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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 05.04.2022
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Iloperidon® é indicado para o tratamento da esquizofrenia em adultos.
Ao decidir tomar tratamento alternativo para essa condição, o médico prescritor deve considerar que a iloperidona está associada ao prolongamento do intervalo QTc. A extensão do intervalo QTc está associada à capacidade de causar arritmia por torsade-de-pointe em alguns outros medicamentos, uma taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal que pode levar à morte súbita. Em muitos casos, isso levaria à conclusão de que outros medicamentos deveriam ser julgados primeiro. Ainda não se sabe se Iloperidon causa torsade de pointes ou aumenta a taxa de morte súbita.
Os pacientes devem ser titulados para uma dose eficaz de iloperidona. Portanto, o controle dos sintomas durante as primeiras 1 a 2 semanas de tratamento pode ser atrasado em comparação com alguns outros antipsicóticos que não requerem titulação semelhante. Os médicos prescritivos devem prestar atenção a esse atraso ao escolher um antipsicótico para tratar a esquizofrenia.
Dose habitual
A iloperidona deve ser titulada lentamente a partir de uma dose inicial baixa para evitar hipotensão ortostática devido às suas propriedades de bloqueio alfa-adrenérgico. A dose inicial recomendada para os comprimidos de iloperidona é de 1 mg por via oral duas vezes ao dia. Aumentos de dose para atingir a faixa alvo de 6-12 mg duas vezes ao dia (12_24 mg / dia) podem ser feitos com ajustes diários de dose que não excedam 2 mg duas vezes ao dia (4 mg / dia). A dose máxima recomendada é de 12 mg duas vezes ao dia (24 mg / dia). Doses de iloperidona acima de 24 mg / dia não foram estudadas sistematicamente em estudos clínicos. A eficácia foi demonstrada com iloperidona em um intervalo de doses de 6 a 12 mg duas vezes ao dia. Os médicos prescritivos devem estar cientes do fato de que os pacientes precisam ser titulados para uma dose eficaz de iloperidona. Portanto, o controle dos sintomas durante as primeiras 1 a 2 semanas de tratamento pode ser atrasado em comparação com alguns outros antipsicóticos que não requerem titulação semelhante. Os médicos prescritivos também devem estar cientes de que alguns efeitos colaterais associados ao uso de iloperidona dependem da dose.
A iloperidona pode ser administrada sem levar em consideração as refeições.
Dosagem em populações especiais
Ajuste da dose em pacientes em uso de iloperidona ao mesmo tempo que os inibidores potenciais do CYP2D6 : A dose de iloperidona deve ser reduzida pela metade quando co-administrada com fortes inibidores do CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina. Se o inibidor do CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de iloperidona deve ser aumentada para o local onde estava anteriormente.
Ajuste da dose em pacientes em uso de iloperidona ao mesmo tempo que os inibidores potenciais do CYP3A4 : A dose de iloperidona deve ser reduzida pela metade quando co-administrada com fortes inibidores do CYP3A4, como cetoconazol ou claritromicina. Se o inibidor do CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de iloperidona deve ser aumentada para o nível anterior.
Ajuste da dose em doentes a tomar iloperidona com metabolizadores fracos do CYP2D6 : A dose de iloperidona deve ser reduzida pela metade em metabolizadores fracos do CYP2D6.
Compromisso hepático : Não é necessário ajuste da dose na iloperidona em pacientes com disfunção hepática leve. Pacientes com disfunção hepática moderada podem precisar de redução da dose, se clinicamente indicado. Iloperidona não é recomendada em pacientes com disfunção hepática grave.
Tratamento de manutenção
Em um estudo de longo prazo, a iloperidona atrasou efetivamente o tempo de recidiva em pacientes com esquizofrenia que foram estabilizados com iloperidona até 24 mg / dia. Os pacientes devem ser reavaliados regularmente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.
Reintrodução do tratamento em pacientes que foram descontinuados anteriormente
Embora não haja dados para tratar especificamente a reiniciação do tratamento, recomenda-se que o esquema de titulação de iniciação seja seguido se os pacientes tiverem um intervalo de mais de 3 dias fora da iloperidona.
A iloperidona é contra-indicada em pessoas com uma reação de hipersensibilidade conhecida ao produto. Anafilaxia, angioedema e outras reações de hipersensibilidade foram relatadas.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
erhöhte Mortalität bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose
Antipsychotika erhöhen das Risiko des Todes bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien zur demenzbedingten Psychose im Zusammenhang mit Demenz (eine Dauer von 10 Wochen und weitgehend bei Patienten, die atypische Antipsychotika Einnahmen) ergaben ein Sterberisiko bei den medikamentös behandelten Patienten zwischen 1,6 und 1,7 mal so hoch wie bei placebo-behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie Betrug die Sterberate bei medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer rate von etwa 2,6% bei placebo-behandelten Patienten.
Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, Schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (Z. B. Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiöser (Z. B. Lungenentzündung) Natur zu sein. Iloperidon ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.
Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall, bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose
In placebokontrollierten Studien an älteren Patienten mit Demenz hatten randomisierte Patienten mit Risperidon, aripiprazol und Olanzapin eine höhere Inzidenz von Schlaganfällen und vorübergehenden ischämischen Anfällen, einschließlich tödlichem Schlaganfall. Iloperidon ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.
QT-Verlängerung
In einer offenen QTc-Studie an Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung (n=160) war Iloperidon mit Einer QTC-Verlängerung von 9 msec bei einer iloperidon-Dosis von 12 mg zweimal täglich assoziiert. Die Wirkung von Iloperidon auf das QT-Intervall wurde durch das Vorhandensein einer metabolischen Hemmung von CYP450 2D6 oder 3A4 (Paroxetin 20 mg einmal täglich bzw. Unter Bedingungen der metabolischen Hemmung für 2D6 und 3A4 war Iloperidon 12 mg zweimal täglich mit einem mittleren qtcf-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von etwa 19 msec verbunden.
Während des klinischen Programms vor der Markteinführung wurden keine Fälle von torsade de pointes oder anderen schweren Herzrhythmusstörungen beobachtet.
