Jevtana

Concentre-se em preparar uma solução para infusões - líquido oleoso transparente de amarelo a amarelo acastanhado.

Solvente - líquido incolor transparente.

Câncer de próstata metastático hormoneresista em pacientes que receberam quimioterapia anteriormente com a inclusão de dotsetaxel (em combinação com prenisolona ou prednisona).

O uso da droga Jevtan^® deve ser realizado apenas em departamentos oncológicos especializados, sob a supervisão de um médico com treinamento especial em quimioterapia antitumoral. O departamento deve ter as condições e medicamentos necessários para ajudar na ocorrência de reações de hipersensibilidade, como uma diminuição da pressão arterial e do broncoespasmo.

Pré-medicação

Reduzir o risco de desenvolvimento e a gravidade das reações de hipersensibilidade antes da introdução do Jevtan^® a pré-medicação é realizada pela seguinte entrada em / no LS :

- anti-histamínicos (exaclorofeniramina - 5 mg ou difenidramina - 25 mg ou um medicamento semelhante em doses equivalentes);

- SCS (dexametasona - 8 mg ou doses equivalentes de outro SCS);

- bloqueadores N₂receptores de histamina (ranitidina ou medicamento similar em doses equivalentes).

Recomenda-se o uso preventivo de medicamentos antieméticos para dentro ou (se necessário) em / in.

Modo de dosagem

Dose recomendada de Jevtan^® é 25 mg / m², administrado por uma hora em / em infusão a cada 3 semanas em combinação com o uso de pré-nisolona (ou prednisona) 10 mg por dia durante todo o período de tratamento com o medicamento Jevtan^®.

Correção da dose de entrada

Alterações recomendadas na dose de entrada devido ao desenvolvimento de reações adversas em pacientes que recebem o medicamento de Jevtan^®

Se o paciente continuar a ter alguma das reações acima quando o medicamento for administrado na dose de 20 mg / m²tratamento com a droga Jevtan^® deve ser parado.

Grupos especiais de pacientes

Crianças e adolescentes menores de 18 anos. Segurança e eficácia do medicamento de Jevtan^® crianças e adolescentes menores de 18 anos não estão atualmente instalados.

Pacientes idosos. Nenhuma correção especial do modo de dosagem é necessária ao usar o medicamento Jevtan^® em pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência hepática. A droga de Jevtan^® metabolizado intensamente no fígado. Como precaução, a droga de Jevtan^® não deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática (concentração sérica de bilirrubina - ≥1 × VGN, AST e / ou ALT - ≥1,5 × VGN).

Pacientes com insuficiência renal. O cabazitaxel é exibido pelos rins ao mínimo. Não é necessária nenhuma correção do modo de dosagem em pacientes com insuficiência renal sem hemodiálise. No entanto, em pacientes com estágio terminal de insuficiência renal (Cl creatinina <15 ml / min), devido à sua condição e dados limitados, o tratamento deve ser realizado com cautela e com cuidadoso controle médico durante o tratamento.

Uso simultâneo do cabazitaxel com indutores e inibidores dos isopers da subfamília CYP3A.

O uso simultâneo de medicamentos, que são fortes indutores de isoperas da subfamília CYP3A ou fortes inibidores dos isopers da subfamília CYP3A, deve ser evitado (ver. Farmacocinética e interação). No entanto, se o paciente precisar do uso simultâneo de cabazitaxel e de inibidores fortes dos isoférmicos da subfamília CYP3A, deve-se considerar a redução da dose de cabazitaxel em 25% (ver. Farmacocinética e interação).

Método de introdução

AT infusão

Durante a introdução da solução de infusão de cabazitaxel, deve ser utilizado um filtro inserido do sistema para infusão in / in com um diâmetro nominal de 0,22 mícrons. A droga de Jevtan^®, o concentrado para preparar uma solução para infusões, antes de ser adicionado à solução para infusão, deve sempre ser criado para todos o conteúdo do solvente ligado.

A droga de Jevtan^® não deve ser misturado com outros medicamentos e soluções, com exceção da solução de dextrose a 5% e da solução de cloreto de sódio a 0,9%. A droga de Jevtan^® contém 80 polissorbatos, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de di (2-etil-hexil) ftalato de PVC. A este respeito, é impossível utilizar recipientes para fluidos para infusão de PVC e conjuntos para infusão de poliuretano para a preparação e introdução de uma solução para infusão de cabazitaxel.

Preparação de uma solução para infusão e manuseio do medicamento

Como com outros medicamentos antitumorais, deve-se tomar cuidado e usar luvas ao trabalhar com Jevtan^® e ao preparar sua solução para infusão.

Se uma solução para o medicamento Jevtan^® em qualquer estágio do trabalho com ele, ele entrou na pele, você deve lavá-la imediata e completamente com água e sabão, quando atingir as mucosas - apenas com água.

Trabalhe com a droga Jevtan^® deve apenas pessoal com as habilidades de lidar com drogas citotóxicas.

As mulheres grávidas não devem trabalhar com este medicamento.

Você deve ler atentamente todos as seguintes informações sobre a preparação do medicamento para in / in a introdução antes da mistura e reprodução. Cada frasco de concentrado contém 60 mg do medicamento de Jevtan^® em 1,5 ml (volume nominal) (com um volume de enchimento de um frasco de 1,83 ml contendo 73,2 mg do medicamento de Jevtan^® ).

Cada frasco de solvente contém 4,5 ml (volume nominal) (com um volume de enchimento de 5,67 ml de solvente).

