacientes com risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal (por exemplo., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência.
Interações medicamentosas
O uso concomitante de KAZANO com medicamentos específicos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam função renal, resultar em alterações hemodinâmicas significativas, interfira equilíbrio ácido-base ou aumento do acúmulo de metformina (por exemplo,. drogas catiônicas). Portanto, considere o monitoramento mais frequente de pacientes.
Idade 65 ou maior
O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente porque os pacientes idosos têm um aumento maior probabilidade de comprometimento hepático, renal ou cardíaco do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Estudos radiológicos com contraste
Administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina, levou a uma diminuição aguda da função renal e a ocorrência de acidose láctica. Pare o KAZANO no momento ou antes para, um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de insuficiência hepática alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que serão administrados contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após a imagem procedimento e reinicie o KAZANO se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos
Retenção de alimentos e líquidos durante a cirurgia ou outra procedimentos podem aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e renal deficiência. KAZANO deve ser temporariamente descontinuado enquanto os pacientes o fazem ingestão restrita de alimentos e líquidos.
Estados hipóxicos
Vários dos casos de pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreu no cenário agudo insuficiência cardíaca congestiva (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outros condições associadas à hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também pode causar azotemia pré-renal. Quando tais eventos ocorrerem, interrompa KAZANO .
Consumo excessivo de álcool
O álcool potencializa o efeito da metformina no lactato metabolismo e isso pode aumentar o risco de láctico associado à metformina acidose. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool durante o recebimento KAZANO .
Compromisso hepático
Pacientes com insuficiência hepática se desenvolveram casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser devido a problemas depuração do lactato, resultando em níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite uso de KAZANO em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepático doença.
Pancreatite
Pancreatite aguda foi relatada no pós-comercialização cenário e em ensaios clínicos randomizados. Em ensaios de controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, pancreatite aguda foi relatada em 6 (0,2%) pacientes tratados com alogliptina 25 mg e 2 (<0,1%) pacientes tratados com ativo comparadores ou placebo. No estudo EXAMINE (um estudo de resultados cardiovasculares de pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular (CV)), agudo pancreatite foi relatada em 10 (0,4%) dos pacientes tratados com alogliptina e em 7 (0,3%) dos pacientes tratados com placebo.
Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite tem um risco aumentado de pancreatite enquanto usa KAZANO .
Após o início do KAZANO, os pacientes devem ser observados para sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite a alogliptina deve ser prontamente descontinuada e o gerenciamento apropriado deve ser iniciado.
Insuficiência Cardíaca
No estudo EXAMINE, que envolveu pacientes com tipo 2 diabetes e síndrome coronariana aguda recente, 106 (3,9%) dos pacientes tratados com alogliptina e 89 (3,3%) dos pacientes tratados com placebo foram hospitalizado por insuficiência cardíaca congestiva.
Considere os riscos e benefícios do KAZANO antes iniciar tratamento em pacientes em risco de insuficiência cardíaca, como aqueles com histórico prévio de insuficiência cardíaca e histórico de insuficiência renal e observação estes pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento. Pacientes deve ser avisado dos sintomas característicos da insuficiência cardíaca e deve ser instruído a relatar imediatamente esses sintomas. Se a insuficiência cardíaca se desenvolver, avaliar e gerenciar de acordo com os padrões atuais de cuidado e consideração descontinuação de KAZANO .
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de graves reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com alogliptina. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e reações adversas cutâneas graves incluindo a síndrome de Stevens-Johnson. Se for uma reação de hipersensibilidade grave suspeito, interrompa o KAZANO, avalie outras causas potenciais para o evento e instituir tratamento alternativo para diabetes. Tenha cuidado em pacientes com histórico de angioedema com outro dipeptidil inibidor da peptidase-4 (DPP-4) porque não se sabe se esses pacientes o farão estar predisposto ao angioedema com KAZANO .
Efeitos hepáticos
Houve relatos pós-comercialização de fatais e insuficiência hepática não fatal em pacientes em uso de alogliptina, embora algumas delas os relatórios contêm informações insuficientes necessárias para estabelecer o provável causa.