Die Anwendung von iloperidon sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden, von denen bekannt ist, dass Sie die QTc verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse 1A (Z. B. Chinidin, procainamid) oder der Klasse III (Z. B. Amiodaron, sotalol), Antiarrhythmika, Antipsychotika (Z. B. Chlorpromazin, Thioridazin), Antibiotika (Z. B. gatifloxacin, moxifloxacin) oder einer anderen Klasse von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass Sie das QTc-Intervall verlängern (Z. B. pentamidin, levomethadylacetat, Methadon). Iloperidon sollte auch bei Patienten mit einer bekannten genetischen Anfälligkeit für angeborenes long-QT-Syndrom und bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte vermieden werden.
Bestimmte Umstände können das Risiko einer torsade de pointes und/oder eines plötzlichen Todes im Zusammenhang mit der Verwendung von Arzneimitteln erhöhen, die das QTc-Intervall verlängern, einschließlich (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern; und (4) Vorhandensein einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls; (5) kürzlicher akuter Myokardinfarkt; und/oder (6) nicht kompensierte Herzinsuffizienz.
Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Iloperidon mit Arzneimitteln , die Den iloperidonstoffwechsel hemmen, und bei Patienten mit verminderter Aktivität von CYP2D6.
es wird empfohlen, dass Patienten, die für eine Iloperidon-Behandlung in Betracht gezogen werden und bei denen ein Risiko für signifikante Elektrolytstörungen besteht, Kalium-und magnesiummessungen im Ausgangswert mit periodischer überwachung durchführen. Hypokaliämie (und/oder hypomagnesiämie) kann das Risiko einer QT-Verlängerung und Arrhythmie erhöhen. Iloperidon sollte bei Patienten mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, Z. B. QT-Verlängerung, akutem Myokardinfarkt, nicht kompensierter Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen, vermieden werden. Iloperidon sollte bei Patienten mit persistierenden QTc-Messungen abgesetzt werden > 500 msec.
Wenn bei Patienten, die Iloperidon einnehmen, Symptome auftreten, die auf das auftreten von Herzrhythmusstörungen hinweisen können, Z. B. Schwindel, Herzklopfen oder Synkopen, sollte der verschreibende Arzt eine weitere Bewertung einschließlich der herzüberwachung einleiten.
neuroleptisches malignes Syndrom (NMS)
Ein potenziell tödlicher symptomkomplex, der manchmal Als neuroleptisches Malignes Syndrom (NMS) bezeichnet wird, wurde in Verbindung mit der Verabreichung von Antipsychotika, einschließlich Iloperidon, berichtet. Klinische Manifestationen umfassen hyperpyrexie, muskelsteifigkeit, veränderten psychischen status (einschließlich katatonischer Zeichen) und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Zusätzliche Anzeichen können erhöhte Kreatinphosphokinase, myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.
Die diagnostische Beurteilung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Bei der Diagnose ist es wichtig, Fälle zu identifizieren, in denen das klinische Erscheinungsbild sowohl schwere Erkrankungen (Z. B. Lungenentzündung, systemische Infektion usw.) umfasst.) und unbehandelte oder unzureichend behandelte extrapyramidale Anzeichen und Symptome (EPS). Andere wichtige überlegungen in der Differentialdiagnose umfassen zentrale anticholinerge Toxizität, Hitzschlag, drogenfieber und primäre Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS).
Die Behandlung dieses Syndroms sollte Folgendes umfassen: (1) sofortiges absetzen der Antipsychotika und anderer Arzneimittel, die für die gleichzeitige Therapie nicht unerlässlich sind, (2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische überwachung sowie (3) Behandlung schwerwiegender medizinischer Probleme, für die spezifische Behandlungen verfügbar sind. Es gibt keine Allgemeine übereinstimmung über spezifische pharmakologische behandlungsschemata für NMS.
Wenn ein patient nach der Genesung von NMS eine antipsychotische medikamentöse Behandlung benötigt, sollte die mögliche Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig abgewogen werden. Der patient sollte sorgfältig überwacht werden, da Rezidive von NMS gemeldet wurden.
Tardive Dyskinesie
Tardive Dyskinesie ist ein Syndrom, das aus potenziell irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungen besteht, die sich bei Patienten entwickeln können, die mit Antipsychotika behandelt werden. Obwohl die Prävalenz des Syndroms bei älteren Menschen, insbesondere älteren Frauen, am höchsten zu sein scheint, ist es unmöglich, sich auf prävalenzschätzungen zu verlassen, um zu Beginn der antipsychotischen Behandlung vorherzusagen, welche Patienten das Syndrom wahrscheinlich entwickeln. Ob sich Antipsychotika in Ihrem Potenzial unterscheiden, tardive Dyskinesien zu verursachen, ist unbekannt.
Es wird angenommen, dass das Risiko, eine tardive Dyskinesie zu entwickeln, und die Wahrscheinlichkeit, dass Sie irreversibel wird, zunehmen, wenn die Behandlungsdauer und die kumulative Gesamtdosis an verabreichtem Antipsychotikum zunehmen. Das Syndrom kann sich jedoch, wenn auch viel seltener, nach relativ kurzen behandlungsperioden bei niedrigen Dosen entwickeln.
Es ist keine Behandlung für festgestellte Fälle von tardiver Dyskinesie bekannt, obwohl das Syndrom teilweise oder vollständig zurücktreten kann, wenn die antipsychotische Behandlung abgebrochen wird. Die antipsychotische Behandlung selbst kann jedoch die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und dadurch möglicherweise den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Wirkung der symptomatischen Unterdrückung auf den langzeitverlauf des Syndroms ist unbekannt.
Angesichts dieser überlegungen sollte Iloperidon so verschrieben werden, dass das auftreten von tardiver Dyskinesie höchstwahrscheinlich minimiert wird. Die Behandlung mit chronischen Antipsychotika sollte im Allgemeinen Patienten vorbehalten sein, die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass Sie (1) auf Antipsychotika anspricht, und (2) für die alternative, gleichermaßen wirksame, aber potenziell weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar oder angemessen sind. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, sollten die kleinste Dosis und die kürzeste Behandlungsdauer gesucht werden, die ein zufriedenstellendes klinisches ansprechen hervorrufen. Die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung sollte regelmäßig neu bewertet werden.
Wenn bei einem Patienten mit Iloperidon Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte ein absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Einige Patienten können jedoch trotz des Vorhandenseins des Syndroms eine Behandlung mit Iloperidon benötigen.