Nota. Esses volumes de enchimento foram estabelecidos durante o desenvolvimento do medicamento, a fim de compensar a perda de fluido durante a preparação da pré-mistura (uma solução obtida como resultado da diluição inicial do concentrado pelo solvente aplicado). Assim, frascos como concentrado da droga Jevtan^®e o solvente contém uma quantidade excessiva de substância ativa e solvente para compensar a perda de fluido durante a preparação da solução. Esse excesso de substância ativa e solvente garante que, após diluir o concentrado do medicamento Jevtan^® para todos o conteúdo do frasco de solvente incluído na embalagem, a pré-mistura conterá uma solução para o medicamento Jevtan^® com uma concentração de 10 mg / ml. O concentrado da droga Jevtan^® precisa dois criação antes da introdução. As diretrizes para preparar a solução abaixo devem ser seguidas.

A preparação de uma solução para infusões é realizada em condições assépticas em 2 etapas.

Etapa 1. A criação inicial da droga Jevtan^® concentre-se na preparação de uma solução para infusões, um solvente anexado:

- inspecione a garrafa de Jevtan concentrado^® e o solvente ligado a ele. A solução concentrada deve ser transparente;

- extrato todos o conteúdo do solvente conectado usando uma seringa, inclinando levemente o frasco e entre no frasco com o concentrado de Jevtan^® Para minimizar a formação de espuma quando um solvente é introduzido através da agulha no frasco concentrado, direcione a agulha para a parede interna do frasco e injete o solvente lentamente ;.

- retire a seringa e a agulha e misture o conteúdo do frasco por aproximadamente 45 s, vire cuidadosamente o frasco várias vezes antes de receber uma solução transparente e homogênea;

- suportar a solução resultante por vários minutos (aproximadamente por 5 minutos) e depois verifique a solução quanto a homogeneidade e transparência. Durante esse período, é normal manter uma pequena quantidade de espuma.

A mistura resultante (premix) tem uma concentração de cabazitaxel de 10 mg / ml (o volume extraído é de 6 ml). A pré-mistura deve ser imediatamente divorciada para obter uma solução para infusões (ver. estágio 2).

Etapa 2. Preparação de uma solução para infusões :

- extrair a quantidade necessária da droga originalmente divorciada Jevtan^® 10 mg / ml de cabazitaxel) usando uma seringa graduada (devido à possibilidade de espuma na garrafa, insira a agulha da seringa durante a extração da solução no meio da cortiça do frasco) e insira-o em um recipiente estéril com uma solução para infusão (exceto por um recipiente de PVC) contendo uma solução de dextroza a 5% ou solução a 0,9%. A concentração da solução para perfusão de cabazitaxel deve ser de 0,1 a 0,26 mg / ml. Para introduzir a dose prescrita, pode ser necessário mais de um frasco da solução originalmente divorciada;

- extraia a seringa e misture o conteúdo do recipiente ou frasco de infusão com movimentos de oscilação manual.

Como todas as outras soluções para administração parenteral, a solução resultante deve ser inspecionada visualmente antes do uso. Uma solução contendo precipitados não pode ser introduzida pelo paciente e deve ser descartada de acordo com os requisitos nacionais para o descarte de tais substâncias.

Solução de infusão de Jevtan^® deve ser inserido imediatamente após a preparação. No entanto, em condições especiais (ver. abaixo) seu tempo de armazenamento pode ser maior.

Medicamentos ou consumíveis não utilizados devem ser descartados de acordo com os requisitos nacionais para o descarte de tais substâncias.

As condições de armazenamento da solução divorciada

A estabilidade do concentrado originalmente diluído com o solvente anexado (premix) no frasco. Após a criação inicial da droga Jevtan^® o solvente resultante, a mistura resultante de solvente concentrado (premix) permanece química e fisicamente estável por 1 hora quando armazenada em temperatura normal (15–30 ° C). Do ponto de vista microbiológico, a mistura de concentrado de solvente deve ser usada imediatamente após a preparação. Se não for usado imediatamente após a preparação, o usuário será responsável pelo tempo e condições de seu armazenamento. Normalmente, ele não deve ser armazenado por mais de 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 ° C, desde que a criação tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

A estabilidade de uma solução finalmente divorciada em um recipiente para infusão. Após a reprodução final no tanque / frasco de infusão, a estabilidade química e física da solução foi demonstrada por 8 horas em temperatura ambiente (incluindo 1 hora em infusão) e por 48 horas quando armazenada na geladeira.

Do ponto de vista microbiológico, uma solução para infusão deve ser introduzida imediatamente após a preparação. Se não for inserido imediatamente após a preparação, o usuário será responsável pelo tempo e condições de seu armazenamento. Normalmente, a solução não deve ser armazenada por mais de 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 ° C, desde que a criação tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Devido ao fato de a solução para infusão estar super saturada, ela pode cristalizar ao longo do tempo. Nesse caso, a solução não deve ser introduzida e descartada de acordo com os requisitos nacionais para o descarte de tais substâncias.

reações graves de hipersensibilidade ao cabazitaxel ou outros táxons ou substâncias auxiliares do medicamento (policorbato 80) na anamnese;

o número de neutrófilos no sangue periférico é <1500 / mm³;

insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica total do sangue> 3 × VGN);

uso simultâneo com uma vacina contra febre amarela, bem como outras vacinas vivas enfraquecidas (ver. "Interação");

gravidez e período de amamentação;

infância e adolescência até 18 anos (segurança e eficácia não são estabelecidas).

