INVEGA TRINZA

Formas e forças de dosagem

INVEGA TRINZA^® está disponível como uma suspensão injetável aquosa de liberação prolongada branca a esbranquiçada para injeção intramuscular em doses de 273 mg, 410 mg, 546 mg e 819 mg de palmitato de paliperidona.

Armazenamento e manuseio

INVEGA TRINZA^® está disponível como uma suspensão de liberação prolongada aquosa estéril branca a esbranquiçada para injeção intramuscular em doses de 273 mg, 410 mg, 546 mg e 819 mg de palmitato de paliperidona. O kit contém uma seringa pré-cheia e 2 agulhas de segurança (uma agulha de segurança fina de 22G, 1 polegada e uma agulha de segurança fina de 22G e 1½ polegada).

273 mg kit de palmitato de paliperidona (NDC 50458-606-01)
410 mg kit de palmitato de paliperidona (NDC 50458-607-01)
546 mg kit de palmitato de paliperidona (NDC 50458-608-01)
819 mg kit de palmitato de paliperidona (NDC 50458-609-01)

Armazene em temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); são permitidas excursões entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F).

Fabricado por: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560 © Janssen Pharmaceuticals. Revisado: fevereiro de 2017

INVEGA TRINZA^® (palmitato de paliperidona), uma injeção de 3 meses, é indicada para o tratamento da esquizofrenia em pacientes após terem sido adequadamente tratados com INVEGA SUSTENNA^® (Suspensão injetável de liberação prolongada com paliperidona palmitato de 1 mês) por pelo menos quatro meses.

Instruções de administração

INVEGA TRINZA^® deve ser administrado uma vez a cada 3 meses.

Cada injeção deve ser administrada apenas por um profissional de saúde.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a matérias estranhas e descoloração antes da administração. É importante agitar a seringa vigorosamente por pelo menos 15 segundos para garantir uma suspensão homogênea. Injete INVEGA TRINZA^® dentro de 5 minutos de agitação vigorosa.

INVEGA TRINZA^® destina-se apenas a uso intramuscular. Não administre por nenhuma outra rota. Evite injeção inadvertida em um vaso sanguíneo. Administre a dose em uma única injeção; não administre a dose em injeções divididas. Injete lentamente, profundamente no músculo deltóide ou glúteo.

INVEGA TRINZA^® deve ser administrado usando apenas as agulhas de parede fina fornecidas no INVEGA TRINZA^® embalagem. Não use agulhas da embalagem injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona de 1 mês ou outras agulhas disponíveis comercialmente para reduzir o risco de bloqueio.

Injeção de Deltoid

O tamanho recomendado da agulha para administração de INVEGA TRINZA^® no músculo deltóide é determinado pelo peso do paciente :

• Para pacientes com peso inferior a 90 kg, recomenda-se a agulha fina de parede de 1 polegada e 22 medidores.
• Para pacientes com peso igual ou superior a 90 kg, recomenda-se a agulha fina de parede de calibre 22 de 1,5 cm.

Administre no centro do músculo deltóide. As injeções de deltóide devem ser alternadas entre os dois músculos deltóides.

Injeção glútea

Independentemente do peso do paciente, o tamanho recomendado da agulha para administração de INVEGA TRINZA^® no músculo glúteo está a agulha fina da parede de 1,5 cm e 22 cm. Administre no quadrante superior superior do músculo glúteo. As injeções glúteas devem ser alternadas entre os dois músculos glúteos.

Administração incompleta

Para evitar uma administração incompleta de INVEGA TRINZA^®, verifique se a seringa pré-cheia é agite vigorosamente por pelo menos 15 segundos dentro de 5 minutos antes da administração para garantir uma suspensão homogênea e garantir que a agulha não fique entupida durante a injeção.

No entanto, no caso de uma dose administrada incompletamente, faça não injete novamente a dose restante na seringa e faça não administrar outra dose de INVEGA TRINZA^® Monitore e trate de perto o paciente com suplementação oral como clinicamente apropriado até a próxima injeção programada de 3 meses de INVEGA TRINZA.^®.

Esquizofrenia

Adultos

INVEGA TRINZA^® deve ser utilizado apenas após INVEGA SUSTENNA^® (Suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de 1 mês) foi estabelecida como tratamento adequado por pelo menos quatro meses. Para estabelecer uma dose de manutenção consistente, recomenda-se que as duas últimas doses de INVEGA SUSTENNA^® seja a mesma força de dosagem antes de iniciar o INVEGA TRINZA^®.

Inicie o INVEGA TRINZA^® quando a próxima dose de palmitato de paliperidona a 1 mês estiver agendada com um INVEGA TRINZA^® dose com base na dose de injeção anterior de 1 mês, usando a dose equivalente a 3,5 vezes maior, conforme mostrado na Tabela 1. INVEGA TRINZA^® pode ser administrado até 7 dias antes ou após o período mensal da próxima dose programada de palmitato de paliperidona em 1 mês.

Quadro 1. INVEGA TRINZA^® pode ser administrado até 7 dias antes ou após o período mensal da próxima dose programada de palmitato de paliperidona em 1 mês.

Após o INVEGA TRINZA inicial^® dose, INVEGA TRINZA^® deve ser administrado a cada 3 meses. Se necessário, o ajuste da dose pode ser feito a cada 3 meses em incrementos na faixa de 273 mg a 819 mg, com base na tolerabilidade e / ou eficácia individuais do paciente. Devido à natureza de ação prolongada do INVEGA TRINZA^®, a resposta do paciente a uma dose ajustada pode não ser aparente por vários meses.

Doses perdidas

Janela de dosagem

Doses ausentes de INVEGA TRINZA^® deve ser evitado. Se necessário, os pacientes podem receber a injeção até 2 semanas antes ou após o período de 3 meses.

Dose perdida 3½ meses a 4 meses desde a última injeção

Se tiverem decorrido mais de 3 meses e meio (até menos de 4 meses) desde a última injeção de INVEGA TRINZA^®, o INVEGA TRINZA administrado anteriormente^® a dose deve ser administrada o mais rápido possível e continue com as injeções de 3 meses após esta dose.

Dose perdida de 4 meses a 9 meses desde a última injeção

Se tiverem decorrido 4 meses até 9 meses inclusive desde a última injeção de INVEGA TRINZA^®, NÃO administre a próxima dose de INVEGA TRINZA^® Em vez disso, use o regime de reiniciação mostrado na Tabela 2.

Quadro 2. Regime de reinício após perder 4 meses a 9 meses de INVEGA TRINZA^®

Dose perdida por mais de 9 meses desde a última injeção

Se tiverem decorrido mais de 9 meses desde a última injeção de INVEGA TRINZA^®, reinicie o tratamento com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês, conforme descrito nas informações de prescrição desse produto. INVEGA TRINZA^® pode então ser retomado após o paciente ter sido tratado adequadamente com a suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de 1 mês por pelo menos 4 meses.

Use com risperidona ou com paliperidona oral

Como a paliperidona é o principal metabólito ativo da risperidona, deve-se ter cautela quando INVEGA TRINZA^® é co-administrado com risperidona ou paliperidona oral por longos períodos de tempo. Dados de segurança envolvendo o uso concomitante de INVEGA TRINZA^® com outros antipsicóticos é limitado.

Ajuste de dosagem em imparidade renal

INVEGA TRINZA^® não foi estudado sistematicamente em doentes com compromisso renal. Para pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina ≥ 50 mL / min a <80 mL / min [Fórmula de Cockcroft-Gault], ajuste a dose e estabilize o paciente usando a suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona de 1 mês e faça a transição para INVEGA TRINZA^®.

INVEGA TRINZA^® não é recomendado em doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina <50 mL / min).

Comutação do INVEGA TRINZA^® À suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona de 1 mês

Para alternar de INVEGA TRINZA^® para INVEGA SUSTENNA^® (Suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de 1 mês), a suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de 1 mês deve ser iniciada 3 meses após o último INVEGA TRINZA^® dose, usando a dose equivalente 3,5 vezes menor, como mostra a Tabela 3. A suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona de 1 mês deve continuar, dosada em intervalos mensais.