Metabolische Veränderungen
Atypische Antipsychotika wurden mit metabolischen Veränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und körpergewichtszunahme. Während gezeigt wurde, dass alle atypischen Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.
Hyperglykämie Und Diabetes Mellitus
Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und verbunden mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Iloperidon behandelt wurden. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen atypischem Antipsychotikum und glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten hintergrundrisikos für diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Verwirrungen ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hyperglykämie bei Patienten hin, die mit den in diesen Studien enthaltenen atypischen Antipsychotika behandelt wurden.
Patienten mit einer etablierten Diagnose von diabetes mellitus, die mit atypischen Antipsychotika begonnen werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für diabetes mellitus (e.g., Fettleibigkeit, Familienanamnese von diabetes), die die Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und periodisch während der Behandlung nüchternblutzuckertests unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, die während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest Unterziehen. In einigen Fällen hat sich die Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde; einige Patienten benötigten jedoch eine Fortsetzung der antidiabetischen Behandlung trotz absetzen des verdächtigen Arzneimittels.
Daten aus einer 4-wöchigen Studie mit fester Dosis bei Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie, in der nüchternblutproben entnommen wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Veränderung der Nüchternblutzucker
Placebo | Iloperidon-24 mg / Tag | |
Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert (mg/dL) | ||
n=114 | n=228 | |
Serumglucoseänderung gegenüber dem Ausgangswert | -0.5 | 6.6 |
Anteil Der Patienten mit Verschiebungen | ||
Serumglukose Normal bis Hoch ( < 100 mg/dL zu ≥ 126 mg/dL) | 2.5 % (2/80) | 10.7 % (18/169) |
Gepoolte Analysen von glukosedaten aus klinischen Studien, einschließlich längerfristiger Studien, sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Veränderung der Glukose
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mg / dL) | |||
3-6 Monate | 6-12 Monate | > 12 Monate | |
iloperidon 10-16 mg/Tag | 1.8 (N=773) | 5.4 (N=723) | 5.4 (N=425) |
Iloperidon 20-24 mg/Tag | -3.6 (N=34) | -9.0 (N=31) | -18.0 (N=20) |
Dyslipidämie
Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden.
Daten aus einer placebokontrollierten 4-wöchigen festdosisstudie, in der nüchternblutproben entnommen wurden, bei Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Veränderung der Fastenlipide
Placebo | Iloperidon-24 mg/Tag | |
Mittlere Änderung von der Grundlinie(mg/dL) | ||
Cholesterin | n= 114 | n=228 |
Änderung von der Grundlinie | -2.17 | 8.18 |
LDL | n=109 | n=217 |
Wechsel von der Grundlinie | -1.41 | 9.03 |
HDL | n= 114 | n=228 |
Wechsel von der Grundlinie | -3.35 | 0.55 |
Triglyceride | n= 114 | n=228 |
Wechsel von der ausgangslinie | 16.47 | -0.83 |
Anteil der Patienten mit Veränderungen | ||
Cholesterin | ||
Normal bis Hoch ( < 200 mg/dL ≥ 240 mg/dL) | 1.4 % (1/72) | 3.6% (5/141) |
LDL | ||
Normal bis Hoch ( < 100 mg/dL zu ≥ 160 mg/dL) | 2.4% (1/42) | 1.1% (1/90) |
HDL | ||
Normal, zu Niedrig ( ≥ 40 mg/dL um < 40 mg/dL) | 23.8%(19/80) | 12.1%(20/166) |
Triglyzeride | ||
Normal, zu Hoch ( < 150 mg/dL ≥ 200 mg/dL) | 8.3%(6/72) | 10.1%(15/148) |
Gepoolte Analysen von Cholesterin - und triglyceriddaten aus klinischen Studien, einschließlich längerfristiger Studien, sind in Tabelle 4 und Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 4: Veränderung des Cholesterins
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mg/dL) | |||
3-6 Monate | 6-12 Monate | > 12 Monate | |
Iloperidon 10-16 mg / Tag | -3.9 (N=783) | -3.9 (N=726) | -7.7 (N=428) |
Iloperidon 20-24 mg / Tag | -19.4 (N=34) | -23.2 (N=31) | -19.4 (N=20) |
Tabelle 5: Veränderung der Triglyceride
Mittlere Veränderung vom Ausgangswert (mg/dL) | |||
3-6 Monate | 6-12 Monate | > 12 Monate | |
Iloperidon 10-16 mg / Tag | -8.9 (N=783) | -8.9 (N=726) | -17.7 (N=428) |
Iloperidon 20-24 mg / Tag | -26.6 (N=34) | -35.4 (N=31) | -17.7 (N=20) |
Gewichtszunahme
Gewichtszunahme wurde bei atypischer antipsychotischer Anwendung beobachtet. Klinische überwachung des Gewichts wird empfohlen.
In allen kurz-und Langzeitstudien Betrug die Durchschnittliche Gesamtänderung gegenüber dem Ausgangswert am Endpunkt 2,1 kg.
Änderungen des Körpergewichts (kg) und des Anteils der Probanden mit ≥ 7% körpergewichtszunahme aus 4 placebokontrollierten, 4-oder 6 - wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis bei Erwachsenen Probanden sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Veränderung des Körpergewichts
Placebo n=576 | Iloperidon 10-16 mg / Tag n=481 | Iloperidon 20-24 mg / Tag n=391 | |
Gewicht (kg) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -0.1 | 2.0 | 2.7 |
Gewichtszunahme & ge; 7% Anstieg gegenüber dem Ausgangswert | 4% | 12% | 18% |
Anfälle
In kurzfristigen placebokontrollierten Studien (4 bis 6 Wochen) traten bei 0,1% (1/1344) der mit Iloperidon behandelten Patienten Anfälle auf, verglichen mit 0,3% (2/587) unter placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Iloperidon bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Erkrankungen, die möglicherweise die anfallsschwelle senken, vorsichtig angewendet werden. Bedingungen, die die anfallsschwelle senken, können bei einer Bevölkerung ab 65 Jahren häufiger auftreten.