Com cautela : pacientes com estágio terminal de insuficiência renal (creatinina Cl <15 ml / min) (devido à sua condição e dados limitados, o tratamento deve ser realizado com cautela e com cuidadoso controle médico durante o tratamento (ver. Farmacocinética, "Um método de aplicação.") doentes com teor de hemoglobina no sangue periférico <10 g / dl; pacientes com condições ou doenças, que os tornam predispostos ao desenvolvimento de neutropenia e / ou aumentam as complicações com neutropenia prolongada (idade acima de 65 anos, baixas taxas de condição geral, baixo peso corporal, episódios anteriores de neutropenia fabril; terapia intensiva prévia com radiação, outras doenças concomitantes graves) (é necessário um controle médico completo durante o tratamento, é possível a introdução preventiva de um fator estimulador de colônias granulocíticas (G-XF) pacientes com alto risco de desenvolver complicações gastrointestinais: pacientes com neutropenia; pacientes idosos; pacientes, aceitando simultaneamente VPLs, anti-agregados ou anticoagulantes; pacientes com doenças do trato gastrointestinal, tal, como lesões ulcerativas do sangramento gastrointestinal na anamnese; pacientes com alcoolismo, com doenças hepáticas e epilepsia (t.to. o etanol está incluído no solvente anexado - veja. "Instruções especiais"); pacientes com radioterapia previamente realizada na área pélvica abdominal (ver. "Instruções especiais"); pacientes que tomam simultaneamente inibidores fortes / moderados de isofênios da subfamília CYP3A e fortes indutores de isofênios da subfamília CYP3A (ver. Farmacocinética, Método de Uso e Doses, Interação, Instruções Especiais); pacientes simultaneamente tomando medicamentos para abate perfurado de animais (ver. Farmacocinética, Método de Uso e Doses, Interação, Instruções Especiais).

A segurança de Jevtan^® em combinação com pré-nisolona ou prednisona, foi avaliado em 371 pacientes com câncer de hormônio da próstata.

Ciclos medianos de pacientes de Jevtan^® foi de 6 ciclos. As reações adversas (NR) muito comuns (≥10%) de todos os graus de gravidade foram: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopia, diarréia, fraqueza, náusea, vômito, constipação, dor abdominal, hematúria, dor na coluna vertebral, artralgia, anorexia, periférico neuropatia. Reações adversas de ocorrência frequente (≥5%) da ≥3a gravidade ao usar o medicamento Jevtan^® houve neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarréia, fraqueza e astenia.

A interrupção do tratamento devido ao desenvolvimento da HP ocorreu em 18,3% dos pacientes que receberam o medicamento Jevtan^® O HP mais comum, levando à interrupção do tratamento com Jevtan.^®houve neutropenia e insuficiência renal.

A HP mais frequente que leva à morte em pacientes tratados com Jevtan^®houve infecções. A maioria das reações colaterais na forma de infecções fatais ocorreu após a administração única de Jevtan^®.

Abaixo estão a HP, dividida em classes orgânicas do sistema, de acordo com a classificação do Dicionário Médico para atividades regulatórias (MedDRA). A gravidade da HP foi classificada de acordo com os Critérios Terminológicos Geralmente Aceitos para Fenômenos Adversos (CTCAE 4.0) (grau de gravidade - ≥3 = G≥3). A classificação de frequência HP da Organização Mundial da Saúde foi usada: com muita frequência - ≥10%; frequentemente - ≥1 e <10%; com pouca frequência - ≥0,1 e <1%; raramente - ≥0,01 e <0,1%; muito raramente - <0,01%; frequência desconhecida (de acordo com os dados disponíveis, não é possível determinar a frequência da reunião.

Dentro de cada grupo em termos de frequência HP, estes últimos são fornecidos para reduzir sua gravidade.

Doenças infecciosas e parasitárias : frequentemente - choque séptico (todos os casos de ≥3a gravidade); sepse (todos os casos de ≥3a gravidade); celulite, infecções do trato urinário de todos os graus de gravidade; gripe; cistite; infecções respiratórias superiores; herpes zoster; candidamicose; raramente - celulite ≥3o grau de gravidade, cistite.

Doenças do sangue e linfáticas: com muita frequência - neutropenia de todos os graus de gravidade, incluindo neutropenia com manifestações clínicas do ≥3o grau de gravidade; anemia de todos os graus de gravidade; leucopenia de todos os graus de gravidade; trombocitopenia; frequentemente - neutropenia febril, trombocitopo ≥3a gravidade. Infecções neutropênicas, sepse neutropênica e choque séptico em alguns casos levaram à morte. Foi demonstrado que o uso de G-CSF reduz a frequência e a gravidade da neutropenia (ver. “Projeto de aplicação e doses” e “Instruções especiais”).

Violações pelo sistema imunológico: frequentemente - reações de hipersensibilidade, incluindo.h. e reações pesadas, como erupção cutânea / eritema generalizada, pressão arterial reduzida e broncoespasmo.

Distúrbios metabólicos : muitas vezes - anorexia; frequentemente - desidratação de todos os graus de gravidade, hiperglicemia, hipocalemia; raramente - anorexia da ≥3a gravidade, hiperglicemia da ≥3a gravidade, hipocalemia da ≥3a gravidade.

Distúrbios do movimento: frequentemente - ansiedade, confusão.

Violações do sistema nervoso: muitas vezes - disgevsia (infecção do paladar); neuropatia frequentemente periférica: neuropatia sensorial periférica (parestesia, disestesia, hiperestesia) e neuropatia motora periférica; tontura, dor de cabeça, letargia, ishias; raramente - neuropatia periférica.

Violações pelos órgãos da visão : frequentemente - conjuntivite, aumento da lacria.

Distúrbios auditivos e labirintos: frequentemente - zumbido, vertigem (uma sensação de rejeição ou colapso do próprio corpo ou dos objetos ao redor).