Em ensaios de controle glicêmico em pacientes com tipo 2 diabetes, elevações séricas de alanina aminotransferase (ALT) superiores a três vezes o limite superior do normal (LSN) foi relatado em 1,3% dos pacientes tratados com alogliptina 25 mg e 1,7% dos pacientes tratados com comparadores ativos ou placebo. No estudo EXAMINE (um estudo de resultados cardiovasculares de pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular (CV)), aumentos na alanina aminotransferase sérica três vezes o limite superior da faixa de referência ocorreu em 2,4% dos pacientes tratados com alogliptina e em 1,8% dos pacientes tratados placebo.
Meça os testes hepáticos prontamente nos pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, certo desconforto abdominal superior, urina escura ou icterícia. Neste contexto clínico, se for constatado que o paciente tem elevações das enzimas hepáticas clinicamente significativas e se testes hepáticos anormais persistirem ou piorarem, o KAZANO deve ser interrompido e investigação feita para estabelecer a causa provável. KAZANO não deveria estar reiniciado nesses pacientes sem outra explicação para o teste hepático anormalidades.
Níveis de vitamina B12
Em ensaios clínicos controlados de 29 semanas de metformina de liberação imediata, uma diminuição para níveis subnormais de anteriormente foram observados níveis séricos normais de vitamina B12, sem manifestações clínicas em aproximadamente 7% dos pacientes. Essa diminuição, possivelmente devido a interferência com a absorção de B12 do complexo do fator intrínseco B12 é, no entanto, muito raramente associado à anemia e parece ser rapidamente reversível descontinuação da suplementação de metformina ou vitamina B12. Medição de hematológico parâmetros anualmente são recomendados em pacientes em KAZANO e em qualquer outro anormalidades aparentes devem ser adequadamente investigadas e gerenciadas. Certos indivíduos (aqueles com ingestão inadequada de vitamina B12 ou cálcio ou absorção) parece estar predisposta ao desenvolvimento de vitamina B12 subnormal níveis. Nesses pacientes, as medições rotineiras de vitamina B12 no soro são de dois a três anos intervalos podem ser úteis.
Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
Alogliptina
Secretagogos de insulina e insulina, como sulfonilureias, são conhecidos por causar hipoglicemia. Portanto, uma dose mais baixa de insulina ou insulina pode ser necessário um secretagogo para minimizar o risco de hipoglicemia quando usado combinação com KAZANO .
Cloridrato de metformina
Hipoglicemia não ocorre em pacientes recebendo metformina sozinha em circunstâncias usuais de uso, mas pode ocorrer quando calórico a ingestão é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado pela caloria suplementação ou durante o uso concomitante com outros agentes redutores da glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Idosos, debilitados ou pacientes desnutridos e com insuficiência adrenal ou hipofisária ou a intoxicação alcoólica é particularmente suscetível a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas que o são tomando drogas bloqueadoras β-adrenérgicas.
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de graves e artralgia incapacitante em pacientes que tomam inibidores da DPP-4. A hora de iniciar os sintomas após o início da terapia medicamentosa variaram de um dia para anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes apresentou recorrência dos sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente. Considere os inibidores de DPP-4 como a possível causa de dor nas articulações intensa e descontinuar o medicamento, se apropriado.
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos estabelecendo evidência conclusiva de redução de risco macrovascular com KAZANO ou qualquer outro medicamento antidiabético.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (Guia de Medicamentos)
- Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais de KAZANO .
- Os riscos de acidose láctica, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento, conforme observado em Advertências e Precauções (5.1) devem ser explicadas aos pacientes. Os pacientes devem ser aconselhados interromper o KAZANO imediatamente e notificar imediatamente sua saúde praticante se hiperventilação inexplicável, mialgias, mal-estar, incomum sonolência ou outros sintomas inespecíficos ocorrem. Uma vez que um paciente está estabilizado qualquer nível de dose de KAZANO, sintomas gastrointestinais, que são comuns durante é improvável que o início da terapia com metformina se repita. Ocorrência posterior de os sintomas gastrointestinais podem ser devidos a acidose láctica ou outros graves doença.
- Os pacientes devem ser informados de que a pancreatite aguda tem foi relatado durante o uso de alogliptina. Os pacientes devem ser informados disso dor abdominal persistente e intensa, às vezes irradiando para as costas, o que pode acontecer ou não pode ser acompanhado de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Os pacientes devem ser instruídos a interromper imediatamente o KAZANO e entrar em contato com seu médico se ocorrer dor abdominal intensa persistente.