Quadro 3. Conversão de INVEGA TRINZA^® para INVEGA SUSTENNA^®

Comutação do INVEGA TRINZA^® Para comprimidos de liberação estendida de paliperidona oral

Para alternar de INVEGA TRINZA^® aos comprimidos de libertação prolongada de paliperidona oral, a dose diária dos comprimidos de libertação prolongada de paliperidona deve ser iniciada 3 meses após o último INVEGA TRINZA^® dose e transição nos próximos meses após o último INVEGA TRINZA^® dose conforme descrito na Tabela 4. A Tabela 4 fornece regimes de conversão de dose para permitir que pacientes previamente estabilizados em diferentes doses de INVEGA TRINZA^® atingir exposição semelhante à paliperidona com comprimidos de liberação prolongada de paliperidona uma vez ao dia.

Quadro 4. INVEGA TRINZA^® Doses e regimes de conversão de liberação estendida de paliperidona uma vez ao dia Necessário para obter exposições semelhantes de paliperidona

Instruções de uso

Apenas para injeção intramuscular. Não administrar por qualquer outra rota.

Importante

INVEGA TRINZA^® deve ser administrado por um profissional de saúde como uma injeção única. NÃO divida a dose em várias injeções.

INVEGA TRINZA^® destina-se apenas a uso intramuscular. Injete lentamente, profundamente no músculo, tomando cuidado para evitar a injeção em um vaso sanguíneo.

Leia as instruções completas antes de usar.

Dosagem

Este medicamento deve ser administrado uma vez a cada 3 meses.

Preparação

Retire o rótulo da aba da seringa e coloque no registro do paciente.

INVEGA TRINZA^® requer tremores mais longos e mais vigorosos que o INVEGA SUSTENNA^® (Suspensão injetável de liberação prolongada com paliperidona de 1 mês). Agite a seringa vigorosamente, com a ponta da seringa apontando para cima pelo menos 15 segundos dentro de 5 minutos antes da administração (veja a etapa 2).

Seleção fina de agulhas de segurança na parede

Agulhas de segurança de parede fina são projetadas para serem usadas com o INVEGA TRINZA^® Portanto, é importante. use apenas as agulhas fornecidas no INVEGA TRINZA^® kit.

Conteúdo da embalagem de dose

Verifique a suspensão

Depois de agitar a seringa por pelo menos 15 segundos, verifique o líquido na janela de visualização.

A suspensão deve parecer uniforme e de cor branca leitosa.

Também é normal ver pequenas bolhas de ar.

Abra a bolsa da agulha e remova a tampa

Primeiro, abra a bolsa da agulha descascando a tampa na metade do caminho. Coloque em uma superfície limpa.

Segurando a seringa na vertical, torça e puxe a tampa de borracha para remover.

Segure a bolsa da agulha

Tampa da agulha dobrada para trás e bandeja de plástico. Em seguida, segure firmemente a bainha da agulha através da bolsa, como mostrado.

Anexe a agulha

Com a outra mão, segure a seringa pela conexão luer e prenda-a à agulha de segurança com um movimento suave no sentido horário.

Não remova a bolsa até que a seringa e a agulha estejam firmemente presas.

Retire a bainha da agulha

Puxe a bainha da agulha para longe da agulha em um movimento reto.

Não torça a bainha, pois isso pode afrouxar a agulha da seringa.

Remova as bolhas de ar

Segure a seringa na vertical e bata suavemente para fazer com que as bolhas de ar subam para o topo.

Remova o ar pressionando a haste do êmbolo para cima com cuidado até que uma gota de líquido saia da ponta da agulha.

Injete lentamente todo o conteúdo da seringa intramuscularmente, profundamente no músculo deltóide ou glúteo selecionado.

Não administre por nenhuma outra rota.

Após a injeção, use o polegar ou uma superfície plana para prender a agulha no dispositivo de segurança. A agulha é segura quando um som de "clique" é ouvido.

Descarte corretamente

Descarte a seringa e a agulha não utilizada em um recipiente aprovado para objetos perfurocortantes.

As agulhas de segurança de parede fina são projetadas especificamente para uso com o INVEGA TRINZA^® A agulha não utilizada deve ser descartada e não salva para uso futuro.

INVEGA TRINZA^® is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to either paliperidone or risperidone, or to any of the excipients in the INVEGA TRINZA^® formulation. Hypersensitivity reactions, including anaphylactic reactions and angioedema, have been reported in patients treated with risperidone and in patients treated with paliperidone. Paliperidone palmitate is converted to paliperidone, which is a metabolite of risperidone.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 ensaios controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes pareceu ser cardiovascular (por exemplo,., insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos medicamentos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade. A extensão em que os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. INVEGA TRINZA^® não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Reações adversas cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Em ensaios controlados por placebo com risperidona, aripiprazol e olanzapina em idosos com demência, houve uma maior incidência de reações adversas cerebrovasculares (acidentes cerebrovasculares e ataques isquêmicos transitórios), incluindo mortes em comparação com indivíduos tratados com placebo. Não foram realizados estudos com paliperidona oral, suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona de 1 mês ou INVEGA TRINZA^® em pacientes idosos com demência. Esses medicamentos não são aprovados para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Síndrome maligna dos neurolépticos

Um complexo de sintomas potencialmente fatal, às vezes chamado de Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM), foi relatado em associação com medicamentos antipsicóticos, incluindo paliperidona. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica de pacientes com essa síndrome é complicada. Ao chegar a um diagnóstico, é importante identificar os casos em que a apresentação clínica inclui ambas as doenças médicas graves (por exemplo,., pneumonia, infecção sistêmica, etc.) e sinais e sintomas extrapiramidais não tratados ou inadequadamente tratados (EPS). Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, insolação, febre do medicamento e central primária patologia do sistema nervoso.

.O manejo da SMN deve incluir: (1) descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos não essenciais à terapia concomitante; (2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico; e (3) tratamento de quaisquer problemas médicos graves concomitantes para os quais tratamentos específicos estejam disponíveis. Deve-se considerar a natureza de ação prolongada do INVEGA TRINZA^® Não há acordo geral sobre regimes específicos de tratamento farmacológico para a SMN não complicada.

Se um paciente parece precisar de tratamento antipsicótico após a recuperação da SMN, a reintrodução da terapia medicamentosa deve ser monitorada de perto, uma vez que foram relatadas recorrências da SMN.

Prolongamento QT

A paliperidona causa um aumento modesto no intervalo QT (QTc) corrigido. O uso de paliperidona deve ser evitado em combinação com outros medicamentos que prolongam o QTc, incluindo a Classe 1A (por exemplo,., quinidina, procainamida) ou classe III (por exemplo,.medicamentos antiarrítmicos, amiodarona, sotalol), medicamentos antipsicóticos (por exemplo,., clorpromazina, tioridazina), antibióticos (por exemplo,., gatifloxacina, moxifloxacina) ou qualquer outra classe de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc. A paliperidona também deve ser evitada em pacientes com síndrome do QT longo congênito e em pacientes com histórico de arritmias cardíacas.

Certas circunstâncias podem aumentar o risco de ocorrência de Torsades de pointes e / ou morte súbita em associação com o uso de drogas que prolongam o intervalo QTc, inclusive (1) bradicardia; (2) hipocalemia ou hipomagnesemia; (3) uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc; e (4) presença de prolongamento congênito do intervalo QT.

Os efeitos da paliperidona no intervalo QT foram avaliados em um estudo multicêntrico de QT completo com paliperidona oral, controlado por ativos (moxifloxacina 400 mg em dose única), multicêntrico com paliperidona oral em pacientes adultos e em quatro estudos de eficácia em dose fixa e um estudo de manutenção de o produto injetável de palmitato de paliperidona a 1 mês.

