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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 08.04.2022
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Os comprimidos de emergência de Imdur são indicados para a prevenção de angina de peito devido a doença arterial coronariana. O início da ação do mononitrato de isossorbida oral não é suficientemente rápido para que este produto seja útil no aborto de um episódio anginal agudo.
A dose inicial recomendada de Imdur ER Tablets é de 30 mg (administrado como um comprimido único de 30 mg ou como 1/2 de um comprimido de 60 mg) ou 60 mg (administrado como um comprimido único) uma vez ao dia. Após vários dias, a dose pode ser aumentada para 120 mg (administrada como um único comprimido de 120 mg ou como dois comprimidos de 60 mg) uma vez ao dia. Raramente, 240 mg podem ser necessários. A dose diária de comprimidos de emergência de Imdur deve ser tomada pela manhã ao surgir. Os comprimidos de liberação estendida do Imdur ER não devem ser mastigados ou esmagados e devem ser engolidos juntamente com um meio copo de líquido. Não quebre o comprimido de 30 mg.
Os comprimidos de emergência são contra-indicados em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ou reações idiossincráticas a outros nitratos ou nitritos.
AVISO
A amplificação dos efeitos vasodilatadores do Imdur ER pelo sildenafil pode resultar em hipotensão grave. O curso do tempo e a dependência da dose dessa interação não foram estudados. Cuidados de suporte adequados não foram estudados, mas parece razoável tratá-lo como uma overdose de nitrato, com elevação das extremidades e com expansão do volume central.
Os benefícios do ISMN em pacientes com infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva não foram estabelecidos; como os efeitos do mononitrato de isossorbida são difíceis de terminar rapidamente, este medicamento não é recomendado nessas configurações.
Se o mononitrato de isossorbida for usado nessas condições, deve ser utilizado um monitoramento clínico ou hemodinâmico cuidadoso para evitar os riscos de hipotensão e taquicardia.
PRECAUÇÕES
Geral
Hipotensão grave, particularmente com postura ereta, pode ocorrer com pequenas doses de mononitrato de isossorbida. Este medicamento deve, portanto, ser usado com cautela em pacientes que podem estar com falta de volume ou que, por qualquer motivo, já são hipotensos. A hipotensão induzida pelo mononitrato de isossorbida pode ser acompanhada por bradicardia paradoxal e aumento da angina de peito.
A terapia com nitratos pode agravar a angina causada pela cardiomiopatia hipertrófica.
Nos trabalhadores industriais que tiveram exposição prolongada a doses desconhecidas (presumivelmente altas) de nitratos orgânicos, a tolerância ocorre claramente. Dor no peito, infarto agudo do miocárdio e até morte súbita ocorreram durante a retirada temporária de nitratos desses trabalhadores, demonstrando a existência de verdadeira dependência física. A importância dessas observações para a rotina, uso clínico do mononitrato de isossorbida oral, não é conhecida.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foi observada evidência de carcinogenicidade em ratos expostos ao mononitrato de isossorbida em suas dietas em doses de até 900 mg / kg / dia nos primeiros 6 meses e 500 mg / kg / dia durante a duração restante de um estudo em que os homens foram dosados por até 121 semanas e as fêmeas foram administrado por até 137 semanas. Não foi observada evidência de carcinogenicidade em camundongos expostos ao mononitrato de isossorbida em suas dietas por até 104 semanas em doses de até 900 mg / kg / dia.
O mononitrato de isossorbida não produziu mutações genéticas (teste de Ames, teste de linfoma de camundongo) ou aberrações cromossômicas (testes de linfócitos humanos e micronúcleos de camundongos) em concentrações biologicamente relevantes.
Não foram observados efeitos na fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas receberam doses de até 750 mg / kg / dia de início, em homens, 9 semanas antes do acasalamento e em mulheres, 2 semanas antes do acasalamento.