- Os pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Antes de iniciar o KAZANO, os pacientes devem ser questionados sobre a histórico de insuficiência cardíaca ou outros fatores de risco para insuficiência cardíaca, inclusive insuficiência renal moderada a grave. Os pacientes devem ser instruídos a entrar em contato seus profissionais de saúde o mais rápido possível, se apresentarem sintomas insuficiência cardíaca, incluindo aumento da falta de ar, aumento rápido de peso ou inchaço dos pés.
- Os pacientes devem ser informados de que as reações alérgicas têm foi relatado durante o uso de alogliptina e metformina. Se sintomas alérgicos reações (incluindo erupção cutânea, urticária e inchaço da face, lábios e língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir) ocorrem os pacientes devem ser instruídos a interromper o KAZANO e procurar aconselhamento médico prontamente.
- Os pacientes devem ser informados de que os relatórios pós-comercialização de lesão hepática, às vezes fatal, foi relatada durante o uso de alogliptina. E se sinais ou sintomas de lesão hepática ocorrem, os pacientes devem ser instruídos interrompa o KAZANO e procure aconselhamento médico imediatamente.
- Os pacientes devem ser informados sobre a importância de teste regular da função renal e parâmetros hematológicos ao receber tratamento com KAZANO .
- Os pacientes devem ser aconselhados contra o excesso de álcool ingestão, aguda ou crônica, enquanto recebe KAZANO .
- Informe os pacientes que a hipoglicemia pode ocorrer, particularmente quando um secretago de insulina ou insulina é usado em combinação com KAZANO . Explique os riscos, sintomas e gerenciamento apropriado da hipoglicemia.
- Informe os pacientes que podem sofrer dores nas articulações graves e incapacitantes ocorrer com esta classe de drogas. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se houver dor nas articulações ocorre.
- Instrua os pacientes a tomar KAZANO apenas conforme prescrito duas vezes diariamente. KAZANO deve ser tomado com alimentos. Se faltar uma dose, informe os pacientes para não dobrar sua próxima dose.
- Os pacientes devem ser informados de que os comprimidos nunca devem seja dividido.
Instrua os pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes iniciando a terapia com KAZANO e relendo cada vez que a prescrição é recarregada. Instrua os pacientes a informar seu médico se houver um sintoma incomum desenvolve ou se um sintoma persiste ou piora.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Cloridrato de alogliptina e metformina
Sem carcinogenicidade, mutagenicidade ou comprometimento de estudos de fertilidade foram realizados com o KAZANO. Os seguintes dados são baseados sobre os resultados em estudos realizados com alogliptina ou metformina individualmente.
Alogliptina
Os ratos receberam doses orais de 75, 400 e 800 mg / kg de alogliptina por dois anos. Não foram observados tumores relacionados a drogas até 75 mg / kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg com base na área sob a exposição da curva de concentração plasmática (AUC). Em doses mais altas (aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg), a a combinação de adenomas e carcinomas de células C da tireóide aumentou no sexo masculino, mas não ratos fêmeas. Não foram observados tumores relacionados a drogas em camundongos após a administração de 50, 150 ou 300 mg / kg de alogliptina por dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição à AUC.
A alogliptina não era mutagênica ou clastogênica, com e sem ativação metabólica, no teste de Ames com S. typhimurium e E . coli ou o ensaio citogenético nas células de linfoma de camundongos. A alogliptina foi negativa no in vivo estudo de micronúcleos de camundongos.
Em um estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve efeitos adversos efeitos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento ou fertilidade, em doses de até 500 mg / kg, ou aproximadamente 172 vezes a dose clínica com base na exposição plasmática a medicamentos (AUC).
Cloridrato de metformina
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração de 104 semanas) e camundongos (duração de 91 semanas) às doses até 900 mg / kg inclusive e 1500 mg / kg, respectivamente. Essas doses são aproximadamente quatro vezes a dose diária máxima recomendada para humanos 2000 mg com base em comparações de área da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não havia potencial tumorigênico observado com metformina em ratos machos. Havia um aumento da incidência de pólipos uterinos estromais benignos em ratos fêmeas tratadas com 900 mg / kg.