Orthostatische Hypotonie Und Synkope
Iloperidon kann eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und Synkope einhergeht. Dies spiegelt die alpha1-adrenergen Antagonisten Eigenschaften. In doppelblinden placebokontrollierten Kurzzeitstudien, in denen die Dosis wie oben empfohlen langsam erhöht wurde, wurde bei 0, 4% (5/1344) der mit Iloperidon behandelten Patienten eine Synkope berichtet, verglichen mit 0, 2% (1/587) unter placebo. Orthostatische Hypotonie wurde bei 5% der Patienten mit 20-24 mg/Tag, 3% der Patienten mit 10-16 mg/Tag und 1% der Patienten mit placebo berichtet. Eine schnellere titration würde die rate der orthostatischen Hypotonie und Synkope erhöhen.
Iloperidon sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (Z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt in der Anamnese, Ischämie oder Leitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen angewendet werden, die den Patienten für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten). Die überwachung orthostatischer Vitalzeichen sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die anfällig für Hypotonie sind.
Fällt
Iloperidon kann Somnolenz, haltungshypotonie, Motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu stürzen und folglich zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen kann. Bei Patienten mit Krankheiten, Zuständen oder Medikamenten, die diese Effekte verschlimmern könnten, führen Sie eine vollständige Risikobewertung durch, wenn Sie eine antipsychotische Behandlung einleiten, und wiederholen Sie diese bei Patienten, die eine langfristige antipsychotische Therapie erhalten.
Leukopenie, Neutropenie Und Agranulozytose
In klinischen Studien und postmarketing-Erfahrungen wurden Ereignisse von Leukopenie/Neutropenie berichtet, die zeitlich mit Antipsychotika zusammenhängen. Agranulozytose (einschließlich tödlicher Fälle) wurde ebenfalls berichtet.
Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie / Neutropenie sind vorbestehende niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) und die Geschichte der medikamenteninduzierten Leukopenie/Neutropenie. Patienten mit einer vorbestehenden niedrigen WBC oder einer medikamenteninduzierten Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte sollten Ihr vollständiges Blutbild (CBC) in den ersten Monaten der Therapie Häufig überwachen lassen und Iloperidon beim ersten Anzeichen eines Rückgangs der WBC in Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren absetzen.
Patienten mit Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion überwacht und umgehend behandelt werden, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Patienten mit schwerer Neutropenie (absolute neutrophilenzahl < 1000 / mm³) sollte iloperidon absetzen und haben Ihre WBC bis zur Genesung gefolgt.
Hyperprolaktinämie
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Dopamin-D2-Rezeptoren antagonisieren, erhöht Iloperidon den Prolaktinspiegel.
Hyperprolaktinämie kann Hypothalamus-GnRH unterdrücken, was zu einer verminderten Hypophysen-gonadotropin-Sekretion führt. Dies wiederum kann die Fortpflanzungsfunktion hemmen, indem die gonorsteroidogenese sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten beeinträchtigt wird. Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz wurden mit Prolaktin-erhöhenden verbindungen berichtet. Langjährige hyperprolaktinämie im Zusammenhang mit Hypogonadismus kann bei weiblichen und männlichen Patienten zu einer verminderten Knochendichte führen.
Gewebekultur-Experimenten zeigen, dass etwa ein Drittel der menschlichen Brustkrebs sind Prolaktin-abhängigen in vitro, ein Faktor der potenziellen Bedeutung, wenn die Verschreibung dieser Medikamente in Betracht gezogen wird bei einem Patienten mit zuvor erkannten Brustkrebs. Bei Mäusen und Ratten, die mit Iloperidon behandelt wurden, wurden proliferative Veränderungen der Brustdrüse und ein Anstieg des serumprolaktins beobachtet. Weder klinische Studien noch epidemiologische Studien, die bisher durchgeführt wurden, haben einen Zusammenhang zwischen der chronischen Verabreichung dieser arzneimittelklasse und der tumorigenese beim Menschen gezeigt; die verfügbaren Beweise werden zu diesem Zeitpunkt als zu begrenzt angesehen, um schlüssig zu sein.
Körper-Temperatur-Regulierung
Eine Störung der Fähigkeit des Körpers, die Körpertemperatur zu senken, wurde Antipsychotika zugeschrieben. Bei der Verschreibung von Iloperidon bei Patienten, bei denen Zustände auftreten, die zu einer Erhöhung der Körpertemperatur beitragen können, wie Z. B. anstrengendes Training, extreme Hitze, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten mit anticholinerger Aktivität oder Austrocknung.
Dysphagie
Ösophagusdysmotilität und aspiration wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Aspirationspneumonie ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten. Iloperidon und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie vorsichtig angewendet werden.
Selbstmord
Die Möglichkeit eines selbstmordversuchs ist psychotischen Erkrankungen inhärent, und eine enge überwachung von Risikopatienten sollte die medikamentöse Therapie begleiten. Verschreibungen für Iloperidon sollten für die kleinste Menge Tabletten im Einklang mit einem guten Patientenmanagement geschrieben werden, um das Risiko einer überdosierung zu verringern.
Priapismus
Drei Fälle von Priapismus wurden im pre-marketing-iloperidon-Programm berichtet. Es wurde berichtet, dass Arzneimittel mit alpha-adrenergen blockierungseffekten Priapismus induzieren. Iloperidon teilt diese pharmakologische Aktivität. Schwerer Priapismus kann einen chirurgischen Eingriff erfordern.
Potenzial für Kognitive und Motorische Beeinträchtigung
Iloperidon hat wie andere Antipsychotika das Potenzial, das Urteilsvermögen, das denken oder die motorischen Fähigkeiten zu beeinträchtigen. In kurzfristigen, placebokontrollierten Studien wurde bei 11, 9% (104/874) der Erwachsenen Patienten, die mit Iloperidon in Dosen von 10 mg/Tag oder mehr behandelt wurden, über Somnolenz (einschließlich Sedierung) berichtet 5, 3% (31/587) mit placebo behandelt. Patienten sollten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen, einschließlich Autos, gewarnt werden, bis Sie einigermaßen sicher sind, dass die Therapie mit Iloperidon Sie nicht nachteilig beeinflusst.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese: Lebenslange karzinogenitätsstudien wurden an CD-1-Mäusen und Sprague Dawley-Ratten durchgeführt. Iloperidon wurde oral in Dosen von 2,5, 5,0 und 10 mg/kg/Tag an CD-1-Mäuse und 4, 8 und 16 mg/kg/Tag an Sprague Dawley-Ratten verabreicht (0,5, 1,0 und 2,0 mal bzw. 1,6, 3,2 und 6,5 mal die MRHD von 24 mg/Tag auf mg/m² - basis). Es gab eine erhöhte Inzidenz von malignen brustdrüsentumoren bei weiblichen Mäusen, die nur mit der niedrigsten Dosis (2,5 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Es gab keine behandlungsbedingten Erhöhungen der Neoplasie bei Ratten.