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez B
Em estudos projetados para detectar efeitos do mononitrato de isossorbida no desenvolvimento embrionário-fetal, doses de até 240 ou 248 mg / kg / dia, administradas a ratos e coelhos prenhes, não foram associadas a evidências de tais efeitos. Essas doses de animais são cerca de 100 vezes a dose máxima humana recomendada (120 mg em uma mulher de 50 kg) quando a comparação é baseada no peso corporal; quando a comparação é baseada na área da superfície corporal, a dose de rato é cerca de 17 vezes a dose humana e a dose de coelho é cerca de 38 vezes a dose humana. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, os comprimidos de emergência Imdur devem ser usados durante a gravidez somente se claramente necessário.
Efeitos não teratogênicos
A sobrevida e o desenvolvimento neonatais e a incidência de natimortos foram afetados adversamente quando ratos prenhes receberam doses orais de 750 (mas não 300) mg de mononitrato de isossorbida / kg / dia durante a gestação e lactação tardias. Esta dose (cerca de 312 vezes a dose humana quando a comparação é baseada no peso corporal e 54 vezes a dose humana quando a comparação é baseada na área da superfície corporal) foi associada a reduções no ganho de peso materno e na atividade motora e evidência de lactação prejudicada.
Mães de enfermagem
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando o ISMN é administrado a uma mãe que amamenta.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do ISMN em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos dos comprimidos de emergência de Imdur não incluíram informações suficientes sobre pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada para o Imdur ER não identificou diferenças na resposta entre pacientes idosos e jovens. A experiência clínica de nitratos orgânicos relatados na literatura identificou um potencial de hipotensão grave e aumento da sensibilidade a nitratos em idosos. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Pacientes idosos podem ter função reduzida de barorreceptor e podem desenvolver hipotensão ortostática grave quando vasodilatadores são usados. O Imdur ER deve, portanto, ser utilizado com precaução em doentes idosos que possam estar esgotados em volume, com vários medicamentos ou que, por qualquer motivo, já sejam hipotensos. A hipotensão induzida pelo mononitrato de isossorbida pode ser acompanhada por bradicardia paradoxal e aumento da angina de peito.
Pacientes idosos podem ser mais suscetíveis à hipotensão e podem ter um risco maior de cair em doses terapêuticas de nitroglicerina.
A terapia com nitratos pode agravar a angina causada por cardiomiopatia hipertrófica, principalmente em idosos.
The table below shows the frequencies of the adverse events that occurred in >5% of the subjects in three placebo-controlled North American studies in which patients in the active treatment arm received 30 mg, 60 mg, 120 mg, or 240 mg of isosorbide mononitrate as Imdur ER Tablets once daily. In parentheses, the same table shows the frequencies with which these adverse events were associated with the discontinuation of treatment. Overall, 8% of the patients who received 30 mg, 60 mg, 120 mg, or 240 mg of isosorbide mononitrate in the three placebo-controlled North American studies discontinued treatment because of adverse events. Most of these discontinued because of headache. Dizziness was rarely associated with withdrawal from these studies. Since headache appears to be a dose-related adverse effect and tends to disappear with continued treatment, it is recommended that Imdur ER treatment be initiated at low doses for several days before being increased to desired levels.
FREQUENCY AND ADVERSE EVENTS (DISCONTINUED)*
Three Controlled North American Studies | |||||
Dose | Placebo | 30 mg | 60 mg | 120 mg† | 240 mg† |
Patients | 96 | 60 | 102 | 65 | 65 |
Headache | 15% (0%) | 38% (5%) | 51% (8%) | 42% (5%) | 57% (8%) |
Dizziness | 4% (0%) | 8% (0%) | 11% (1%) | 9% (2%) | 9% (2%) |
*Some individuals discontinued for multiple reasons. †Patients were started on 60 mg and titrated to their final dose. |
In addition, the three North American trials were pooled with 11 controlled trials conducted in Europe. Among the 14 controlled trials, a total of 711 patients were randomized to Imdur ER Tablets. When the pooled data were reviewed, headache and dizziness were the only adverse events that were reported by >5% of patients. Other adverse events, each reported by ≤5% of exposed patients, and in many cases of uncertain relation to drug treatment, were:
Autonomic Nervous System Disorders: Dry mouth, hot flushes.