Não havia evidência de um potencial mutagênico de metformina no seguinte in vitro testes: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberrações cromossômicas (humanas linfócitos). Resultados no in vivo teste de micronúcleo de camundongo também foram negativo.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg, o que é aproximadamente três vezes a dose diária máxima recomendada para humanos com base comparações de área de superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez B
Cloridrato de alogliptina e metformina
Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas com KAZANO ou seus componentes individuais. Com base em dados de animais Não se prevê que o KAZANO aumente o risco de anormalidades no desenvolvimento. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos do risco humano e exposição, KAZANO, como outros medicamentos antidiabéticos, deve ser usado durante gravidez apenas se claramente necessário.
Não ocorreram anormalidades fetais relacionadas ao tratamento após administração concomitante de 100 mg / kg de alogliptina com 150 mg / kg metformina em ratos prenhes, ou aproximadamente 28 e duas vezes a dose clínica de alogliptina (25 mg) e metformina (2000 mg), respectivamente (com base na AUC).
Alogliptina
Alogliptina administrada a coelhos e ratos prenhes durante o período de organogênese não foi teratogênico em doses de até 200 mg / kg e 500 mg / kg, ou 149 vezes e 180 vezes, respectivamente, o clínico dose baseada na exposição plasmática a medicamentos (AUC).
Doses de alogliptina até 250 mg / kg (aproximadamente 95 vezes a exposição clínica com base na AUC) administrada a ratos grávidas desde o dia da gestação 6 ao dia 20 da lactação não prejudicou o embrião em desenvolvimento ou afetou adversamente crescimento e desenvolvimento da prole.
A transferência placentária de alogliptina para o feto foi observado após administração oral em ratos prenhes.
Cloridrato de metformina
A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg, o que representa uma exposição de cerca de duas e seis vezes a dose de MRHD de 2000 mg com base nas comparações da área da superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. Metformina HCl não deve ser usada durante a gravidez, a menos que claramente necessário.
Mães de enfermagem
Não foram realizados estudos com o combinado componentes do KAZANO. Em estudos realizados com os componentes individuais, ambos a alogliptina e a metformina são secretadas no leite de ratos lactantes. Não é sabe se a alogliptina e / ou metformina são secretadas no leite humano. Porque muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando KAZANO é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia do KAZANO em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.
Uso geriátrico
Cloridrato de alogliptina e metformina
Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter diminuído a renal função. Monitore a função renal em idosos com mais frequência.
Do número total de pacientes (N = 2095) em clínica estudos de segurança e eficácia, 343 (16,4%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 37 (1,8%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não há diferenças gerais de segurança ou eficácia foi observada entre esses pacientes e pacientes mais jovens. Enquanto esta e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças respostas entre pacientes idosos e mais jovens, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não podem ser excluídos.
Alogliptina
Do número total de pacientes (N = 9052) em clínica estudos de segurança e eficácia tratados com alogliptina, 2257 (24,9%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 386 (4,3%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não no geral diferenças de segurança ou eficácia foram observadas entre pacientes com 65 anos e pacientes mais jovens.
Cloridrato de metformina
Estudos controlados de metformina não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles responder de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada tem diferenças não identificadas nas respostas entre idosos e jovens pacientes.
Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve seja cauteloso, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal e cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa e maior risco de láctico acidose. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Compromisso renal
A metformina é substancialmente excretada pelo rim e o risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumenta com o grau de insuficiência renal. KAZANO está contra-indicado na insuficiência renal grave pacientes com um eGFR abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
Compromisso hepático
O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática tem foi associado a alguns casos de acidose láctica. KAZANO não é recomendado em doentes com compromisso hepático.
O uso concomitante de KAZANO com medicamentos específicos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam função renal, resultar em alterações hemodinâmicas significativas, interfira equilíbrio ácido-base ou aumento do acúmulo de metformina (por exemplo,. drogas catiônicas). Portanto, considere o monitoramento mais frequente de pacientes.
Idade 65 ou maior
O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente porque os pacientes idosos têm um aumento maior probabilidade de comprometimento hepático, renal ou cardíaco do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Estudos radiológicos com contraste
Administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina, levou a uma diminuição aguda da função renal e a ocorrência de acidose láctica. Pare o KAZANO no momento ou antes para, um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de insuficiência hepática alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que serão administrados contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após a imagem procedimento e reinicie o KAZANO se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos
Retenção de alimentos e líquidos durante a cirurgia ou outra procedimentos podem aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e renal deficiência. KAZANO deve ser temporariamente descontinuado enquanto os pacientes o fazem ingestão restrita de alimentos e líquidos.