Distúrbios cardíacos: frequentemente - arritmias tremeluzentes (fibrilação do preservador), taquicardia (nenhum caso de taquicardia com a ≥3a gravidade); raramente - arritmia essencial (preservação do atrial) da ≥3a gravidade. Ao tomar cabazitaksel, houve casos de desenvolvimento de insuficiência cardíaca (em dois pacientes). Um paciente do grupo cabazitaxel morreu de insuficiência cardíaca. Fibrilação ventricular fatal em 1 paciente e parada cardíaca em 2 pacientes foram observados. No entanto, nenhum desses casos foi considerado pelos pesquisadores como relacionado ao cabazitaxel.

Violação pelos navios : frequentemente - uma diminuição da pressão arterial, trombose venosa profunda de todos os graus de gravidade, hipotensão ortostática, marés sanguíneas na pele do rosto com uma sensação de calor, hiperemia; com pouca frequência - uma diminuição / aumento da pressão arterial ≥3a gravidade, hipotensão ortostática ≥3a gravidade.

Violações pelo sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: com muita frequência - falta de ar, tosse; freqüentemente - falta de ar ≥3a gravidade, dor na cavidade oral e cavidade da garganta, pneumonia de todos os graus de gravidade.

Violações pelo LCD: com muita frequência — diarréia, náusea, vômito, constipação, dor abdominal; frequentemente — diarréia ≥3a gravidade, náusea ≥3a gravidade, vômito ≥3a gravidade, constipação da ≥3a gravidade, dores abdominais da ≥3a gravidade, dispepsia, dor na região epigástrica, hemorróidas, doença do refluxo gastrointestinal, sangramento do reto, mucosa boca seca, inchando; com pouca frequência — sangramento do reto ≥3a gravidade, secura da mucosa oral do ≥3o grau de gravidade, inchaço da ≥3a gravidade; frequência desconhecida — relatado sobre o desenvolvimento de colite, enterocolite, gastrite, enterocolite neutropênica, sangramento gastrointestinal e perfuração do trato gastrointestinal, obstrução intestinal e obstrução intestinal.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: muitas vezes - alopecia; frequentemente - pele seca, eritema.

Distúrbios do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: com muita frequência — dor na coluna vertebral, artralgia; frequentemente — dor na coluna vertebral da ≥3a gravidade, artralgia ≥3a gravidade, dor nos membros de todos os graus de gravidade, cãibras musculares, mialgia, dor músculo-esquelética na área do peito, dor nas superfícies laterais do corpo; com pouca frequência — mialgia ≥3a gravidade, dor músculo-esquelética na área do peito com a ≥3a gravidade, dor nas superfícies laterais do corpo ≥3a gravidade.

Violações pelos rins e trato urinário: com muita frequência — hematúria; frequentemente — insuficiência renal aguda de todos os graus de gravidade; insuficiência renal de todos os graus de gravidade; disúria; cólica renal; hematúria ≥3a gravidade; pollakiuria; hidrofroz; atraso na urina; incontinência urinária; obstrução do trato urinário de todos os graus de gravidade; com pouca frequência — cólica renal da ≥3a gravidade, policiurium ≥3a gravidade, hidrofroz ≥3a gravidade, atraso na urina ≥3a gravidade.

Distúrbios genitais e mamários: frequentemente - dor na área pélvica; raramente - dor na área pélvica da ≥3a gravidade.

Perturbações e perturbações gerais no local de administração : muitas vezes - fraqueza, astenia, pirexia; freqüentemente - fraqueza da ≥3a gravidade; astenia ≥3a gravidade; pirexia ≥3a gravidade; edema periférico; inflamação das mucosas; dor de todos os graus de gravidade; dor no peito; inchaço; calafrios; doença; mal-estar.

Dados de laboratório e ferramenta: frequentemente - uma diminuição no peso corporal, um aumento na atividade da ALT no soro sanguíneo; com pouca frequência - um aumento na concentração sérica de bilirrubina, um aumento na atividade do ACT no soro sanguíneo.

HP em grupos especiais de pacientes

Pacientes idosos. Dos 371 pacientes que receberam o medicamento Jevtan^® em um estudo sobre o tratamento do câncer de próstata, 240 pacientes tinham 65 anos ou mais, dos quais 70 pacientes tinham mais de 75 anos de idade. As seguintes reações adversas foram encontradas ≥5% mais frequentemente em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes em idade mais jovem: fraqueza, neutropenia com manifestações clínicas, astenia, pirexia, tontura, infecções do trato urinário e desidratação.

A frequência dos seguintes eventos adversos da ≥3a gravidade foi maior em pacientes com mais de 65 anos de idade em comparação com pacientes em idade mais jovem: neutropenação de acordo com os resultados de testes laboratoriais, neutropenia com manifestações clínicas e neutropenia febril.

Sintomas : pode-se esperar efeitos colaterais dependentes da dose, como sintomas de supressão do cérebro ósseo e trato gastrointestinal prejudicado.

Tratamento: o antídoto do cabazitaxel é desconhecido. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser colocado em um departamento especializado sob supervisão médica completa. Depois que uma overdose é conhecida, os pacientes devem começar a receber G-XF o mais rápido possível. Outro tratamento sintomático também deve ser realizado.

O cabazitaxel é um antitumor que atua destruindo a rede celular de microtúbulos. O cabazitaxel se liga à tubulina, promove a montagem da tubulina em microtúbulos e, ao mesmo tempo, inibe sua desmontagem. Isso leva à estabilização dos microtúbulos, que acabam inibindo a atividade mitótica e interfásica da célula.

O cabazitaxel demonstrou uma ampla gama de atividades antitumorais em relação aos estágios finais dos tumores humanos, camundongos xenotransplantados. O cabazitaxel é ativo em relação ao tumor sensível ao pontsetaxel. Além disso, o cabazitacsel mostrou atividade em relação aos modelos de tumores insensíveis à quimioterapia, incluindo o docetaxel.