Body as a Whole: Asthenia, back pain, chest pain, edema, fatigue, fever, flu-like symptoms, malaise, rigors.
Cardiovascular Disorders, General: Cardiac failure, hypertension, hypotension.
Central and Peripheral Nervous System Disorders: Dizziness, headache, hypoesthesia, migraine, neuritis, paresis, paresthesia, ptosis, tremor, vertigo.
Gastrointestinal System Disorders: Abdominal pain, constipation, diarrhea, dyspepsia, flatulence, gastric ulcer, gastritis, glossitis, hemorrhagic gastric ulcer, hemorrhoids, loose stools, melena, nausea, vomiting.
Hearing and Vestibular Disorders: Earache, tinnitus, tympanic membrane perforation.
Heart Rate and Rhythm Disorders: Arrhythmia, arrhythmia atrial, atrial fibrillation, bradycardia, bundle branch block, extrasystole, palpitation, tachycardia, ventricular tachycardia.
Liver and Biliary System Disorders: SGOT increase, SGPT increase.
Metabolic and Nutritional Disorders: Hyperuricemia, hypokalemia.
Musculoskeletal System Disorders: Arthralgia, frozen shoulder, muscle weakness, musculoskeletal pain, myalgia, myositis, tendon disorder, torticollis.
Myo-, Endo-, Pericardial and Valve Disorders: Angina pectoris aggravated, heart murmur, heart sound abnormal, myocardial infarction, Q wave abnormality.
Platelet, Bleeding and Clotting Disorders: Purpura, thrombocytopenia.
Psychiatric Disorders: Anxiety, concentration impaired, confusion, decreased libido, depression, impotence, insomnia, nervousness, paroniria, somnolence.
Red Blood Cell Disorder: Hypochromic anemia.
Reproductive Disorders, Female: Atrophic vaginitis, breast pain.
Resistance Mechanism Disorders: Bacterial infection, moniliasis, viral infection.
Respiratory System Disorders: Bronchitis, bronchospasm, coughing, dyspnea, increased sputum, nasal congestion, pharyngitis, pneumonia, pulmonary infiltration, rales, rhinitis, sinusitis.
Skin and Appendages Disorders: Acne, hair texture abnormal, increased sweating, pruritus, rash, skin nodule.
Urinary System Disorders: Polyuria, renal calculus, urinary tract infection.
Vascular (Extracardiac) Disorders: Flushing, intermittent claudication, leg ulcer, varicose vein.
Vision Disorders: Conjunctivitis, photophobia, vision abnormal.
In addition, the following spontaneous adverse event has been reported during the marketing of isosorbide mononitrate: syncope.
Efeitos hemodinâmicos
Os efeitos negativos da sobredosagem com mononitrato de isossorbida são geralmente o resultado da capacidade do mononitrato de isossorbida de induzir vasodilatação, agrupamento venoso, produção cardíaca reduzida e hipotensão. Essas alterações hemodinâmicas podem ter manifestações proteanas, incluindo aumento da pressão intracraniana, com uma ou toda a dor de cabeça persistente e latejante, confusão, e febre moderada; vertigem, palpitações; distúrbios visuais; náusea e vômito (possivelmente com cólica e até diarréia com sangue) síncope (especialmente na postura ereta) fome no ar e dispnéia, mais tarde seguido de esforço ventilatório reduzido; diaforese, com a pele corada ou fria e úmida; bloqueio cardíaco e bradicardia; paralisia; coma; convulsões e morte.