No estudo QT completo (n = 141) a dose de 8 mg de paliperidona oral de liberação imediata (n = 50) mostrou um aumento médio subtraído por placebo da linha de base no QTcLD (Intervalo QT corrigido para a freqüência cardíaca usando o método derivado linear especificado pela população) de 12,3 ms (IC 90%: 8,9; 15,6) no dia 8 às 1,5 horas após a dose. A concentração plasmática média máxima no estado estacionário para esta dose de 8 mg de liberação imediata de paliperidona (Cmax ss = 113 ng / mL) foi aproximadamente duas vezes a exposição com a dose máxima recomendada de 819 mg de INVEGA TRINZA^® administrado no músculo deltóide (Cmax média prevista ss = 56 ng / mL). Neste mesmo estudo, uma dose de 4 mg da formulação oral de paliperidona de liberação imediata, para a qual Cmax ss = 35 ng / mL, mostrou uma aumento do QTcLD subtraído por placebo de 6,8 ms (IC 90%: 3,6; 10,1) no dia 2 às 1,5 horas após a dose.

Nos quatro estudos de eficácia em dose fixa do produto injetável de palmitato de paliperidona a 1 mês, nenhum sujeito teve uma alteração no QTcLD superior a 60 ms e nenhum sujeito teve um valor de QTcLD> 500 ms a qualquer momento. No estudo de manutenção, nenhum sujeito teve uma alteração QTcLD> 60 ms e um sujeito tinha um valor QTcLD de 507 ms (valor do intervalo corrigido QT de Bazett [QTcB] de 483 ms); esse último sujeito também teve uma freqüência cardíaca de 45 batimentos por minuto.

No estudo de manutenção de longo prazo do INVEGA TRINZA^® em indivíduos com esquizofrenia, foi observado um aumento no QTcLD superior a 60 ms em 1 sujeito (<1%) na fase aberta, nenhum sujeito teve um aumento no QTcLD superior a 60 ms após o tratamento com INVEGA TRINZA^® na fase duplo-cega, e nenhum sujeito tinha um valor de QTcLD> 480 ms em qualquer momento do estudo.

Discinesia tardia

Uma síndrome de movimentos diskinéticos potencialmente irreversíveis, involuntários pode se desenvolver em pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos. Embora a prevalência da síndrome pareça ser mais alta entre os idosos, especialmente as mulheres idosas, é impossível prever quais pacientes desenvolverão a síndrome. Se os medicamentos antipsicóticos diferem em seu potencial de causar discinesia tardia é desconhecido.

O risco de desenvolver discinesia tardia e a probabilidade de se tornar irreversível parecem aumentar à medida que a duração do tratamento e a dose cumulativa total de medicamentos antipsicóticos administrados ao paciente aumentam, mas a síndrome pode se desenvolver após períodos de tratamento relativamente breves em doses baixas, embora isso seja incomum.

Não existe tratamento conhecido para discinesia tardia estabelecida, embora a síndrome possa remeter, parcial ou completamente, se o tratamento antipsicótico for retirado. O próprio tratamento antipsicótico pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome e, assim, mascarar o processo subjacente. O efeito da supressão sintomática no curso a longo prazo da síndrome é desconhecido.

Dadas essas considerações, INVEGA TRINZA^® deve ser prescrito de maneira a minimizar a ocorrência de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico deve geralmente ser reservado para pacientes que sofrem de uma doença crônica conhecida por responder a medicamentos antipsicóticos. Nos pacientes que necessitam de tratamento crônico, deve-se procurar a menor dose e a menor duração do tratamento, produzindo uma resposta clínica satisfatória. A necessidade de tratamento continuado deve ser reavaliada periodicamente.

Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente tratado com INVEGA TRINZA^® , a descontinuação do medicamento deve ser considerada. Deve-se considerar a natureza de ação prolongada do INVEGA TRINZA^® No entanto, alguns pacientes podem precisar de tratamento com INVEGA TRINZA.^® apesar da presença da síndrome.

Alterações metabólicas

Medicamentos antipsicóticos atípicos têm sido associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular / cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora todos os medicamentos da classe tenham demonstrado algumas alterações metabólicas, cada medicamento tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Hiperglicemia e diabetes mellitus, em alguns casos extremos e associados a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, foram relatados em pacientes tratados com todos os antipsicóticos atípicos. Esses casos foram, na maioria das vezes, observados em estudos clínicos pós-comercialização e epidemiológicos, não em ensaios clínicos. Hiperglicemia e diabetes foram relatados em indivíduos em estudo tratados com INVEGA TRINZA^® A avaliação da relação entre uso antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses fatores de confusão, a relação entre uso antipsicótico atípico e eventos adversos relacionados à hiperglicemia não é completamente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.

Pacientes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus iniciados em antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle da glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo,., obesidade, histórico familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes exigiram a continuação do tratamento antidiabético, apesar da descontinuação do medicamento suspeito.

Dados do estudo de manutenção de longo prazo com o INVEGA TRINZA^® em indivíduos com esquizofrenia são apresentados na Tabela 5.

Quadro 5. Mudança na glicose de jejum do ensaio de manutenção a longo prazo com o INVEGA TRINZA^® em indivíduos com esquizofrenia

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.

Dados do estudo de manutenção de longo prazo com o INVEGA TRINZA^® em indivíduos com esquizofrenia são apresentados na Tabela 6.

Quadro 6. Mudança nos lipídios de jejum do teste de manutenção a longo prazo com o INVEGA TRINZA^® em indivíduos com esquizofrenia

Ganho de peso

O ganho de peso foi observado com o uso antipsicótico atípico. Recomenda-se o monitoramento clínico do peso.

Dados sobre alterações médias no peso corporal e a proporção de indivíduos que atendem a um critério de ganho de peso ≥ 7% do peso corporal do estudo de manutenção a longo prazo com INVEGA TRINZA^® em indivíduos com esquizofrenia são apresentados na Tabela 7.

Quadro 7. Mudança no peso corporal (kg) e a proporção de indivíduos com ≥ 7% de ganho no peso corporal do ensaio de manutenção a longo prazo com INVEGA TRINZA^® em indivíduos com esquizofrenia

Hipotensão e Síncope Ortostática

A paliperidona pode induzir hipotensão e síncope ortostática em alguns pacientes devido à sua atividade de bloqueio alfa-adrenérgico. No estudo de manutenção a longo prazo, foi relatada síncope em <1% (1/506) dos indivíduos tratados com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês durante a fase de rótulo aberto; não houve casos relatados durante a fase duplo-cega em nenhum dos grupos de tratamento. No estudo de manutenção a longo prazo, a hipotensão ortostática foi relatada como um evento adverso por <1% (1/506) dos indivíduos tratados com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês e <1% (1/379) dos indivíduos após receber uma dose única de INVEGA TRINZA^® durante a fase de rótulo aberto; não foram relatados casos durante a fase duplo-cega em nenhum dos grupos de tratamento.

INVEGA TRINZA^® deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (por exemplo,., insuficiência cardíaca, história de infarto do miocárdio ou isquemia, anormalidades de condução), doença cerebrovascular ou condições que predispõem o paciente à hipotensão (por exemplo,.desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos). O monitoramento dos sinais vitais ortostáticos deve ser considerado em pacientes vulneráveis à hipotensão.

Cai

Sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial foram relatadas com o uso de antipsicóticos, incluindo INVEGA TRINZA^®, que pode levar a quedas e, consequentemente, a atos ou outras lesões relacionadas à queda. Para pacientes, principalmente idosos, com doenças, ondições ou medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, avalie o risco de quedas ao niciar tratamento antipsicótico e de forma recorrente para pacientes em terapia antipsicótica a longo prazo.

Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose

Na experiência de ensaio clínico e / ou pós-comercialização, foram relatados eventos de leucopenia e neutropenia temporalmente relacionados a agentes antipsicóticos, incluindo INVEGA TRINZA^® Agranulocitose também foi relatada.

Os possíveis fatores de risco para leucopenia / neutropenia incluem contagem baixa de glóbulos brancos (leucócitos) / contagem absoluta de neutrófilos (CAN) e histórico de leucopenia / neutropenia induzida por drogas. Em pacientes com histórico de baixa leucopenia / neutropenia clinicamente significativa ou de leucopenia / neutropenia induzida por medicamentos, realize um hemograma completo (CBC) com frequência durante os primeiros meses de terapia. Nesses pacientes, considere a descontinuação do INVEGA TRINZA^® ao primeiro sinal de um declínio clinicamente significativo no leucócitos na ausência de outros fatores causais.