Das Karzinogene Potenzial des iloperidonmetaboliten P95, der ein wichtiger zirkulierender Metabolit von iloperidon beim Menschen ist, aber bei Mäusen oder Ratten nicht in signifikanten Mengen vorhanden ist, wurde in einer lebenslangen karzinogenitätsstudie bei Wistar-Ratten in oralen Dosen von 25, 75 und 200 mg/kg/Tag bei Männern und 50, 150 und 250 (reduziert von 400) mg/kg/Tag bei Frauen und. Drogenbedingte neoplastische Veränderungen traten bei Männern, in der Hypophyse (pars distalis Adenom) in allen Dosen und in der Bauchspeicheldrüse (inselzellenadenom) in der hohen Dosis auf. Plasmaspiegel von P95 (AUC) bei Männern in den getesteten Dosen (25, 75 und 200 mg/kg/Tag) waren ungefähr 0.4, 3 bzw. 23 mal die Exposition des Menschen gegenüber P95 bei der MRHD von iloperidon.
Mutagenese
Iloperidon war im Ames-test und in den in-vivo-Maus-Knochenmark-und Rattenleber-mikronukleustests negativ. Iloperidon induzierte chromosomenaberrationen in cho-Zellen (Chinese Hamster Ovary) in vitro in Konzentrationen, die ebenfalls eine gewisse Zytotoxizität verursachten.
Der iloperidonmetabolit P95 war im Ames-test, Dem V79-chromosomenaberrationstest und einem in vivo - Maus-Knochenmark-mikronukleustest negativ.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Iloperidon verringerte die Fertilität bei 12 und 36 mg / kg in einer Studie, in der sowohl männliche als auch weibliche Ratten behandelt wurden. Die no-effect-Dosis Betrug 4 mg/kg, was das 1,6-fache der MRHD von 24 mg/Tag auf mg / m² - basis ist.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Expositionsregister
Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Iloperidon ausgesetzt waren. Für weitere Informationen wenden Sie sich an das Nationale Schwangerschaftsregister für Atypische Antipsychotika unter 1-866-961-2388 oder besuchen Sie http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.
Risikoübersicht
Neugeborene, deren Mütter während des Dritten schwangerschaftstrimesters Antipsychotika, einschließlich Iloperidon, ausgesetzt sind, sind einem Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugserscheinungen nach der Entbindung ausgesetzt. Die begrenzten verfügbaren Daten mit Iloperidon bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentös bedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu ermitteln. Iloperidon war nicht teratogen, wenn es schwangeren Ratten während der Organogenese oral in Dosen bis zum 26-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 24 mg/Tag auf mg/m² - basis verabreicht wurde. Es verlängerte jedoch die Dauer der Schwangerschaft und Geburt, erhöhte stillgeburten, frühe intrauterine Todesfälle, erhöhte Inzidenz von Entwicklungsverzögerungen und verringerte das überleben von Welpen nach der Geburt. Iloperidon war bei oraler Verabreichung an schwangere Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zum 20-fachen der MRHD auf mg/m² - basis nicht teratogen. Es erhöhte jedoch die frühen intrauterinen Todesfälle und verringerte die Lebensfähigkeit des Fötus zu Beginn der höchsten Dosis, die auch eine mütterlich toxische Dosis war.
Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Klinische Überlegungen
Fetale/Neonatale Nebenwirkungen
Extrapyramidale und / oder Entzugserscheinungen, einschließlich Erregung, Hypertonie, Hypotonie, tremor, Somnolenz, Atemnot und fütterungsstörungen, wurden bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter im Dritten schwangerschaftstrimester Antipsychotika ausgesetzt waren. Diese Symptome haben in der schwere variiert. Einige Neugeborene erholten sich innerhalb von Stunden oder Tagen ohne spezifische Behandlung; andere erforderten einen längeren Krankenhausaufenthalt. Überwachen Sie Neugeborene auf extrapyramidale und / oder Entzugserscheinungen und behandeln Sie die Symptome angemessen.
Daten
Tierdaten
In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie erhielten schwangere Ratten 4, 16 oder 64 mg/kg/Tag (1,6, 6,5 und 26-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 24 mg/Tag auf mg/m² basis) von iloperidon oral während der Organogenese. Die höchste Dosis verursachte einen erhöhten frühen intrauterinen Tod, ein verringertes Gewicht und eine verringerte Länge des Fötus, eine verringerte fetale skelettverknöcherung und eine erhöhte Inzidenz geringfügiger fetaler skelettanomalien und-Variationen; diese Dosis verursachte auch einen verringerten nahrungsverbrauch und Gewichtszunahme der Mutter.
In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie erhielten schwangere Kaninchen während der Organogenese 4, 10 oder 25 mg/kg/Tag (3, 8 und 20 mal die MRHD auf mg/m² basis) von iloperidon. Die höchste Dosis verursachte erhöhte frühe intrauterine Todesfälle und verringerte die Lebensfähigkeit des Fötus zu Beginn; diese Dosis verursachte auch mütterliche Toxizität.
In zusätzlichen Studien, in denen Ratten iloperidon in Dosen erhielten, die den oben genannten ähnlich waren, beginnend entweder vor der Empfängnis oder ab dem Tag 17 der Schwangerschaft und fortsetzend durch die Entwöhnung, nachteilige fortpflanzungseffekte umfassten längere Schwangerschaft und Geburt, erhöhte totgeburtenraten, erhöhte Inzidenz von fetalen viszeralen Variationen, verringertes fötales und pup-Gewicht und verringertes postpartales pup-überleben. Es gab keine Arzneimittelwirkungen auf die neurobehaviorale oder reproduktive Entwicklung der überlebenden Welpen. Die Dosen ohne Wirkung reichten von 4 bis 12 mg/kg, mit Ausnahme des Anstiegs der totgeburtenraten, der bei der niedrigsten getesteten Dosis von 4 mg/kg auftrat, was 1.6 mal die MRHD auf mg / m & sup2; basis. Maternale Toxizität wurde gesehen, in der höheren Dosierungen in diesen Studien.