Avaliação da eficácia e segurança de Jevtan^® em combinação com prednisona ou pré-nisolona, foi realizado em pacientes com câncer de próstata metastático hormonresista que haviam recebido quimioterapia anteriormente com a inclusão de dotsetaxel (um total de 755 pacientes).

Os pacientes receberam cabazitaxsel na dose de 25 mg / m² em / a cada 3 semanas, durante um máximo de 10 ciclos, em combinação com a ingestão diária dentro da prednisona ou pré-nisolona, na dose de 10 mg / dia. No grupo de comparação, os pacientes receberam mitoxantron na dose de 12 mg / m² em / a cada 3 semanas em combinação com a ingestão diária dentro da prednisona ou pré-nisolona na dose de 10 mg / dia.

A sobrevida total foi mais longa no grupo cabazitaksel, com uma redução de 30% no risco de morte em comparação com o grupo mitoxantron (sobrevivência mediana - 15,1 (14,1-16,3) e 12,7 (11,6-13,7) meses, respectivamente).

Houve um aumento na taxa de sobrevida antes da progressão da doença no grupo de Jevtan^® comparado com o grupo mitoxantron de 2,8 (2,4-3) meses versus 1,4 (1,4-1,7) meses, respectivamente.

Houve uma incidência de remissão da doença de maneira confiável, que é de 14,4% nos pacientes que receberam o medicamento Jevtan^®comparado a 4,4% em pacientes do grupo mitoxanthron.

Não houve diferenças estatisticamente significativas em ambos os grupos em relação à progressão da dor ou remissão da dor.

Uma análise popular dos indicadores farmacocinéticos foi realizada em 170 pacientes, incluindo pacientes com tumores sólidos localmente comuns, câncer de mama metastático e câncer de próstata metastático. Esses pacientes receberam doses de cabazitaxel na faixa de 10 a 30 mg / m² semanalmente ou a cada 3 semanas.

Absorção. Após uma hora / infusão, o cabazitaksel na dose de 25 mg / m² em pacientes com câncer de próstata metastático C_máx a cabazitaksela no plasma sanguíneo atingiu o final de uma infusão de uma hora, o valor médio de C_máx totalizou 226 ng / ml. O valor médio da AUC foi de 991 ng · h / ml.

Em pacientes com tumores sólidos distribuídos localmente, não houve grandes desvios na pré-oproporcionalidade das concentrações de cabazitaksel no plasma sanguíneo na faixa de doses de 10 a 30 mg / m².

Distribuição. V_ss era de 4870 l (2640 l / m² - para doentes com superfície corporal mediana de 1,84 m²). In vitro a conexão do cabazitaxel com proteínas séricas humanas foi de 89 a 92% e não foi saturada a uma concentração de 50.000 ng / ml, que excede C_máxobservado no uso clínico do medicamento. O cabazitaxel está principalmente associado à albumina sérica (82%) e lipoproteínas (87,9% para LPVP, 69,8% para LDL e 55,8% para LPONP). In vitro no sangue humano, as razões de concentração sanguínea e concentração no plasma sanguíneo estão na faixa de 0,9 a 0,99, o que indica a mesma distribuição do cabazitaxel no sangue e no plasma sanguíneo.

Estudos em animais demonstraram que o cabazitaxel e seus metabólitos são excretados no leite materno e o cabazitaxel penetra através da barreira placentária.

Metabolismo. O cabazitaxel é intensamente metabolizado no fígado (≥95%), principalmente usando isoperias da subfamília CYP3A (80–90%). O cabazitaxel é o principal composto que circula no plasma sanguíneo. Além disso, 7 metabólitos foram identificados no plasma sanguíneo (incluindo 3 ativos resultantes da desmetilação O). A concentração no plasma sanguíneo do principal é de 5% da concentração no plasma sanguíneo do cabazitaxel inalterado. Cerca de 20 metabolitos do cabazitaksel são excretados pelos rins (com urina) e intestinos (com fezes).

De acordo com a pesquisa in vitro, o risco potencial de inibição pelo cabazitaxel em concentrações clinicamente significativas do metabolismo hepático é possível em relação aos medicamentos, que são principalmente substratos das isóperas da subfamília CYP3A. No entanto, não há risco potencial de inibir o metabolismo de medicamentos que são substratos de outras isopérias do CYP (1A2, 2B6, 2C8, in vitro o cabazitaxel não induz isopérias da subfamília CYP1A, o isopurmento CYP2C9 e as isopérias da subfamília CYP3A .

Estudos de interação realizados em humanos mostraram que o cabazitaxel (introduzido como infusão intravenosa de uma hora na dose de 25 mg / m²) não alterou as concentrações plasmáticas de midazolam, o substrato de referência dos isoperics da subfamília CYP3A. Desta maneira in vivo o cabazitaxel não inibe os isóperos da subfamília CYP3A ..

Indutores ou inibidores fortes de isopers da subfamília CYP3A podem alterar as concentrações plasmáticas do cabazitaxel no plasma sanguíneo, t.to. o cabazitaxel é metabolizado principalmente usando isóperas da subfamília CYP3A .

A prednisona ou a prednisona tomadas na dose de 10 mg / dia não alteram a farmacocinética do cabazitaxel.