Estados hipóxicos
Vários dos casos de pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreu no cenário agudo insuficiência cardíaca congestiva (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outros condições associadas à hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também pode causar azotemia pré-renal. Quando tais eventos ocorrerem, interrompa KAZANO .
Consumo excessivo de álcool
O álcool potencializa o efeito da metformina no lactato metabolismo e isso pode aumentar o risco de láctico associado à metformina acidose. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool durante o recebimento KAZANO .
Compromisso hepático
Pacientes com insuficiência hepática se desenvolveram casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser devido a problemas depuração do lactato, resultando em níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite uso de KAZANO em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepático doença.
Categoria de gravidez B
Cloridrato de alogliptina e metformina
Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas com KAZANO ou seus componentes individuais. Com base em dados de animais Não se prevê que o KAZANO aumente o risco de anormalidades no desenvolvimento. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos do risco humano e exposição, KAZANO, como outros medicamentos antidiabéticos, deve ser usado durante gravidez apenas se claramente necessário.
Não ocorreram anormalidades fetais relacionadas ao tratamento após administração concomitante de 100 mg / kg de alogliptina com 150 mg / kg metformina em ratos prenhes, ou aproximadamente 28 e duas vezes a dose clínica de alogliptina (25 mg) e metformina (2000 mg), respectivamente (com base na AUC).
Alogliptina
Alogliptina administrada a coelhos e ratos prenhes durante o período de organogênese não foi teratogênico em doses de até 200 mg / kg e 500 mg / kg, ou 149 vezes e 180 vezes, respectivamente, o clínico dose baseada na exposição plasmática a medicamentos (AUC).
Doses de alogliptina até 250 mg / kg (aproximadamente 95 vezes a exposição clínica com base na AUC) administrada a ratos grávidas desde o dia da gestação 6 ao dia 20 da lactação não prejudicou o embrião em desenvolvimento ou afetou adversamente crescimento e desenvolvimento da prole.
A transferência placentária de alogliptina para o feto foi observado após administração oral em ratos prenhes.
Cloridrato de metformina
A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg, o que representa uma exposição de cerca de duas e seis vezes a dose de MRHD de 2000 mg com base nas comparações da área da superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. Metformina HCl não deve ser usada durante a gravidez, a menos que claramente necessário.
As seguintes reações adversas graves são descritas abaixo ou em outra parte da prescrição Em formação:
- Pancreatite
- Insuficiência Cardíaca
- Reações de hipersensibilidade
- Efeitos hepáticos
- Artralgia grave e incapacitante
- Pemphigoid bolhoso
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Alogliptina e cloridrato de metformina
Mais de 2700 pacientes com diabetes tipo 2 receberam alogliptina co-administrada com metformina em quatro ensaios clínicos controlados, randomizados e duplo-cegos. A exposição média ao KAZANO foi de 58 semanas, com mais de 1400 indivíduos tratados por mais de um ano. Isso incluiu dois estudos controlados por placebo de 26 semanas, um estudo de controle ativo de 52 semanas e uma análise intermediária de um estudo controlado por ativos de 104 semanas. No braço KAZANO, a duração média do diabetes foi de aproximadamente seis anos, o índice médio de massa corporal (IMC) foi de 31 kg / m2 (56% dos pacientes tinham IMC ≥30 kg / m2) e a idade média foi de 55 anos (18% dos pacientes com idade igual ou superior a 65 anos).
Em uma análise conjunta desses quatro estudos clínicos controlados, a incidência geral de reações adversas foi de 74% nos pacientes tratados com KAZANO, em comparação com 75% tratados com placebo. A descontinuação geral da terapia devido a reações adversas foi de 6,2% com KAZANO em comparação com 1,9% no placebo, 6,4% na metformina e 5,0% na alogliptina.
As reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com KAZANO e com mais frequência do que nos pacientes que receberam alogliptina, metformina ou placebo estão resumidas na Tabela 1.