Der iloperidonmetabolit P95, ein wichtiger zirkulierender Metabolit von iloperidon beim Menschen, aber bei Ratten nicht in signifikanten Mengen vorhanden, wurde schwangeren Ratten während der Organogenese in oralen Dosen von 20, 80 oder 200 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Verzögerte skelettale Ossifikation trat bei allen Dosen auf. Es wurde keine signifikante mütterliche Toxizität erzeugt. Plasmaspiegel von P95 (AUC) in der höchsten getesteten Dosis waren 2 mal so hoch wie beim Menschen, der die MRHD von iloperidon erhielt.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von iloperidon oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen von iloperidon auf ein gestilltes Kind oder die Auswirkungen von iloperidon auf die muttermilchproduktion vor. Iloperidon ist in rattenmilch vorhanden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen raten Sie einer Frau, während der Behandlung mit Iloperidon nicht zu stillen.
Daten
Die übertragung von Radioaktivität in die Milch laktierender Ratten wurde nach einer Einzeldosis von [14C] iloperidon bei 5 mg/kg untersucht. Die Konzentration der Radioaktivität in der Milch bei 4 Stunden nach der Dosis war fast 10-Fach größer als die im plasma zur gleichen Zeit. Bis 24 Stunden nach der Dosierung waren die radioaktivitätskonzentrationen in der Milch jedoch auf Werte gesunken, die etwas niedriger waren als im plasma. Das metabolische Profil in Milch war qualitativ ähnlich dem im plasma.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen und Jugendlichen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Iloperidon zur Behandlung von Schizophrenie umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Erwachsene Patienten. Von den 3210 Patienten, die in premarketing-Studien mit Iloperidon behandelt wurden, waren 25 (0,5%) ≥ 65 Jahre alt und es gab keine Patienten & ge; 75 Jahre alt.
Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Iloperidon behandelt wurden, haben im Vergleich zu placebo ein erhöhtes Sterberisiko. Iloperidon ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.
Nierenfunktionsstörung
Da Iloperidon stark metabolisiert wird und weniger als 1% des Arzneimittels unverändert ausgeschieden wird, ist es unwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung allein einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Iloperidon hat. Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) hatte minimale Wirkung auf Cmax von iloperidon (in einer Einzeldosis von 3 mg gegeben) und seine Metaboliten P88 und P95 in einem der 3an
Experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas no ensaio clínico de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica. As informações a seguir vêm de um banco de dados de ensaios clínicos para iloperidona, que consiste em 3229 pacientes expostos a 10 mg / dia ou mais de iloperidona para o tratamento da esquizofrenia. Destes, 999 receberam iloperidona por pelo menos 6 meses, com 657 iloperidona sendo exposta por pelo menos 12 meses. Todos esses pacientes que receberam iloperidona participaram de ensaios clínicos de doses múltiplas. As condições e a duração do tratamento com iloperidona variaram bastante e incluíram (em categorias sobrepostas), fases de estudo abertas e duplo-cegas, estudos de pacientes internados e ambulatoriais, estudos com dose fixa e flexível e exposição a curto e longo prazo.
As informações apresentadas nestas seções foram derivadas de dados agrupados de 4 estudos controlados por placebo, de 4 ou 6 semanas, com uma dose fixa ou flexível em pacientes que receberam doses diárias de iloperidona dentro de um intervalo de 10 a 24 mg (n = 874).
Efeitos colaterais com incidência de 2% ou mais em pacientes tratados com iloperidona e com mais frequência que o placebo
A Tabela 7 lista a incidência combinada de efeitos colaterais, que controlaram espontaneamente em quatro placebo, Foram relatados estudos de 4 ou 6 semanas com uma dose fixa ou flexível, e lista as reações, que estavam em 2% ou mais dos pacientes tratados com iloperidona em um dos grupos de doses e nos quais a incidência foi maior em cada grupo de doses em pacientes tratados com iloperidona do que a incidência em pacientes tratados com placebo.max. Números arredondados para o número inteiro mais próximo.
Efeitos colaterais relacionados à dose em ensaios clínicos
Os efeitos colaterais foram baseados nos dados agrupados de 4 estudos de 4 ou 6 semanas controlados por placebo com uma dose fixa ou flexível, aqueles com incidência superior a 2% em pacientes tratados com iloperidona e nos quais a incidência ocorreu em pacientes, tratado com iloperidona, foi duas vezes maior que nos pacientes, tratados com iloperidona foram 10-16 mg / dia: desconforto abdominal, Tontura, Hipotensão, Rigidez do sistema músculo-esquelético, Taquicardia e ganho de peso.
Efeitos colaterais comuns e medicamentosos em ensaios clínicos
Com base nos dados agrupados de 4 controlados por placebo, Estudos de 4 ou 6 semanas com uma dose fixa ou flexível tiveram os seguintes efeitos colaterais em pacientes tratados com iloperidona com uma incidência de 5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo por pelo menos 1 dose: tontura, boca seca, Fadiga, congestão nasal, Sonolência, Taquicardia, hipotensão ortostática e ganho de peso. Tonturas, taquicardia e ganho de peso foram pelo menos duas vezes mais comuns em 20-24 mg / dia do que em 10-16 mg / dia.
Sintomas extrapiramidais (EPS) em estudos clínicos
Dados agrupados dos 4 estudos de 4 ou 6 semanas controlados por placebo, com uma dose fixa ou flexível, forneceram informações sobre o EPS. Os dados de eventos adversos coletados nesses estudos mostraram as seguintes taxas de eventos adversos relacionados ao EPS, conforme mostrado na Tabela 8.