In vitro o cabazitaccel não inibe proteínas de resistência múltipla a medicamentos quimioterapêuticos (MRP1 e MRP2) ou ao transportador de cátions orgânicos (OST1). O cabazitaxel inibe o transporte de glicoproteína-R (P-gP) digoxina, Wingblastin) proteínas de resistência a medicamentos quimioterapêuticos para câncer de mama (BCRP) (metotrexato) e polipeptídeos, transporte de ânions orgânicos (OATR1VZ) (colecystokininin — SSC8) em concentrações, pelo menos, 15 vezes maior que as concentrações, observado em condições clínicas, e também inibe o transporte OATP1B1 (estradiol-17β-glucuronido) em concentrações, apenas 5 vezes maior que aqueles, observado em condições clínicas. Portanto, em uma dose de 25 mg / m² o risco de interação cabazitaksel in vivo com substratos de MRP, OST1, P-gp, BCRP e OATR1VZ é improvável. O risco de interação do cabazitaksel com o transportador OATR1B1 é possível, especialmente durante a infusão intravenosa (1 h) e até 20 minutos após o final da infusão.

A conclusão. Após uma hora em / em infusão ¹⁴C-cabasitaxel (marcado com um radioisótopo de cabazitaxel) na dose de 25 mg / m² pacientes oncológicos, aproximadamente 80% da dose introduzida é descarregada dentro de 2 semanas. O cabazitaxel é principalmente excretado do corpo através do intestino (com fezes) na forma de numerosos metabólitos (76% da dose) enquanto a excreção renal do cabazitaxel e seus metabólitos é inferior a 4% da dose inserida (2,3% da dose inserida é excretada com a urina inalterada).

O cabazitaxel tem uma alta depuração plasmática de 48,5 l / h (26,44 l / h / m² - em doentes com superfície corporal mediana de 1,84 m²) e T. longo_1/295 horas.

Grupos especiais de pacientes

Pacientes idosos. Numa análise popular dos dados farmacocinéticos de doentes com 65 anos ou mais, não houve efeito da idade na farmacocinética do cabazitaksel.

Pacientes da infância. Segurança e eficácia do medicamento de Jevtan^® crianças e adolescentes com menos de 18 anos não estão instalados.

Insuficiência pediátrica. O cabazitaxel é excretado principalmente pelo metabolismo hepático. A insuficiência hepática do pulmão (soro total de bilirrubina no sangue> 1 e ≤1,5 × soro sanguíneo VGN ou AST> 1,5 × VGN) e a gravidade média (bilirrubina total> 1,5 e ≤3 × VGN) não afetaram a farmacocinética do cabazitaxel em pacientes em um estudo especial. Em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina total> 3 × VGN), foi observada uma diminuição na depuração do cabazitax em 39%, o que indica o efeito de um grau grave de insuficiência hepática na farmacocinética do medicamento.

Falha renal. O cabazitaxel é ligeiramente excretado pelos rins (2,3% da dose). Não foram realizados estudos farmacocinéticos oficiais do cabazitaxel em pacientes com insuficiência renal. Contudo, análise farmacocinética popular, conduzido de acordo com 170 pacientes, que incluiu 14 pacientes com insuficiência renal moderada (Cl creatinina — dentro de 30-50 ml / min) e 59 pacientes com insuficiência renal leve (Cl creatinina 50–80 ml / min) mostrou, que a insuficiência renal de gravidade leve a moderada não afetou significativamente a farmacocinética do cabazitaxel. Isso foi confirmado por um estudo comparativo da farmacocinética em pacientes com tumores sólidos com função renal normal (8 pacientes) pacientes com insuficiência renal moderada (8 pacientes) e pacientes com insuficiência renal grave (9 pacientes) que receberam tratamento com cabazitaxel sob a forma de infusão in / in na dose de até 25 mg / m ² O estudo teve dois pacientes com creatinina Cl <15 ml / min / 1,73 m. ² (8 ml / min / 1,73 m ² e 14 ml / min / 1,73 m ²). Consequentemente, existem dados limitados sobre o uso de cabazitaxel em pacientes com estágio terminal de insuficiência renal. Os resultados de um estudo de farmacocinética e segurança do cabazitaksel em 8 pacientes mostraram que a insuficiência renal grave não afetou significativamente a farmacocinética e a segurança do cabazitaksel.

Interação farmacocinética com outros medicamentos. O cabazitaxel é metabolizado principalmente usando os isóperos da subfamília CYP3A. A ingestão de cetoconazol no curso (400 mg 2 vezes ao dia), um forte inibidor de isopermes da subfamília CYP3A, levou a uma diminuição na depuração do cabazitacsel em 20%, com um aumento correspondente na AUC em 25%. O uso simultâneo de aprapitano, um inibidor moderado de isopermas da subfamília CYP3A, não teve efeito na depuração e exposição do sistema do cabazitaxel. A ingestão de rimpina no curso (600 mg 1 vez por dia), um forte indutor das isoperas da subfamília CYP3A, levou a um aumento na depuração em 21% e a uma diminuição correspondente na AUC em 17%.

• Alcalóide congelado por peles [produtos de lixo e fedding de origem vegetal]

Inibidores da isofilia da subfamília CYP3A . O metabolismo do cabazitaxel muda com o uso simultâneo de substâncias conhecidas como inibidores fortes dos isopers da subfamília CYP3A (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indianavir, nefazodonte, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vari.

O uso simultâneo de inibidores fortes de isopermas da subfamília CYP3A deve ser evitado. Se o uso de cabazitaxel e um forte inibidor de elementos isoper da subfamília CYP3A não puder ser evitado, deve-se considerar um monitoramento cuidadoso do paciente e uma redução na dose de cabazitaxel (ver. "O método de aplicação e doses", "Farmacocinética"). Deve-se tomar cuidado ao usar cabazitaxel e inibidores moderados das isoperações da subfamília CYP3A .

Isoderadores da subfamília CYP3A . O metabolismo do cabazitaxel varia com o uso simultâneo de substâncias conhecidas como indutores fortes do isofênio da subfamília CYP3A (por exemplo,. fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital).