Quadro 1. Reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com KAZANO e com maior frequência do que em pacientes que recebem alogliptina, metformina ou placebo
Número de pacientes (%) | ||||
KAZANO * | Alogliptina† | Metformina‡ | Placebo | |
N = 2794 | N = 222 | N = 1592 | N = 106 | |
Infecção do trato respiratório superior | 224 (8,0) | 6 (2,7) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Nasofaringite | 191 (6,8) | 7 (3,2) | 93 (5,8) | 2 (1,9) |
Diarréia | 155 (5,5) | 4 (1,8) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Hipertensão | 154 (5,5) | 5 (2,3) | 96 (6,0) | 6 (5,7) |
Dor de cabeça | 149 (5,3) | 11 (5,0) | 74 (4,6) | 3 (2,8) |
Dor nas costas | 119 (4.3) | 1 (0,5) | 72 (4,5) | 1 (0,9) |
Infecção do trato urinário | 116 (4.2) | 4 (1,8) | 59 (3,7) | 2 (1,9) |
* KAZANO - inclui dados agrupados para pacientes que recebem alogliptina 25 e 12,5 mg combinados com várias doses de metformina †Alogliptina - inclui dados agrupados para pacientes que recebem alogliptina 25 e 12,5 mg ‡Metformina - inclui dados agrupados para pacientes que recebem várias doses de metformina |
Hipoglicemia
Em uma semana de 26, duplo-cego, estudo controlado por placebo de alogliptina em combinação com metformina, o número de pacientes que relataram hipoglicemia foi de 1,9% na alogliptina 12,5 mg com metformina HCl 500 mg, 5,3% na alogliptina 12,5 mg com metformina HCl 1000 mg, 1,8% nos grupos de tratamento com metformina HCl 500 mg e 6,3% nos grupos de tratamento com metformina HCl 1000 mg.
Em um estudo de 26 semanas controlado por placebo de alogliptina 25 mg, administrado uma vez ao dia como complemento do regime de metformina, o número de pacientes que relataram eventos hipoglicêmicos foi de 0% na alogliptina com metformina e 2,9% nos grupos de tratamento com placebo.
Em uma semana de 52, controlado por ativo, estudo duplo-cego da alogliptina uma vez ao dia como terapia adicional à combinação de pioglitazona 30 mg e metformina em comparação com a titulação de pioglitazona 30 mg a 45 mg e metformina, o número de pacientes que relataram hipoglicemia foi de 4,5% na alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg e grupo metformina versus 1,5% no pioglitazona 45 mg com grupo metformina.
Em uma análise intermediária realizada em um estudo de 104 semanas, duplo-cego e controlado por ativos de alogliptina 25 mg em combinação com metformina, o número de pacientes que relataram hipoglicemia foi de 1,4% na alogliptina 25 mg com grupo metformina versus 23,8% no glipizida com grupo metformina.
Alogliptina
Um total de 14.778 pacientes com diabetes tipo 2 participou de 14 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, dos quais 9052 indivíduos foram tratados com alogliptina, 3469 indivíduos foram tratados com placebo e 2257 foram tratados com um comparador ativo. A duração média do diabetes foi de sete anos, o índice médio de massa corporal (IMC) foi de 31 kg / m2 (49% dos pacientes tinham IMC ≥30 kg / m2) e a idade média foi de 58 anos (26% dos pacientes com idade igual ou superior a 65 anos). A exposição média à alogliptina foi de 49 semanas, com 3348 indivíduos tratados por mais de um ano.
Em uma análise conjunta desses 14 ensaios clínicos controlados, a incidência geral de reações adversas foi de 73% em pacientes tratados com alogliptina 25 mg, em comparação com 75% com placebo e 70% com comparador ativo. A descontinuação geral da terapia devido a reações adversas foi de 6,8% com alogliptina 25 mg, em comparação com 8,4% com placebo ou 6,2% com comparador ativo.
As reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com alogliptina 25 mg e com mais frequência do que nos pacientes que receberam placebo estão resumidas na Tabela 2.
Quadro 2. Reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com alogliptina 25 mg e mais frequentemente do que em pacientes que receberam placebo em estudos combinados
Número de pacientes (%) | |||
Alogliptina 25 mg | Placebo | Comparador ativo | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
Nasofaringite | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Infecção do trato respiratório superior | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Dor de cabeça | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5,4) |
Hipoglicemia
Eventos hipoglicêmicos foram documentados com base no valor da glicose no sangue e / ou sinais e sintomas clínicos de hipoglicemia.
No estudo de monoterapia, a incidência de hipoglicemia foi de 1,5% nos pacientes tratados com alogliptina em comparação com 1,6% com placebo. O uso de alogliptina como terapia complementar à gliburida ou insulina não aumentou a incidência de hipoglicemia em comparação ao placebo. Em um estudo em monoterapia comparando alogliptina a sulfonilureia em pacientes idosos, a incidência de hipoglicemia foi de 5,4% com alogliptina em comparação com 26% com glipizida.