Monitore pacientes com neutropenia clinicamente significativa quanto a febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e seja tratado imediatamente se esses sintomas ou sinais ocorrerem. Interrompa o INVEGA TRINZA^® em pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <1000 / mm³) e siga o WBC até a recuperação.

Hiperprolactinemia

Como outros medicamentos que antagonizam a dopamina D₂ receptores, a paliperidona eleva os níveis de prolactina e a elevação persiste durante a administração crônica. A paliperidona tem um efeito de proliferação de prolactina semelhante ao observado com a risperidona, um medicamento associado a níveis mais altos de prolactina do que outros medicamentos antipsicóticos.

A hiperprolactinemia, independentemente da etiologia, pode suprimir o GnRH hipotálamo, resultando em secreção reduzida de gonadotrofina na hipófise. Isso, por sua vez, pode inibir a função reprodutiva, prejudicando a esteroidogênese gonadal em pacientes do sexo feminino e masculino. Galactorréia, amenorréia, ginecomastia e impotência foram relatadas em pacientes recebendo compostos que elevam a prolactina. A hiperprolactinemia de longa data, quando associada ao hipogonadismo, pode levar à diminuição da densidade óssea em indivíduos do sexo feminino e masculino.

Experimentos de cultura de tecidos indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de mama humanos são dependentes de prolactina in vitro, um fator de importância potencial se a prescrição desses medicamentos for considerada em um paciente com câncer de mama detectado anteriormente. Foi observado um aumento na incidência de neoplasia da hipófise, glândula mamária e células ilhotas pancreáticas (adenocarcinomas mamários, adenomas hipofisários e pancreáticos) nos estudos de carcinogenicidade da risperidona realizados em camundongos e ratos. Nem estudos clínicos nem estudos epidemiológicos realizados até o momento demonstraram uma associação entre a administração crônica dessa classe de medicamentos e a tumorigênese em humanos, mas as evidências disponíveis são muito limitadas para serem conclusivas.

Em um teste de manutenção de longo prazo do INVEGA TRINZA^®, elevações da prolactina acima do intervalo de referência (> 13,13 ng / mL em homens e> 26,72 ng / mL em mulheres) em relação à linha de base aberta a qualquer momento durante a fase duplo-cega foram observadas em uma porcentagem mais alta de homens no INVEGA TRINZA^® grupo que no grupo placebo (46% vs. 25%) e em uma porcentagem mais alta de mulheres no INVEGA TRINZA^® grupo que no grupo placebo (32% vs. 15%). Durante a fase duplo-cega, 1 fêmea (2,4%) no INVEGA TRINZA^® o grupo experimentou uma reação adversa da amenorréia, enquanto nenhuma reação adversa potencialmente relacionada à prolactina foi observada entre as mulheres no grupo placebo. Não houve reações adversas potencialmente relacionadas à prolactina entre os homens em nenhum dos grupos.

Antes da fase duplo-cega (durante a fase aberta de 29 semanas do estudo de manutenção a longo prazo), os valores médios de prolactina sérica (DP) na linha de base em homens (N = 368) eram 17,1 (13,55) ng / mL e 51,6 (40,85) ng / mL em mulheres) (N = 12). Doze semanas após uma única injeção de INVEGA TRINZA^® no final da fase aberta, os valores médios de prolactina (DP) foram de 25,8 (13,49) ng / mL em homens (N = 322) e 70,6 (40,23) ng / mL em mulheres (N = 107). Durante as fases de rótulo aberto, 27% das mulheres e 42% dos homens apresentaram elevações de prolactina acima da faixa de referência em relação à linha de base, e uma proporção maior de mulheres experimentou reações adversas potencialmente relacionadas à prolactina em comparação aos homens (7,9% vs. 3,7%). Amenorréia (4,7%) e galactorréia (3,1%) foram as reações adversas potencialmente relacionadas à prolactina mais comumente observadas (≥3%) potencialmente relacionadas à prolactina em mulheres. Entre os homens na fase aberta, nenhuma reação adversa potencialmente relacionada à prolactina foi observada com uma taxa superior a 3%.

Potencial para comprometimento cognitivo e motor

Sonolência, sedação e tontura foram relatadas como reações adversas em indivíduos tratados com INVEGA TRINZA^® Antipsicóticos, incluindo INVEGA TRINZA.^®, tem o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras. Os pacientes devem ser advertidos sobre a realização de atividades que exijam alerta mental, como operar máquinas perigosas ou operar um veículo a motor, até que estejam razoavelmente certos de que a terapia com paliperidona não as afeta adversamente.

Convulsões

No estudo de manutenção a longo prazo, não houve relatos de convulsões ou convulsões. Nos estudos clínicos fundamentais com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês, que incluiu quatro doses fixas, duplo-cego, estudos controlados por placebo em indivíduos com esquizofrenia, <1% (1/1293) dos indivíduos tratados com a injeção de 1 mês apresentaram um evento adverso de convulsão em comparação com <1% (1/510) de indivíduos tratados com placebo que sofreram um evento adverso de convulsão do grande mal.

Como outros medicamentos antipsicóticos, INVEGA TRINZA^® deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou outras condições que potencialmente diminuam o limiar convulsivo. Condições que diminuem o limiar convulsivo podem ser mais prevalentes em pacientes com 65 anos ou mais.

Disfagia

Dismotilidade e aspiração esofágicas têm sido associadas ao uso de drogas antipsicóticas. INVEGA TRINZA^® e outros medicamentos antipsicóticos devem ser usados com cautela em pacientes em risco de pneumonia por aspiração.

Priapismo

Drogas com efeitos de bloqueio alfa-adrenérgico foram relatadas para induzir priapismo. Embora nenhum caso de priapismo tenha sido relatado em ensaios clínicos com INVEGA TRINZA^®, o priapismo foi relatado com paliperidona oral durante a vigilância pós-comercialização. O priapismo grave pode exigir intervenção cirúrgica.

Interrupção da regulação da temperatura corporal

A interrupção da capacidade do corpo de reduzir a temperatura corporal central foi atribuída a agentes antipsicóticos. Recomenda-se o cuidado adequado ao prescrever o INVEGA TRINZA^® para pacientes que terão condições que podem contribuir para uma elevação da temperatura corporal central, p., exercitando-se com força, exposição ao calor extremo, recebendo medicação concomitante com atividade anticolinérgica ou sendo sujeito a desidratação.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM)

Aconselhe os pacientes sobre um efeito colateral potencialmente fatal chamado Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) que foi relatado em associação com a administração de antipsicóticos drogas. Os pacientes devem entrar em contato com seu médico ou se reportar à sala de emergência se sentirem os seguintes sinais e sintomas da SMN, incluindo hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca.

Discinesia tardia

Aconselhe os pacientes sobre os sinais e sintomas da discinesia tardia e entre em contato com seu médico se esses movimentos anormais ocorrerem.

Alterações metabólicas

Eduque os pacientes sobre o risco de alterações metabólicas, como reconhecer sintomas de hiperglicemia (alto nível de açúcar no sangue) e diabetes mellitus (por exemplo,., polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e a necessidade de monitoramento específico, incluindo glicose no sangue, lipídios e peso .

Hipotensão Ortostática

Eduque os pacientes sobre o risco de hipotensão ortostática, particularmente no momento do início do tratamento, reiniciando o tratamento ou aumentando a dose.

Leucopenia / Neutropenia

Aconselhe os pacientes com um leucopenia / neutropenia pré-existente e baixo teor de leucopenia induzida por medicamentos que devem ter seu hemograma completo monitorado enquanto estiver a tomar INVEGA TRINZA^®.

Hiperprolactinemia

Aconselhe os pacientes com sinais e sintomas de hiperprolactinemia que podem estar associados ao uso crônico de INVEGA TRINZA^® Aconselhe-os a procurar atendimento médico se sentirem alguma das seguintes características: amenorréia ou galactorréia em mulheres, disfunção erétil ou ginecomastia em homens.

Interferência com desempenho cognitivo e motor

Como INVEGA TRINZA^® tem o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras, advertir os pacientes sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que estejam razoavelmente certos de que o INVEGA TRINZA^® a terapia não os afeta adversamente.

Priapismo

Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de ereções penianas dolorosas ou prolongadas (priapismo). Instrua o paciente a procurar atendimento médico imediato em caso de priapismo [AVISO E PRECAUÇÕES].