As determinações laboratoriais dos níveis séricos de mononitrato de isossorbida e seus metabólitos não estão amplamente disponíveis, e essas determinações não têm, em nenhum caso, um papel estabelecido no manejo da overdose de mononitrato de isossorbida.
Não há dados sugerindo que dose de mononitrato de isossorbida provavelmente ameaça a vida em humanos. Em ratos e camundongos, há letalidade significativa nas doses de 2000 mg / kg e 3000 mg / kg, respectivamente.
Não há dados disponíveis para sugerir manobras fisiológicas (por exemplo, manobras para alterar o pH da urina) que podem acelerar a eliminação do mononitrato de isossorbida. Em particular, sabe-se que a diálise é ineficaz na remoção do mononitrato de isossorbida do corpo.
Nenhum antagonista específico dos efeitos vasodilatadores do mononitrato de isossorbida é conhecido, e nenhuma intervenção Nenhum antagonista específico aos efeitos vasodilatadores do mononitrato de isossorbida é conhecido e nenhuma intervenção foi sujeita a estudo controlado como terapia de overdose de mononitrato de isossorbida. Como a hipotensão associada à sobredosagem com mononitrato de isossorbida é o resultado da venodilatação e hipovolemia arterial, a terapia prudente nessa situação deve ser direcionada para um aumento no volume central de fluidos. A elevação passiva das pernas do paciente pode ser suficiente, mas a infusão intravenosa de solução salina normal ou fluido semelhante também pode ser necessária.
O uso de epinefrina ou outros vasoconstritores arteriais nesse cenário provavelmente causará mais danos do que benefícios.
Em pacientes com doença renal ou insuficiência cardíaca congestiva, a terapia que resulta em expansão central do volume não deixa de ter risco. O tratamento da sobredosagem com mononitrato de isossorbida nesses pacientes pode ser sutil e difícil, e pode ser necessário monitoramento invasivo.
Metemoglobinemia
Foi relatada metemoglobinemia em pacientes que receberam outros nitratos orgânicos e provavelmente também pode ocorrer como um efeito colateral do mononitrato de isossorbida. Certamente os íons nitratos liberados durante o metabolismo do mononitrato de isossorbida podem oxidar a hemoglobina na metemoglobina. Mesmo em pacientes totalmente sem atividade da citocromo b redutase, no entanto, e mesmo assumindo que a fração de nitrato do mononitrato de isossorbida seja aplicada quantitativamente à oxidação da hemoglobina, cerca de 2 mg / kg de mononitrato de isossorbida devem ser necessários antes que qualquer um desses pacientes se manifeste clinicamente significativo (≥10%) metemoglobinemia. Em pacientes com função normal da redutase, a produção significativa de metemoglobina deve exigir doses ainda maiores de mononitrato de isossorbida. Em um estudo em que 36 pacientes receberam 2-4 semanas de terapia contínua com nitroglicerina em 3,1 a 4,4 mg / h (equivalente, na dose total administrada de íons nitrato, a 7,8-11,1 mg de mononitrato de isossorbida por hora) o nível médio de metemoglobina medido foi de 0,2%; isso foi comparável ao observado em pacientes paralelos que receberam placebo.
Não obstante essas observações, há relatos de casos de metemoglobinemia significativa em associação com overdoses moderadas de nitratos orgânicos. Nenhum dos pacientes afetados foi considerado incomumente suscetível.
Os níveis de metemoglobina estão disponíveis na maioria dos laboratórios clínicos. O diagnóstico deve ser suspeito em pacientes que apresentam sinais de comprometimento do fornecimento de oxigênio, apesar da produção cardíaca adequada e da PO arterial adequada2 Classicamente, o sangue metemoglobinêmico é descrito como marrom chocolate sem alteração de cor na exposição ao ar. Quando a metemoglobinemia é diagnosticada, o tratamento de escolha é azul de metileno, 1-2 mg / kg por via intravenosa.
However, we will provide data for each active ingredient