No estudo EXAMINE, a incidência de hipoglicemia relatada pelo investigador foi de 6,7% em pacientes recebendo alogliptina e 6,5% em pacientes recebendo placebo. Foram relatadas reações adversas graves de hipoglicemia em 0,8% dos pacientes tratados com alogliptina e em 0,6% dos pacientes tratados com placebo.
Cloridrato de metformina
Quadro 3. Reações adversas mais comuns (≥5%) em um estudo clínico controlado por placebo de monoterapia com metformina *
Reação Adversa | Metformina em monoterapia (n = 141) | Placebo (n = 145) |
% de pacientes | ||
Diarréia | 53,2 | 11,7 |
Náusea / vômito | 25,5 | 8.3 |
Flatulência | 12.1 | 5.5 |
Astenia | 9.2 | 5.5 |
Indigestão | 7.1 | 4.1 |
Desconforto abdominal | 6.4 | 4.8 |
Dor de cabeça | 5.7 | 4.8 |
* Reações mais comuns na metformina do que pacientes tratados com placebo |
Anormalidades laboratoriais
Alogliptina e cloridrato de metformina
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento em relação à hematologia, química sérica ou resultados de exame de urina.
Cloridrato de metformina
A metformina pode diminuir a vitamina B sérica12 concentrações. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes em KAZANO, e quaisquer anormalidades aparentes devem ser adequadamente investigadas e gerenciadas.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Alogliptina
Pancreatite aguda, reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária e reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, elevações das enzimas hepáticas, insuficiência hepática fulminante, artralgia grave e incapacitante e pemphigóide bolhoso, diarréia, constipação, náusea e íleo.
Metformina
Lesão hepática hepatocelular colestática, hepatocelular e mista.
Alogliptina
As doses mais altas de alogliptina administradas em clínica os ensaios foram doses únicas de 800 mg para indivíduos saudáveis e doses de 400 mg uma vez diariamente por 14 dias a pacientes com diabetes tipo 2 (equivalente a 32 vezes e 16 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, respectivamente). Não reações adversas graves foram observadas nessas doses.
No caso de uma overdose, é razoável instituir o monitoramento clínico necessário e a terapia de suporte, conforme ditado pelo estado clínico do paciente. Por julgamento clínico, pode ser razoável iniciar a remoção de material não absorvido do trato gastrointestinal.
A alogliptina é minimamente dializável; mais de três horas sessão de hemodiálise, aproximadamente 7% do medicamento foi removido. Portanto, é improvável que a hemodiálise seja benéfica em uma situação de overdose. Não é conhecido se a alogliptina é dializável por diálise peritoneal.
Cloridrato de metformina
Ocorreu uma overdose de metformina, incluindo ingestão de quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% da overdose de metformina casos. A metformina é dializável com a folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, hemodiálise pode ser útil para a remoção do medicamento acumulado dos pacientes em quem é suspeita de superdosagem com metformina.
Alogliptina
A administração de dose única de alogliptina em indivíduos saudáveis resultou em um pico de inibição da DPP-4 dentro de duas a três horas após a administração. O pico de inibição do DPP-4 excedeu 93% em doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição do DPP-4 permaneceu acima de 80% em 24 horas para doses maiores ou iguais a 25 mg. O pico e a exposição total ao longo de 24 horas ao BPL-1 ativo foram três a quatro vezes maiores com a alogliptina (em doses de 25 a 200 mg) que o placebo. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas, a alogliptina 25 mg demonstrou reduções no glucagon pós-prandial, aumentando os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial em comparação com o placebo durante um período de oito horas após uma refeição padronizada. Não está claro como esses achados se relacionam com alterações no controle glicêmico geral em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo, a alogliptina 25 mg demonstrou reduções na glicose pós-prandial de duas horas em comparação ao placebo (-30 mg / dL versus 17 mg / dL, respectivamente).
A administração de doses múltiplas de alogliptina em pacientes com diabetes tipo 2 também resultou em um pico de inibição do DPP-4 em uma a duas horas e excedeu 93% em todas as doses (25 mg, 100 mg e 400 mg) após uma dose única e após 14 dias de dosagem uma vez ao dia. Nestas doses de alogliptina, a inibição da DPP-4 permaneceu acima de 81% às 24 horas após 14 dias de administração.