Exposição ao calor e desidratação

Aconselhe os pacientes sobre a importância de evitar superaquecimento e desidratação.

Medicação concomitante

Aconselhe os pacientes a informar seus profissionais de saúde se estiverem tomando ou planeje tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, pois há um potencial para interações.

Gravidez

Aconselhe os pacientes que INVEGA TRINZA^® pode causar sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência em um neonato e notificar seu médico se engravidar ou pretender engravidar durante o tratamento com INVEGA TRINZA^® Informe os pacientes que existe um registro de gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao INVEGA TRINZA.^® durante a gravidez.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 3 meses.

O potencial carcinogênico da injeção intramuscular da suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês foi avaliado em ratos. Houve um aumento nos adenocarcinomas da glândula mamária em ratos fêmeas aos 16, 47 e 94 mg / kg / mês, que são 0,2, 0,6 e 1 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 819 mg de palmitato de paliperidona de 3 meses suspensão injetável de liberação prolongada em mg / m² base. Uma dose sem efeito não foi estabelecida. Ratos machos mostraram um aumento nos adenomas, fibroadenomas e carcinomas da glândula mamária em doses que são 0,6 e 1 vezes o MRHD de 819 mg de suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de paliperidona a 3 meses em mg / m² base. Um estudo de carcinogenicidade em camundongos não foi realizado com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês.

Estudos de carcinogenicidade da risperidona, que é extensivamente convertida em paliperidona em ratos, camundongos e humanos, foram realizados em camundongos albinos suíços e ratos Wistar. A risperidona foi administrada na dieta por 18 meses a camundongos e por 25 meses a ratos em doses diárias de 0,63, 2.5, e 10 mg / kg / dia, que são 0,2 a 3 vezes em camundongos e 0,4 a 6 vezes em ratos, o MRHD de 16 mg / dia de risperidona em mg / m² base. Uma dose máxima tolerada não foi alcançada em camundongos machos. Houve aumentos estatisticamente significativos nos adenomas da hipófise, adenomas endócrinos do pâncreas e adenocarcinomas da glândula mamária. A dose sem efeito para esses tumores foi menor ou igual ao MRHD da risperidona em mg / m² base (consulte RISPERDAL^® inserção da embalagem). Um aumento nas neoplasias mamárias, hipofisárias e endócrinas do pâncreas foi encontrado em roedores após administração crônica de outros medicamentos antipsicóticos e é considerado mediado por antagonismo prolongado do receptor D2 da dopamina e hiperprolactinemia. A relevância desses achados tumorais em roedores em termos de risco humano é desconhecida.

Mutagênese

Não foram realizados estudos de mutagênese com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 3 meses.

O palmitato de paliperidona não mostrou genotoxicidade no in vitro Ames mutação reversa bacteriana te

EFEITOS SECUNDÁRIOS

A seguir, são discutidos mais detalhadamente em outras seções da rotulagem :

• Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Reações adversas cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Síndrome maligna dos neurolépticos
• Prolongamento do intervalo QT
• Discinesia tardia
• Alterações metabólicas
• Hipotensão e síncope ortostáticas
• Cai
• Leucopenia, neutropenia e agranulocitose
• Hiperprolactinemia
• Potencial de comprometimento cognitivo e motor
• Convulsões
• Disfagia
• Priapismo
• Interrupção da regulação da temperatura corporal

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Exposição do paciente

Os dados descritos nesta seção incluem dados de dois ensaios clínicos. Um é um estudo de manutenção a longo prazo, no qual 506 indivíduos com esquizofrenia receberam várias doses da suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês durante a fase de rótulo aberto, dos quais 379 indivíduos continuaram recebendo uma única injeção de INVEGA TRINZA ^® durante a fase de rótulo aberto, e 160 indivíduos foram posteriormente randomizados para receber pelo menos uma dose de INVEGA TRINZA^® e 145 indivíduos receberam placebo durante a fase controlada por placebo, em dupla ocultação. A duração média (DP) da exposição durante a fase duplo-cega foi de 150 (79) dias no grupo placebo e 175 (90) dias no INVEGA TRINZA^® grupo. O outro é um estudo de Fase 1 (N = 308), que incluiu pacientes com esquizofrenia que receberam uma única injeção de INVEGA TRINZA^® concomitantemente com outros antipsicóticos orais.

Reações adversas em um ensaio clínico duplo-cego e controlado por placebo (manutenção a longo prazo)

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência de pelo menos 5% na fase aberta ou no INVEGA TRINZA^® grupo e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo durante a fase duplo-cega) foram reação no local da injeção, aumento de peso, dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior, acatisia e parkinsonismo.

Interrupção do tratamento devido a eventos adversos :

As porcentagens de indivíduos que interromperam devido a eventos adversos no estudo de manutenção a longo prazo foram de 5,1% durante o fase de rótulo aberto. Durante a fase duplo-cega, não há INVEGA TRINZA^®sujeito tratado e um sujeito tratado com placebo descontinuado devido a eventos adversos.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais no INVEGA TRINZA^®Pacientes tratados:

O perfil de segurança do INVEGA TRINZA^® foi semelhante ao observado com a suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona a 1 mês. A Tabela 8 lista as reações adversas relatadas em um estudo de manutenção a longo prazo em indivíduos com esquizofrenia.

Quadro 8. Incidências de reações adversas a 2% ou mais de INVEGA TRINZA^®Pacientes tratados (e maiores que o placebo) para as fases de rótulo aberto e duplo-cego de um estudo de manutenção a longo prazo em pacientes com esquizofrenia

Diferenças demográficas

Um exame dos subgrupos populacionais no estudo de manutenção a longo prazo não revelou nenhuma evidência de diferenças de segurança com base apenas na idade, sexo ou raça; no entanto, havia poucos indivíduos com 65 anos ou mais.

Sintomas extrapiramidais (EPS)

Os dados do estudo de manutenção de longo prazo forneceram informações sobre o EPS. Vários métodos foram usados para medir o EPS : (1) a pontuação global de Simpson-Angus, que avalia amplamente o parkinsonismo, (2)) a pontuação global da classificação clínica da Escala de classificação de Barnes Akathisia, que avalia a acatisia, (3)) a Escala de Movimento Involuntário Anormal pontua que avalia a discinesia, e (4)) uso de medicamentos anticolinérgicos no tratamento da EPS (Quadro 9) e (5)) incidência de relatórios espontâneos de EPS (Quadro 10).

Quadro 9. Sintomas extrapiramidais (EPS) Avaliados pela incidência de escalas de classificação e uso de medicamentos anticolinérgicos

Quadro 10. Eventos relacionados a sintomas extrapiramidais (EPS) por termo preferido do MedDRA

Após a injeção de INVEGA TRINZA^® na fase aberta, 12 (3,2%) indivíduos tinham EPS novos ou agravados em gravidade, sendo os eventos sob os agrupamentos de hipercinesia (1,6%) e parkinsonismo (1,3%) os mais comuns. Após a injeção de INVEGA TRINZA^® nas fases de rótulo aberto ou duplo-cego, um assunto foi interrompido da fase de rótulo aberto devido à inquietação.

Um exame do tempo em relação ao EPS durante a fase duplo-cega não mostrou agrupamento desses eventos em visitas que se espera correspondam às concentrações plasmáticas máximas médias de paliperidona para indivíduos randomizados para INVEGA TRINZA^®.

Distonia

Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e / ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e em doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e faixas etárias mais jovens.

Avaliação da dor e reações locais no local da injeção

Avaliações de investigadores do local da injeção. Vermelhidão e inchaço foram observados em 2% ou menos dos indivíduos no INVEGA TRINZA^® e grupos placebo durante a fase duplo-cega do estudo de manutenção a longo prazo, e foram classificados como leves com base nas classificações dos investigadores usando uma escala de 4 pontos (0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = grave). Também não houve relatos de endurecimento grupo durante a fase duplo-cega e nenhum assunto foi descontinuado devido ao INVEGA TRINZA^® injeção.

Classificações de assunto da dor no local da injeção

As avaliações dos indivíduos da dor por injeção durante a fase duplo-cega também foram semelhantes para o placebo e o INVEGA TRINZA^®.