O uso simultâneo de indutores fortes de isoperismo da subfamília CYP3A deve ser evitado, t.to. eles podem reduzir a exposição do sistema ao cabazitaxel (ver. "O método de aplicação e doses", "Farmacocinética").

Garganta furada. Os pacientes que recebem tratamento com cabazitaxel devem abster-se de tomar medicamentos com capim do permafed (ou seja,. é também um indutor do isofenômeno do CYP3A4).

Indivíduos de polipeptídeo de transporte de ânions orgânicos (OATR1B1). In vitro o cabazitaxel também demonstrou a capacidade de inibir o OATR1B1. O risco de interação com substratos OATR1B1 (por exemplo, inibidores da GMG-KoA-reduktase (estados), valsartan, repaglinida) é possível durante a infusão / na infusão (1 h) e até 20 minutos após o término e, nesse momento, é possível aumentar a exposição do sistema aos substratos OATR1B1. Recomenda-se que os seguintes intervalos de tempo sejam observados ao aplicar substratos OATR1B: leve-os 12 horas antes da introdução do cabazitaxel e pelo menos 3 horas após a introdução do cabazitaxel.

Prednisona / prednisona

Prednisona / pré-nisona, tomada 10 mg por dia, não afeta a farmacocinética do cabazitaxel.

Varfarina

O cabazitaxel não inibe in vitro a principal via de biotransformação da varfarina na 7-hidroxivarfarina, realizada usando o isoderma do CYP2C9. Portanto, não é esperada interação farmacocinética do cabazitaksel e varfarina in vivo.

Vacinações

O uso de vacinas vivas ou vacinas vivas enfraquecidas em pacientes com imunidade reduzida como resultado do tratamento com medicamentos quimioterapêuticos pode levar ao desenvolvimento de infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas vivas enfraquecidas em pacientes que recebem tratamento com cabasitaxel deve ser evitada. Vacinas mortas ou inativadas podem ser usadas; no entanto, a resposta do corpo a essas vacinas pode ser menos pronunciada.

Mantenha fora do alcance das crianças.

Não se aplique após a data de vencimento indicada no pacote.

Concentre-se na preparação de uma solução para infusões, 40 mg / ml (incluído no solvente).

Para 1,5 ml do medicamento em uma garrafa de vidro transparente (tipo I), apedrejado com uma rolha de clorobutil, cerrado com uma tampa de alumínio, fechado por cima com uma tampa protetora de plástico "flip-off".

Para 4,5 ml de solvente em uma garrafa de vidro transparente (tipo I), apedrejado com uma rolha de clorobutil, cerrado com uma tampa de alumínio, fechado por cima com uma tampa protetora de plástico "flip-off".

1 frasco com o medicamento e 1 frasco com solvente são colocados em embalagens plásticas transparentes. Para 1 pacote de plástico colocado em um pacote de papelão.

De acordo com a receita.

O risco de neutropenia

De acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Oncologia Clínica e / ou diretrizes modernas aprovadas para reduzir o risco de complicações neuropênicas (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica), pacientes que recebem o medicamento Jevtan^®pode receber G-CSF para fins preventivos. Deve-se considerar a prevenção primária de neutropenia com a ajuda do G-CSF em pacientes de alto risco (idade acima de 65 anos, mau estado geral, episódios anteriores de neutropenia fabril, terapia intensiva de radiação anterior, nutrição reduzida, ou outras doenças relacionadas graves) que tornam os pacientes predispostos a aumentar complicações com neutropenia prolongada. Foi demonstrado que o uso de G-CSF reduz a frequência e a gravidade da neutropenia.

A neutropenia é a reação adversa mais comum ao usar o medicamento Jevtan^® Durante o primeiro ciclo (ciclo 1) de tratamento e antes de cada novo ciclo de tratamento, é necessário o controle semanal do número de células sanguíneas (exame geral de sangue) para reduzir a dose no próximo ciclo, se necessário.

Com o desenvolvimento de neutropenia fabril ou neutropenia prolongada, apesar do tratamento apropriado, o tratamento com cabazitaxel só pode ser continuado após o aumento do número de neutrófilos no sangue periférico para ≥1500 / mm³.

Reações de hipersensibilidade

Todos os pacientes antes de injetar Jevtan^® deve receber pré-medicação (ver. "Método de aplicação e doses").

Os pacientes devem ser cuidadosamente observados para o desenvolvimento de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusão de c / cabasitaxel. As reações de hipersensibilidade podem se desenvolver nos primeiros minutos após o início da infusão de cabasitaxel, portanto, você precisa ter todo o equipamento e medicamentos necessários para fornecer atendimento de emergência ao reduzir a pressão arterial ou desenvolver broncoespasmo. Podem ocorrer reações pesadas, como erupção cutânea / eritema generalizado, diminuição da pressão arterial e broncoespasmo. Com o desenvolvimento de reações graves de hipersensibilidade, é necessária uma interrupção imediata do cabazitaksel na infusão / na infusão e o tratamento necessário. Pacientes com reação de hipersensibilidade grave à anamnese não devem reintroduzir o medicamento de Jevtan^®.

O risco de náusea, vômito, diarréia e desidratação

Se os pacientes desenvolverem diarréia após a introdução de Jevtan^®, eles devem ser tratados com medicamentos anti-fio comumente usados. Devem ser tomadas medidas apropriadas para restaurar as perdas de líquidos e determinar e corrigir a composição eletrolítica do soro sanguíneo, especialmente a concentração de íons potássio. A diarréia pode se desenvolver com mais frequência em pacientes, pacientes que anteriormente foram submetidos à radioterapia na região abdominal-taz. A desidratação é mais frequentemente desenvolvida em pacientes com 65 anos ou mais. Com o desenvolvimento de diarréia da ≥3a gravidade, pode ser necessário um atraso no próximo ciclo de tratamento ou uma diminuição na dose (ver. "Método de aplicação e doses"). Se o paciente tiver náusea e vômito, podem ser utilizados antieméticos.