Absorção e biodisponibilidade
Cloridrato de alogliptina e metformina
Em estudos de bioequivalência de KAZANO, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e concentração máxima (Cmax) tanto a alogliptina quanto o componente metformina após uma dose única do comprimido combinado foram bioequivalentes à alogliptina 12,5 mg administrada concomitantemente com os comprimidos de metformina HCl 500 ou 1000 mg em condições de jejum em indivíduos saudáveis. A administração de KAZANO com alimentos não resultou em alteração na exposição total (AUC) de alogliptina e metformina. As concentrações plasmáticas máximas médias de alogliptina e metformina foram diminuídas em 13% e 28%, respectivamente, quando administradas com alimentos. Não houve alteração no tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmax) de alogliptina nas condições de alimentação; no entanto, houve um atraso na Tmax para a metformina de 1,5 horas. É provável que essas alterações não sejam clinicamente significativas.
Alogliptina
A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é de aproximadamente 100%. A administração de alogliptina com uma refeição rica em gordura não resulta em alterações significativas na exposição total e máxima à alogliptina. A alogliptina pode, portanto, ser administrada com ou sem alimentos.
Cloridrato de metformina
A biodisponibilidade absoluta da metformina após a administração de um comprimido de 500 mg de metformina HCl administrado em condições de jejum é de aproximadamente 50% a 60%. Estudos usando doses orais únicas de comprimidos de metformina HCl 500 mg a 1500 mg e 850 mg a 2550 mg indicam que há uma falta de proporcionalidade da dose com doses crescentes, o que se deve à diminuição da absorção, em vez de uma alteração na eliminação. Os alimentos diminuem a extensão e atrasam ligeiramente a absorção da metformina, como mostrado por um pico de concentração plasmática média 40% menor (Cmax) uma área 25% menor sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) e um prolongamento de 35 minutos do tempo para atingir o pico da concentração plasmática (Tmax) após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina HCl com alimentos, em comparação com a mesma força do comprimido administrada em jejum. A relevância clínica dessas reduções é desconhecida.
Distribuição
Alogliptina
Após uma infusão intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante a fase terminal foi de 417 L, indicando que o medicamento está bem distribuído nos tecidos.
A alogliptina está 20% ligada às proteínas plasmáticas.
Cloridrato de metformina
O volume aparente de distribuição (V / F) da metformina após doses orais únicas de comprimidos de metformina HCl de liberação imediata 850 mg em média 654 ± 358 L. A metformina está ligada de maneira insignificante às proteínas plasmáticas. Partições de metformina em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. Em doses clínicas habituais e esquemas de dosagem de metformina, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas dentro de 24 a 48 horas e geralmente são inferiores a 1 mcg / mL. Durante ensaios clínicos controlados, que serviu de base para a aprovação da metformina, os níveis plasmáticos máximos de metformina não excederam 5 mcg / mL, mesmo em doses máximas.
Metabolismo
Alogliptina
A alogliptina não sofre metabolismo extenso e 60% a 71% da dose é excretada como medicamento inalterado na urina.
Dois metabolitos menores foram detectados após a administração de uma dose oral de [14C] alogliptina, Ndesmetilada, M-I (menos de 1% do composto original) e alogliptina N-acetilada, M-II (menos de 6% do composto original). M-I é um metabolito ativo e é um inibidor de DPP-4 semelhante à molécula original; M-II não exibe nenhuma atividade inibitória em relação ao DPP-4 ou outras enzimas relacionadas ao DPP. In vitro os dados indicam que o CYP2D6 e o CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.
A alogliptina existe predominantemente como o (R) -enantiômero (mais de 99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo para o (S) -enantiômero. O (S) -enantiômero não é detectável na dose de 25 mg.
Cloridrato de metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos saudáveis demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.
Excreção e Eliminação
Alogliptina
A principal via de eliminação de [14C] a radioatividade derivada de alogliptina ocorre por excreção renal (76%), com 13% recuperados nas fezes, alcançando uma recuperação total de 89% da dose radioativa administrada. A depuração renal da alogliptina (9,6 L / h) indica que alguma secreção tubular renal ativa e a depuração sistêmica foi de 14,0 L / h.
Cloridrato de metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do medicamento absorvido é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.