As classificações de indivíduos da dor no local da injeção no estudo de fase 1 de dose única permitiram avaliar o curso temporal da dor no local da injeção. A dor residual na injeção atingiu o pico 1 ou 6 horas após a injeção e diminuiu 3 dias após a injeção. As injeções de deltóide foram numericamente mais dolorosas que as injeções glúteas, embora a maioria das classificações de dor tenha sido inferior a 10 mm em uma escala de 100 mm.

Outras reações adversas observadas durante a avaliação do ensaio clínico do INVEGA TRINZA^®

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas no estudo de manutenção a longo prazo. A lista a seguir não inclui reações: 1) já listado em tabelas anteriores ou em outro lugar na rotulagem, 2)) para o qual uma causa de droga era remota, 3)) que eram tão gerais que eram pouco informativas, 4)) que não foram considerados como tendo implicações clínicas significativas, ou 5) ocorreu com uma incidência menor que a dos pacientes tratados com placebo.

Cardiopatias: taquicardia

Distúrbios gastrointestinais: náusea, vômito

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hiperinsulinemia

Distúrbios psiquiátricos: ansiedade

Reações adversas adicionais relatadas em ensaios clínicos com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona de 1 mês

A seguir, é apresentada uma lista de reações adversas adicionais que foram relatadas em ensaios clínicos com a suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de 1 mês :

Cardiopatias: bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bradicardia, bloqueio de ramo, palpitações, síndrome da taquicardia ortostática postural

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem

Distúrbios oculares: distúrbio do movimento ocular, revirar os olhos, crise oculogírica, visão turva

Distúrbios gastrointestinais: desconforto abdominal / dor abdominal superior, diarréia, boca seca, dor de dente

Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia, fadiga

Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade

Investigações: eletrocardiograma anormal

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite, aumento do apetite

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: dor nas costas, mialgia, dor nas extremidades, articulação rigidez, espasmos musculares, espasmos musculares, rigidez nucal

Distúrbios do sistema nervoso: bradicinesia, acidente vascular cerebral, convulsão, tontura tontura postural, disartria, hipertonia, letargia, distonia oromandibular, hiperatividade psicomotor, síncope

Distúrbios psiquiátricos: agitação, pesadelo

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: secreção mamária, disfunção erétil ginecomastia, distúrbio menstrual, menstruação tardia, menstruação irregular, disfunção sexual

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: tosse

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: erupção medicamentosa, prurido, prurido generalizado, erupção cutânea, urticária

Distúrbios vasculares: hipertensão

Reações adversas adicionais relatadas em ensaios clínicos com paliperidona oral

A seguir, é apresentada uma lista de reações adversas adicionais que foram relatadas em ensaios clínicos com paliperidona oral:

Cardiopatias: bloco de ramo esquerdo, arritmia sinusal

Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, constipação, flatulência, pequena obstrução intestinal

Perturbações gerais e alterações no local de administração: edema, edema periférico

Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artralgia, dor músculo-esquelética, torcicolo, trismo

Distúrbios do sistema nervoso: convulsão grande mal, marcha parkinsoniana, ataque isquêmico transitório

Distúrbios psiquiátricos: distúrbio do sono

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: ingurgitamento mamário, sensibilidade mamária / dor na mama, ejaculação retrógrada

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: congestão nasal, dor faringolaríngea, aspiração por pneumonia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: erupção papular

Distúrbios vasculares: hipotensão, isquemia

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de paliperidona; porque essas reações foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento: angioedema, ileus, língua inchada, púrpura trombocitopênica trombótica, incontinência urinária, e retenção urinária.

Foram relatados casos de reação anafilática após a injeção com a suspensão de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês durante a experiência pós-comercialização em pacientes que toleraram risperidona oral ou paliperidona oral anteriormente.

A paliperidona é o principal metabolito ativo da risperidona. As reações adversas relatadas com risperidona oral e injeção de ação prolongada com risperidona podem ser encontradas nas seções Reações adversas (6) das inserções da embalagem para esses produtos.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Medicamentos com interações clinicamente importantes com o INVEGA TRINZA^®

Como o palmitato de paliperidona é hidrolisado em paliperidona, os resultados de estudos com paliperidona oral devem ser levados em consideração ao avaliar o potencial de interação medicamentosa. Além disso, considere o intervalo de dosagem de três meses e a meia-vida longa do INVEGA TRINZA^®.

Quadro 11. Interações medicamentosas clinicamente importantes com INVEGA TRINZA^®

Medicamentos sem interações clinicamente importantes com o INVEGA TRINZA^®

Com base em estudos farmacocinéticos com paliperidona oral, nenhum ajuste posológico de INVEGA TRINZA^® é necessário quando administrado concomitantemente com valproato. Além disso, nenhum ajuste posológico é necessário para o valproato quando co-administrado com INVEGA TRINZA^®.

Interação farmacocinética entre lítio e INVEGA TRINZA^® É improvável.

Não se espera que a paliperidona cause interações farmacocinéticas clinicamente importantes com medicamentos metabolizados pelas isozimas do citocromo P450. In vitro estudos indicam que o CYP2D6 e o CYP3A4 podem estar envolvidos no metabolismo da paliperidona; no entanto, não há evidências in vivo que os inibidores dessas enzimas afetam significativamente o metabolismo da paliperidona. A paliperidona não é um substrato do CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 e CYP2C19; é improvável uma interação com inibidores ou indutores dessas isozimas.

Abuso e dependência de drogas

Substância controlada

INVEGA TRINZA^® (paliperidona) não é uma substância controlada.

Abuso

A paliperidona não foi estudada sistematicamente em animais ou seres humanos por seu potencial de abuso.

Dependência

A paliperidona não foi estudada sistematicamente em animais ou seres humanos por seu potencial de tolerância ou dependência física.

Registro de Exposição à Gravidez

Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas a antipsicóticos atípicos, incluindo INVEGA TRINZA^®, durante a gravidez. Para obter mais informações, entre em contato com o Registro Nacional de Gravidez para Antipsicóticos Atípicos pelo telefone 1-866-961-2388 ou visite http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Resumo do risco

Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto. Não há dados disponíveis sobre o INVEGA TRINZA^® use em mulheres grávidas para informar quaisquer riscos associados a medicamentos para defeitos congênitos ou aborto espontâneo. A paliperidona foi detectada no plasma em níveis muito baixos até 18 meses após uma administração de dose única de INVEGA TRINZA^®, e o significado clínico do INVEGA TRINZA^® administrado antes da gravidez ou a qualquer momento durante a gravidez não é conhecido. Não foi observada teratogenicidade quando ratos prenhes foram injetados por via intramuscular com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona por 1 mês durante a organogênese em doses de até 250 mg / kg, que é 3 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 819 mg dos 3 suspensão injetável de palmitato de paliperidona em mg / m² base.

Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Considerações clínicas

Reações adversas fetais / neonatais

Sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência, incluindo agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio alimentar foram relatados em neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez. Esses sintomas têm variado em gravidade. Monitore os neonatos quanto a sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência e gerencie os sintomas adequadamente. Alguns neonatos se recuperam em horas ou dias sem tratamento específico; outros podem exigir hospitalização prolongada.

Dados

Dados humanos

Houve relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio alimentar nos neonatos seguintes no útero exposição a antipsicóticos no terceiro trimestre. Essas complicações variaram em gravidade; enquanto em alguns casos os sintomas foram autolimitados, em outros casos os neonatos exigiram apoio da unidade de terapia intensiva e hospitalização prolongada.

Dados de animais

Não foram realizados estudos de toxicidade no desenvolvimento com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 3 meses.

Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na prole quando ratos prenhes foram injetados por via intramuscular com suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de 1 mês durante o período de organogênese em doses de até 250 mg / kg, que é 3 vezes o MRHD de 819 mg da suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona de 3 meses em mg / m² base.

Não foram observados aumentos nas anormalidades fetais quando a paliperidona foi administrada por via oral a ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese em doses até 8 vezes o MRHD de 12 mg / dia de paliperidona oral em mg / m² base.