Tabela 8: porcentagem de EPS em comparação com o placebo
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Evento indesejado | Placebo (%) (N = 587) | Iloperidona 10-16 mg / dia (%) (N = 483) | Iloperidona 20-24 mg / dia (%) (N = 391) |
todos os eventos EPS | 11.6 | 13,5 | 15.1 |
Akathisia | 2.7 | 1.7 | 2.3 |
Bradykinesia | 0 | 0.6 | 0,5 |
Discinesia | 1.5 | 1.7 | 1.0 |
Distonia | 0,7 | 1.0 | 0,8 |
Parkinsonismo | 0 | 0.2 | 0.3 |
Tremor | 1.9 | 2.5 | 3.1 |
Efeitos colaterais relacionados à descontinuação do tratamento em ensaios clínicos
Com base nos dados agrupados de 4 estudos controlados por placebo, de 4 ou 6 semanas com uma dose fixa ou flexível, não houve diferença na frequência de descontinuação devido a eventos adversos entre pacientes tratados com iloperidona (5%) e tratados com placebo (5%) pacientes. Os tipos de eventos adversos que levaram à descontinuação foram semelhantes nos tratados com iloperidona e placebo.
Diferenças demográficas nos efeitos colaterais em ensaios clínicos
Um exame dos subgrupos populacionais nos 4 estudos de 4 ou 6 semanas controlados por placebo, com uma dose fixa ou flexível, não mostrou evidência de diferenças de segurança devido à idade, sexo ou raça.
Anormalidades em testes laboratoriais em ensaios clínicos
Não houve diferenças entre iloperidona e placebo na frequência de descontinuação devido a alterações na hematologia, análise de urina ou química sérica.
Em estudos controlados por placebo a curto prazo (4 a 6 semanas), houve 1,0% (13/1342) de pacientes tratados com hematócrito pelo menos uma vez abaixo da faixa normal estendida durante o tratamento após a randomização, em comparação com 0,3% (2/585) sob placebo. A faixa normal estendida para diminuição do hematócrito foi definida em cada um desses estudos como um valor 15% abaixo da faixa normal para o laboratório centralizado usado no estudo.
Outras reações Ao avaliar a iloperidona antes de colocá-la no mercado
Abaixo está uma lista de termos do MedDRA que refletem efeitos colaterais em pacientes tratados com doses múltiplas de iloperidona & ge; 4 mg / dia em cada fase de um estudo com o banco de dados de 3210 pacientes tratados com iloperidona. Todas as reações relatadas estão incluídas, com exceção desses, que já estão listados na Tabela 7, ou outras partes dos efeitos colaterais (6) aquele, aqueles nos avisos e precauções (5)) foram levados em consideração, esses termos de reação, isso foi tão geral, que você não era informativo, Reações, relatado em menos de 3 pacientes que não eram graves nem com risco de vida, Reações, que são comuns como reações de fundo, e reações, isso como improvável.
As reações são categorizadas ainda de acordo com as classes de órgãos do sistema MedDRA e listadas na ordem de frequência decrescente de acordo com as seguintes definições: efeitos colaterais comuns são tais, que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes (somente aqueles, que não estão listados na Tabela 7, aparecer nesta lista) efeitos colaterais raros são tais, que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes; eventos raros são tais, que ocorrem em menos de 1/1000 pacientes.
Doenças do sangue e da linfa: Raro - anemia, anemia por deficiência de ferro; Raro - leucopenia
Doença cardíaca : Comum - palpitações; Raro - Arritmia, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, insuficiência cardíaca (incluindo congestivo e agudo)
Distúrbios do ouvido e do labirinto: Raro - tontura, zumbido
Distúrbios endócrinos: Raro - hipotireoidismo
Afecções oculares : Comum - conjuntivite (incluindo alérgica); Raro - olho seco, blefarite, edema palpebral, inchaço dos olhos, nebulosidade lenticular, catarata, hiperemia (incluindo conjuntiva)
Distúrbios gastrointestinais: Raro - gastrite, hipersecreção de saliva, incontinência de cadeira, úlceras na boca; Raro - estomatite aftosa, úlcera duodenal, hérnia hiatal, hiperclo-hidris, úlceras labiais, esofagite por refluxo, estomatite
Perturbações e doenças gerais no local de trabalho : Raro - edema (geral, picada, devido a doença cardíaca), dificuldade para caminhar, sede; Raro - hipertermia
Distúrbios hepatobiliares: Raro - colelitíase
Investigações: Frequentes: peso reduzido; Raro - Hemoglobina diminuída, contagem de neutrófilos aumentada, hematócrito diminuído
Metabolismo e distúrbios nutricionais: Raro - aumento do apetite, desidratação, hipocalemia, retenção de líquidos
Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: Comum - mialgia, cãibras musculares; Raro - torticollis
Distúrbios do sistema nervoso: Raro - parestesia, hiperatividade psicomotora, inquietação, amnésia, nistagmo; Raro - síndrome das pernas inquietas
Distúrbios psiquiátricos : Comum - inquietação, agressão, ilusão; Raro - Hostilidade, diminuição da libido, paranóia, anorgasmia, estado de confusão, mania, catatonia, alterações de humor, ataque de pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, bulimia nervosa, delírio, polidipsia psicogênica, distúrbio de controle de impulso, depressão grave
Distúrbios renais e urinários: Comum - incontinência urinária; Raro - disúria, pollakisúria, enurese, nefrolitíase; Raro - retenção urinária, insuficiência renal aguda
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: Comum - disfunção erétil; Raro - dor testicular, amenorréia, dor no peito; Raro - menstruação irregular, ginecomastia, menorragia, metrorragia, sangramento pós-menopausa, prostatite.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Raro - epistaxe, asma, rinorreia, seios entupidos, nasal seco; Raro - garganta seca, síndrome da apneia do sono, cepa da dispnéia
Pós-experiência de marketing
Os seguintes efeitos colaterais foram identificados com o uso de iloperidona após a aprovação: ejaculação retrógrada e reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia; angioedema; aperto na garganta; inchaço da orofaringe; inchaço da face, lábios, boca e língua; urticária; erupção cutânea; e comichão). Como essas reações foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Experiência humana
Estudos pré-comercialização em mais de 3210 pacientes documentaram sobredosagem acidental ou intencional de iloperidona em 8 pacientes, variando de 48 mg a 576 mg tomados ao mesmo tempo e 292 mg tomados durante um período de 3 dias. Nenhuma morte foi relatada nesses casos. A maior ingestão única confirmada de 576 mg de fraude com iloperidona; nenhum efeito físico adverso foi encontrado neste paciente. A próxima maior ingestão confirmada de 438 mg de fraude de iloperidona por um período de 4 dias; sintomas extrapiramidais e um intervalo QTc de 507 ms foram relatados para este paciente sem consequências cardíacas. Este paciente retomou o tratamento com iloperidona por mais 11 meses. Em geral, os sinais e sintomas relatados foram aqueles que resultaram de um exagero dos efeitos farmacológicos conhecidos (por exemplo,. Sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão) da iloperidona.