O risco de desenvolver reações graves do LCD

Foi relatado o desenvolvimento de sangramento e perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal, colite, inclusive. e fatal em pacientes recebendo tratamento com cabazitaxel. Deve-se tomar cuidado em pacientes com alto risco de desenvolver complicações gastrointestinais, ou seja: em pacientes com neutropenia, velhice, aceitando simultaneamente o VPL, receber terapia anti-agregada ou anticoagulantes diretos ou indiretos, bem como em pacientes com radioterapia previamente realizada na área pélvica, doenças do LCD, como lesões ulcerativas do sangramento gastrointestinal na anamnese.

As manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave podem ser sintomas como dor e dor no abdômen, febre, constipação teimosa, diarréia com ou sem neutropenia.

Esses sintomas devem ser verificados regularmente e, se houver, o tratamento deve ser realizado imediatamente. Pode ser necessário atrasar o tratamento com cabazitaxel ou interromper o tratamento com ele.

Neuropatia periférica

Os pacientes que receberam cabazitaxel apresentaram casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (parestesia, disestesia) e neuropatia motora periférica. Os pacientes que recebem cabazitaccel devem ser aconselhados a informar o médico assistente sobre os sintomas da neuropatia que desenvolveram, como dor, queimação, formigamento, dormência ou fraqueza, antes de continuar o tratamento. O médico deve avaliar a presença ou intensificação dos sintomas de neuropatia antes de cada ciclo de tratamento. A introdução do cabazitaksel deve ser adiada até que os sintomas diminuam. Com neuropatia periférica persimista da ≥2a gravidade, a dose do cabazitaxel deve ser reduzida de 25 para 20 mg / m².

O risco de desenvolver insuficiência renal

Distúrbios da função renal foram relatados em combinação com sepse, desidratação grave devido a diarréia e vômito e uropatia obstrutiva. Falha na aceleração foi observada, incluindo casos fatais. Medidas apropriadas devem ser tomadas para identificar a causa e cuidados intensivos devem ser prestados a pacientes com insuficiência renal em desenvolvimento. A função renal deve ser monitorada.

Ao tratar com cabazitaxel, deve ser realizada uma hidratação adequada do paciente. O paciente deve ser incentivado a relatar imediatamente quaisquer alterações na quantidade de urina alocada por dia. O conteúdo de creatinina deve ser determinado antes do tratamento, com cada estudo do exame geral de sangue e no caso da mensagem de um paciente sobre uma alteração na produção de urina. No caso de desenvolvimento de insuficiência renal da ≥3a gravidade, o tratamento com cabazitaxel deve ser interrompido.

O risco de desenvolver distúrbios do ritmo cardíaco

Foi relatado o desenvolvimento de distúrbios do ritmo cardíaco, as arritmias e taquicardia mais tremeluzentes (ver. "Ações colaterais").

Pacientes idosos

Pacientes idosos com 65 anos ou mais podem ser mais propensos a algumas reações adversas, incluindo neutropsia e neutropsia febril (ver. "Ações colaterais").

Pacientes com insuficiência hepática

A droga de Jevtan^® contra-indicado para doentes com insuficiência hepática grave (bilirrubina total> 3 × VGN). Em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica total do sangue> 1 - ≤1,5 × VGN ou AST> 1,5 × VGN) e moderada (bilirrubina total> 1 a ≤3 × VGN), a dose de cabazitaxel deve ser reduzida (ver. seções “Com cautela” “Método de uso e dose”). Nesse caso, deve-se tomar cuidado, o status do paciente é cuidadosamente monitorado e as reações laterais são monitoradas.

Pacientes com anemia

Recomenda-se que o cabazitaxel seja usado com cautela em pacientes com conteúdo de hemoglobina no sangue periférico <10 g / dl e que medidas de tratamento apropriadas sejam tomadas para aumentar a concentração de hemoglobina no sangue periférico.

Função reprodutiva

Devido a possíveis efeitos adversos nos gametas masculinos e à possível liberação do medicamento no líquido seminal, os pacientes que recebem cabazitaxel e seus parceiros sexuais devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e dentro de 6 meses após a última dose de cabazitaxel. Devido à possível liberação de cabazitaxel no líquido seminal, os homens que recebem cabazitacsel devem impedir o contato da ejaculação com os tecidos de outra pessoa durante o tratamento.

Os pacientes que estão planejados para serem tratados com um cabazitaxel são aconselhados a realizar a crioconservação espermática antes de iniciar o tratamento.

Interação medicinal

Simultaneamente ao cabazitaxel, deve-se evitar o uso de inibidores e indutores fortes da subfamília de isofênio CYP3A, t.to. podem, consequentemente, aumentar ou diminuir a concentração plasmática do cabazitaxel.

Substâncias auxiliares

A composição do solvente anexado inclui 573 mg de etanol a 96%, que devem ser levados em consideração ao usar o medicamento em pacientes com alcoolismo, bem como em pacientes com alto risco (pacientes com doenças hepáticas e epilepsia).

Impacto na capacidade de dirigir veículos e se envolver em outras atividades potencialmente perigosas. Com base no perfil de segurança do cabazitaxel, ele pode ter um efeito moderado na capacidade de dirigir veículos ou usar outros mecanismos, ou seja,. pode causar fraqueza e tontura. Os pacientes devem ser incentivados a abster-se de dirigir veículos e outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior atenção e velocidade das reações psicomotoras durante o tratamento.

• C61 Neoplasia prostática maligna
• C79.8 Neoplasia maligna secundária de outras localizações especificadas