Em estudos de reprodução de ratos com risperidona, que é extensivamente convertida em paliperidona em ratos e humanos, as mortes de filhotes aumentaram em doses orais, inferiores ao MRHD da risperidona em mg / m² base (consulte RISPERDAL^® inserção da embalagem).

A seguir, são discutidos mais detalhadamente em outras seções da rotulagem :

• Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Reações adversas cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Síndrome maligna dos neurolépticos
• Prolongamento do intervalo QT
• Discinesia tardia
• Alterações metabólicas
• Hipotensão e síncope ortostáticas
• Cai
• Leucopenia, neutropenia e agranulocitose
• Hiperprolactinemia
• Potencial de comprometimento cognitivo e motor
• Convulsões
• Disfagia
• Priapismo
• Interrupção da regulação da temperatura corporal

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Exposição do paciente

Os dados descritos nesta seção incluem dados de dois ensaios clínicos. Um é um estudo de manutenção a longo prazo, no qual 506 indivíduos com esquizofrenia receberam várias doses da suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês durante a fase de rótulo aberto, dos quais 379 indivíduos continuaram recebendo uma única injeção de INVEGA TRINZA ^® durante a fase de rótulo aberto, e 160 indivíduos foram posteriormente randomizados para receber pelo menos uma dose de INVEGA TRINZA^® e 145 indivíduos receberam placebo durante a fase controlada por placebo, em dupla ocultação. A duração média (DP) da exposição durante a fase duplo-cega foi de 150 (79) dias no grupo placebo e 175 (90) dias no INVEGA TRINZA^® grupo. O outro é um estudo de Fase 1 (N = 308), que incluiu pacientes com esquizofrenia que receberam uma única injeção de INVEGA TRINZA^® concomitantemente com outros antipsicóticos orais.

Reações adversas em um ensaio clínico duplo-cego e controlado por placebo (manutenção a longo prazo)

Reações adversas comumente observadas :

As reações adversas mais comuns (incidência de pelo menos 5% na fase aberta ou no INVEGA TRINZA^® grupo e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo durante a fase duplo-cega) foram reação no local da injeção, aumento de peso, dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior, acatisia e parkinsonismo.

Interrupção do tratamento devido a eventos adversos :

As porcentagens de indivíduos que interromperam devido a eventos adversos no estudo de manutenção a longo prazo foram de 5,1% durante o fase de rótulo aberto. Durante a fase duplo-cega, não há INVEGA TRINZA^®sujeito tratado e um sujeito tratado com placebo descontinuado devido a eventos adversos.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais no INVEGA TRINZA^®Pacientes tratados:

O perfil de segurança do INVEGA TRINZA^® foi semelhante ao observado com a suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona a 1 mês. A Tabela 8 lista as reações adversas relatadas em um estudo de manutenção a longo prazo em indivíduos com esquizofrenia.

Quadro 8. Incidências de reações adversas a 2% ou mais de INVEGA TRINZA^®Pacientes tratados (e maiores que o placebo) para as fases de rótulo aberto e duplo-cego de um estudo de manutenção a longo prazo em pacientes com esquizofrenia

Diferenças demográficas

Um exame dos subgrupos populacionais no estudo de manutenção a longo prazo não revelou nenhuma evidência de diferenças de segurança com base apenas na idade, sexo ou raça; no entanto, havia poucos indivíduos com 65 anos ou mais.

Sintomas extrapiramidais (EPS)

Os dados do estudo de manutenção de longo prazo forneceram informações sobre o EPS. Vários métodos foram usados para medir o EPS : (1) a pontuação global de Simpson-Angus, que avalia amplamente o parkinsonismo, (2)) a pontuação global da classificação clínica da Escala de classificação de Barnes Akathisia, que avalia a acatisia, (3)) a Escala de Movimento Involuntário Anormal pontua que avalia a discinesia, e (4)) uso de medicamentos anticolinérgicos no tratamento da EPS (Quadro 9) e (5)) incidência de relatórios espontâneos de EPS (Quadro 10).

Quadro 9. Sintomas extrapiramidais (EPS) Avaliados pela incidência de escalas de classificação e uso de medicamentos anticolinérgicos

Quadro 10. Eventos relacionados a sintomas extrapiramidais (EPS) por termo preferido do MedDRA

Após a injeção de INVEGA TRINZA^® na fase aberta, 12 (3,2%) indivíduos tinham EPS novos ou agravados em gravidade, sendo os eventos sob os agrupamentos de hipercinesia (1,6%) e parkinsonismo (1,3%) os mais comuns. Após a injeção de INVEGA TRINZA^® nas fases de rótulo aberto ou duplo-cego, um assunto foi interrompido da fase de rótulo aberto devido à inquietação.

Um exame do tempo em relação ao EPS durante a fase duplo-cega não mostrou agrupamento desses eventos em visitas que se espera correspondam às concentrações plasmáticas máximas médias de paliperidona para indivíduos randomizados para INVEGA TRINZA^®.

Distonia

Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e / ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e em doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e faixas etárias mais jovens.

Avaliação da dor e reações locais no local da injeção

Avaliações de investigadores do local da injeção. Vermelhidão e inchaço foram observados em 2% ou menos dos indivíduos no INVEGA TRINZA^® e grupos placebo durante a fase duplo-cega do estudo de manutenção a longo prazo, e foram classificados como leves com base nas classificações dos investigadores usando uma escala de 4 pontos (0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = grave). Também não houve relatos de endurecimento grupo durante a fase duplo-cega e nenhum assunto foi descontinuado devido ao INVEGA TRINZA^® injeção.

Classificações de assunto da dor no local da injeção

As avaliações dos indivíduos da dor por injeção durante a fase duplo-cega também foram semelhantes para o placebo e o INVEGA TRINZA^®.

As classificações de indivíduos da dor no local da injeção no estudo de fase 1 de dose única permitiram avaliar o curso temporal da dor no local da injeção. A dor residual na injeção atingiu o pico 1 ou 6 horas após a injeção e diminuiu 3 dias após a injeção. As injeções de deltóide foram numericamente mais dolorosas que as injeções glúteas, embora a maioria das classificações de dor tenha sido inferior a 10 mm em uma escala de 100 mm.

Outras reações adversas observadas durante a avaliação do ensaio clínico do INVEGA TRINZA^®

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas no estudo de manutenção a longo prazo. A lista a seguir não inclui reações: 1) já listado em tabelas anteriores ou em outro lugar na rotulagem, 2)) para o qual uma causa de droga era remota, 3)) que eram tão gerais que eram pouco informativas, 4)) que não foram considerados como tendo implicações clínicas significativas, ou 5) ocorreu com uma incidência menor que a dos pacientes tratados com placebo.

Cardiopatias: taquicardia

Distúrbios gastrointestinais: náusea, vômito

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hiperinsulinemia

Distúrbios psiquiátricos: ansiedade

Reações adversas adicionais relatadas em ensaios clínicos com a suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona de 1 mês

A seguir, é apresentada uma lista de reações adversas adicionais que foram relatadas em ensaios clínicos com a suspensão injetável de liberação prolongada de paliperidona palmitato de 1 mês :

Cardiopatias: bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bradicardia, bloqueio de ramo, palpitações, síndrome da taquicardia ortostática postural

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem

Distúrbios oculares: distúrbio do movimento ocular, revirar os olhos, crise oculogírica, visão turva

Distúrbios gastrointestinais: desconforto abdominal / dor abdominal superior, diarréia, boca seca, dor de dente

Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia, fadiga

Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade

Investigações: eletrocardiograma anormal

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite, aumento do apetite

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: dor nas costas, mialgia, dor nas extremidades, articulação rigidez, espasmos musculares, espasmos musculares, rigidez nucal

Distúrbios do sistema nervoso: bradicinesia, acidente vascular cerebral, convulsão, tontura tontura postural, disartria, hipertonia, letargia, distonia oromandibular, hiperatividade psicomotor, síncope

Distúrbios psiquiátricos: agitação, pesadelo

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: secreção mamária, disfunção erétil ginecomastia, distúrbio menstrual, menstruação tardia, menstruação irregular, disfunção sexual

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: tosse

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: erupção medicamentosa, prurido, prurido generalizado, erupção cutânea, urticária

Distúrbios vasculares: hipertensão

Reações adversas adicionais relatadas em ensaios clínicos com paliperidona oral

A seguir, é apresentada uma lista de reações adversas adicionais que foram relatadas em ensaios clínicos com paliperidona oral:

Cardiopatias: bloco de ramo esquerdo, arritmia sinusal

Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, constipação, flatulência, pequena obstrução intestinal

Perturbações gerais e alterações no local de administração: edema, edema periférico

Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artralgia, dor músculo-esquelética, torcicolo, trismo

Distúrbios do sistema nervoso: convulsão grande mal, marcha parkinsoniana, ataque isquêmico transitório

Distúrbios psiquiátricos: distúrbio do sono

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: ingurgitamento mamário, sensibilidade mamária / dor na mama, ejaculação retrógrada

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: congestão nasal, dor faringolaríngea, aspiração por pneumonia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: erupção papular

Distúrbios vasculares: hipotensão, isquemia

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de paliperidona; porque essas reações foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento: angioedema, ileus, língua inchada, púrpura trombocitopênica trombótica, incontinência urinária, e retenção urinária.