Gerenciamento de overdose
Não há antídoto específico para a iloperidona. Medidas de apoio apropriadas devem, portanto, ser iniciadas. No caso de uma overdose aguda, o médico deve instalar e manter um trato respiratório e garantir suprimento e ventilação adequados de oxigênio. A lavagem gástrica (após intubação, se o paciente estiver desmaiado) e a administração de carvão ativado juntamente com um laxante devem ser consideradas. A possibilidade de uma obtundação, convulsões ou reação distônica da cabeça e pescoço após overdose pode causar risco de aspiração com emese induzida. A vigilância cardiovascular deve começar imediatamente e incluir monitoramento contínuo do ECG para identificar possíveis arritmias. Se a terapia antiarrítmica for administrada, a disopiramida, a procainamida e a quinidina não devem ser usadas porque têm potencial para efeitos prolongantes do intervalo QT que podem ser aditivos aos da iloperidona. Da mesma forma, pode-se esperar que as propriedades de bloqueio alfa do bretílio sejam as do aditivo da iloperidona, o que leva a hipotensão problemática. A hipotensão e o colapso circulatório devem ser tratados com medidas apropriadas, como fluidos intravenosos ou simpatomiméticos (epinefrina e dopamina não devem ser usadas, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão ao interromper o bloqueio alfa induzido por iloperidona). Medicamentos anticolinérgicos devem ser administrados para sintomas extrapiramidais graves. A vigilância médica rigorosa deve continuar até que o paciente se recupere.
A iloperidona atua como um antagonista com alta afinidade (nM) pela serotonina-5-HT2A Dopamina-D2 e D3 - receptores e receptores de noradrenalina-NE∞1 (Ki - Valores de 5,6, 6,3, 7,1 e 0,36 nM, respectivamente.). A iloperidona tem uma afinidade moderada pela dopamina D4 e serotonina 5-HT6 e 5-HT7 Receitas (Ki Valores de 25, 43 e 22, nM cada) e baixa afinidade pela serotonina 5-HT1A, Dopamina D1 e Histamin H1 Receitas (Ki valores abaixo> de 168, 216 ou. 437 Nm). A iloperidona não tem afinidade significativa (Ki> 1000 nM) para receptores muscarínicos colinérgicos. A afinit y do metabolito da iloperidona P88 é geralmente igual ou inferior à do composto original, enquanto o metabolito P95 é apenas afinidade pelo 5-HT2A shows (Ki Valor de 3,91) e NE∞1A, NE∞1B, NE∞1De NE∞2C - receptores (Ki - Valores de 4,7, 2,7, 8,8 e 4,7 nM ou.).
As meias-vidas médias observadas de eliminação para iloperidona, P88 e P95 nos metabolizadores extensos do CYP2D6 (EM) são 18, 26 e. As concentrações no estado estacionário são atingidas dentro de 3-4 dias após a administração. O acúmulo de iloperidona é previsível a partir da farmacocinética de dose única. A farmacocinética da iloperidona é mais do que proporcional à dose. A eliminação da iloperidona ocorre principalmente através do metabolismo hepático com 2 isocímeros P450, CYP2D6 e CYP3A4.
Absorção: A iloperidona é bem absorvida dentro de 2 a 4 horas após a administração do comprimido com concentrações plasmáticas máximas; enquanto a biodisponibilidade relativa da formulação do comprimido é de 96% em comparação com a solução para a ingestão. A administração de iloperidona com uma refeição padrão com alto teor de gordura não teve um efeito significativo em CMáx ou AUC de iloperidona, P88 ou P95, mas atrasou TMáx por 1 hora para iloperidona, 2 horas para P88 e 6 horas para P95. A iloperidona pode ser administrada sem levar em consideração as refeições.
Distribuição: A iloperidona tem uma depuração aparente (liberação / biodisponibilidade) de 47 a 102 L / h com um volume aparente de distribuição de 1340-2800 L. em concentrações terapêuticas, a fração não ligada de iloperidona no plasma é de ~ 3% e de cada metabolito (P88 e P95).
Metabolismo e eliminação: A iloperidona é metabolizada principalmente por três vias de biotransformação: redução de carbonila, hidroxilação (mediada pelo CYP2D6) e O-desmetilação (mediada pelo CYP3A4). Existem 2 metabolitos predominantes de iloperidona, P95 e P88. O metabolito da iloperidona P95 representa 47,9% da AUC da iloperidona e seus metabólitos no plasma em estado estacionário para metabolizadores extensos (EM) e 25% para metabolizadores fracos (PM). O metabolito ativo P88 representa 19,5% e 34,0% da exposição plasmática total em EM ou.
Cerca de 7% a 10% dos caucasianos e 3% a 8% dos negros / afro-americanos não têm capacidade de metabolizar substratos do CYP2D6 e são classificados como metabolizadores fracos (PM), enquanto o restante são metabolizadores intermediários, extensos ou ultra-rápidos . A administração concomitante de iloperidona com inibidores fortes conhecidos do CYP2D6, como a fluoxetina, leva a um aumento de 2,3 vezes na exposição plasmática à iloperidona e, portanto, metade da dose de iloperidona deve ser administrada.
Da mesma forma, o PMS do CYP2D6 tem uma exposição mais alta à iloperidona em comparação com EMs e os PMs devem reduzir sua dose pela metade. Testes de laboratório estão disponíveis para identificar PMs do CYP2D6.
A maioria dos materiais radioativos foi recuperada na urina (58,2% ou. 45,1% em EM ou. PM), onde as fezes representavam 19,9% (EM) a 22,1% (PM) da radioatividade doseada.
Interação do transportador: Iloperidona e P88 não são substratos de P-gp e a iloperidona é um inibidor fraco da P-gp.