Foram relatados casos de reação anafilática após a injeção com a suspensão de liberação prolongada de palmitato de paliperidona a 1 mês durante a experiência pós-comercialização em pacientes que toleraram risperidona oral ou paliperidona oral anteriormente.

A paliperidona é o principal metabolito ativo da risperidona. As reações adversas relatadas com risperidona oral e injeção de ação prolongada com risperidona podem ser encontradas nas seções Reações adversas (6) das inserções da embalagem para esses produtos.

Experiência humana

Não foram relatados casos de sobredosagem em estudos de pré-comercialização com injeção de palmitato de paliperidona. Porque INVEGA TRINZA^® deve ser administrado por profissionais de saúde, o potencial de superdosagem por pacientes é baixo.

Embora a experiência com sobredosagem com paliperidona seja limitada, entre os poucos casos de sobredosagem relatados em ensaios de pré-comercialização com paliperidona oral, a ingestão mais alta estimada foi de 405 mg. Sinais e sintomas observados incluíram sintomas extrapiramidais e instabilidade da marcha. Outros sinais e sintomas em potencial incluem aqueles resultantes de um exagero dos efeitos farmacológicos conhecidos da paliperidona, ou seja,.sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão e prolongamento do intervalo QT. Torsades de pointes e fibrilação ventricular foram relatados em um paciente no cenário de sobredosagem com paliperidona oral.

A paliperidona é o principal metabolito ativo da risperidona. A experiência de sobredosagem relatada com risperidona pode ser encontrada na seção OVERDOSAGE da pastilha da embalagem de risperidona.

Gerenciamento de superdosagem

Entre em contato com um Centro de Controle de Venenos Certificado para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento de paliperidona e INVEGA TRINZA^® superdosagem (1-800-222-1222 ou www.poison.org). Fornecer atendimento de suporte, incluindo supervisão e monitoramento médicos próximos. O tratamento deve consistir em medidas gerais empregadas no tratamento de superdosagem com qualquer medicamento. Considere a possibilidade de superdosagem múltipla de medicamentos. Garanta uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o ritmo cardíaco e os sinais vitais. Use medidas de suporte e sintomáticas. Não há antídoto específico para a paliperidona.

Considere as características de liberação prolongada do INVEGA TRINZA^® e a longa meia-vida aparente da paliperidona ao avaliar as necessidades e recuperação do tratamento.

A paliperidona é uma dopamina ativa centralmente do tipo 2 (D₂) antagonista do receptor e serotonina tipo 2 (5HT_2A) antagonista do receptor. A paliperidona também é ativa como antagonista em α₁ e α₂ receptores adrenérgicos e H₁ receptores histaminérgicos, que podem explicar alguns dos outros efeitos da droga. A paliperidona não tem afinidade com muscarínica colinérgica ou β₁e β₂receptores -adrenérgicos. A atividade farmacológica dos enantiômeros (+) - e (-) - paliperidona é qualitativa e quantitativamente semelhante in vitro.

Absorção e distribuição

Devido à sua solubilidade em água extremamente baixa, a formulação de palmitato de paliperidona por três meses se dissolve lentamente após injeção intramuscular antes de ser hidrolisada em paliperidona e absorvida pela circulação sistêmica. A liberação do medicamento começa no primeiro dia e dura até 18 meses.

Após uma dose intramuscular única de INVEGA TRINZA^®, as concentrações plasmáticas de paliperidona aumentam gradualmente para atingir concentrações plasmáticas máximas a uma Tmax média de 30 a 33 dias. Após injeção intramuscular de INVEGA TRINZA^® em doses de 273-819 mg no músculo deltóide, em média, foi observada uma Cmax 11-12% maior em comparação com a injeção no músculo glúteo. O perfil de liberação e o regime de dosagem de INVEGA TRINZA^® resulta em concentrações terapêuticas sustentadas ao longo de 3 meses. A exposição total e máxima da paliperidona após INVEGA TRINZA^® a administração foi proporcional à dose em uma dose de 273-819 mg alcance. A relação média entre pico e calha do estado estacionário para um INVEGA TRINZA^® a dose foi de 1,6 após administração glútea e 1,7 após administração de deltóide. Após a administração de INVEGA TRINZA^®, o volume aparente de distribuição da paliperidona é de 1960 L .

A ligação às proteínas plasmáticas da paliperidona racêmica é de 74%.

Após a administração de INVEGA TRINZA^®, os enantiômeros (+) e (-) da paliperidona se interconvergem, atingindo uma razão AUC (+) para (-) de aproximadamente 1,7-1,8.

Metabolismo e eliminação

Em um estudo com liberação imediata oral ¹⁴C-paliperidona, uma semana após a administração de uma dose oral única de 1 mg de liberação imediata ¹⁴C-paliperidona, 59% da dose foi excretada inalterada na urina, indicando que a paliperidona não é extensamente metabolizada no fígado. Aproximadamente 80% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas fezes. Quatro vias metabólicas foram identificadas in vivo, nenhum dos quais representou mais de 10% da dose: desalquilação, hidroxilação, desidrogenação e cisão de benzisoxazol. Apesar in vitro estudos sugeriram um papel para o CYP2D6 e o CYP3A4 no metabolismo da paliperidona, não há evidências in vivo que essas isozimas desempenham um papel significativo no metabolismo da paliperidona. As análises farmacocinéticas da população não indicaram diferença discernível na depuração aparente da paliperidona após a administração de paliperidona oral entre metabolizadores extensos e metabolizadores fracos dos substratos do CYP2D6.

A meia-vida aparente mediana da paliperidona após INVEGA TRINZA^® a administração no intervalo de doses de 273-819 mg variou de 84 a 95 dias após injeções de deltóides e 118 a 139 dias após injeções de glúteos. A concentração de paliperidona remanescente na circulação 18 meses após a administração de 819 mg de INVEGA TRINZA^® estima-se que seja de 3% (após injeção de deltóide) ou 7% (após injeção glútea) dos níveis médios no estado estacionário.

Injeção de palmitato de paliperidona de 3 meses de ação prolongada versus outras formulações de paliperidona

INVEGA TRINZA^® foi projetado para fornecer paliperidona por um período de 3 meses, enquanto a injeção de palmitato de paliperidona por 1 mês é administrada mensalmente. INVEGA TRINZA^®, quando administrado em doses 3,5 vezes superiores à dose correspondente da injeção de palmitato de paliperidona a 1 mês, resulta em exposições de paliperidona semelhantes às obtidas com doses mensais correspondentes de injeção de palmitato de paliperidona a 1 mês e doses correspondentes uma vez ao dia de paliperidona prolongada comprimidos de liberação. A faixa de exposição para INVEGA TRINZA^® está abrangido dentro da faixa de exposição para os pontos fortes da dose aprovados dos comprimidos de liberação prolongada de paliperidona.

A variabilidade entre indivíduos para farmacocinética da paliperidona após a administração de INVEGA TRINZA^® foi semelhante à variabilidade dos comprimidos de libertação prolongada de paliperidona. Devido à diferença nos perfis farmacocinéticos medianos entre as três formulações, deve-se ter cautela ao fazer uma comparação direta de suas propriedades farmacocinéticas.