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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 19.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Tratamento benigno de hiperplasia prostática (BPH)
Dupla de Gotely® As cápsulas (cloridrato de dutasterida e tamsulosina) são indicadas para o tratamento da HBP sintomática em homens com próstata aumentada.
Restrições de aplicação
Os produtos que contêm dutasterida, incluindo Gotely Duo, não são aprovados para prevenir o câncer de próstata.
a dose recomendada de Gotely Duo é de 1 cápsula (0,5 mg de dutasterida e 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina), que é tomada uma vez ao dia por cerca de 30 minutos após a mesma refeição.
as cápsulas devem ser engolidas inteiras e não mastigadas ou abertas. O contato com o conteúdo da cápsula Gotely Duo pode irritar a mucosa da orofaringe.
Gotely Duo está contra-indicado para:
- Gravidez. Nos estudos de reprodução animal e toxicidade no desenvolvimento, a dutasterida inibiu o desenvolvimento da genitália externa do feto masculino. Portanto, Gotely Duo pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Se Gotely Duo for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar Gotely Duo, a paciente deve ser informada do perigo potencial para o feto.
- Mulheres com potencial para engravidar.
- Pacientes pediátricos.
- Pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa demonstrada anteriormente (por exemplo,., reações cutâneas graves, angioedema, urticária, coceira, sintomas respiratórios) à dutasterida, outros inibidores da 5alfa redutase, tamsulosina ou qualquer outro componente do Gotely Duo.
AVISO
Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Hipotensão ortostática
Tal como acontece com outros antagonistas alfa-adrenérgicos, pode ocorrer hipotensão ortostática (hipotensão de manutenção, tontura e tontura) e levar à síncope em pacientes tratados com produtos contendo tamsulosina, incluindo a dupla de alaúde. Pacientes que iniciam o tratamento com Gotely Duo devem ser avisados para evitar situações em que a síncope pode levar a lesões.
Interações entre drogas
Inibidores fortes do CYP3A4
Os produtos que contêm tamsulosina, incluindo a dupla ultimamente, não devem ser co-administrados com fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo,. cetoconazol), pois isso pode aumentar significativamente a exposição à tamsulosina.
Inibidores moderados do CYP3A4, inibidores do CYP2D6 ou uma combinação de inibidores do CYP3A4 e CYP2D6
Os produtos que contêm tamsulosina, incluindo Gately Duo, devem ser usados com cautela, se você estiver com inibidores moderados do CYP3A4 (Eritromicina, por exemplo) fortes (por exemplo,. paroxetina) ou moderada (por exemplo,. terbinafina) Inibidores do CYP2D6, uma combinação de inibidores do CYP3A4 e CYP2D6, ou em pacientes, dos quais se sabe, que você é um metabolizador ruim do CYP2D6, porque a exposição à tamsulosina pode aumentar significativamente.
Cimetidina
Deve-se ter cuidado quando produtos contendo tamsulosina, incluindo Gotely Duo, são co-administrados com cimetidina.
Outros antagonistas alfa-adrenérgicos
Os produtos que contêm tamsulosina, incluindo a dupla ultimamente, não devem ser co-administrados com outros antagonistas alfa-adrenérgicos devido ao aumento do risco de hipotensão sintomática.
Fosfodiesterase-5 (PDE-5) - inibidor
Deve-se ter cuidado quando produtos antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo o Gotely Duo, são co-administrados com inibidores da PDE-5. Antagonistas alfa-adrenérgicos e inibidores da PDE-5 são vasodilatadores que podem baixar a pressão arterial. A administração concomitante dessas duas classes de medicamentos pode levar a hipotensão sintomática.
Varfarina
Deve-se ter cuidado ao administrar produtos contendo varfarina e tamsulosina, incluindo a dupla ultimamente.
Efeitos no antígeno específico da próstata (PSA) e no uso de PSA na detecção de câncer de próstata
A administração concomitante de dutasterida com tamsulosina levou a alterações no PSA sérico semelhantes às da monoterapia com dutasterida.
Em estudos clínicos, a dutasterida reduziu os níveis séricos de PSA em aproximadamente 50% dentro de 3 a 6 meses após o tratamento . Essa diminuição foi previsível em toda a gama de valores de PSA em pacientes com HBP sintomática, embora possa variar em indivíduos. O tratamento contendo dutasterida, incluindo a dupla ultimamente, também pode levar a uma diminuição no PSA sérico no câncer de próstata. Para interpretar PPEs seriais em homens tratados com um produto contendo dutasterida, incluindo a dupla de bom goodely, um novo nível inicial de PSA deve ser definido pelo menos 3 meses após o início do tratamento e depois monitorado regularmente. Qualquer aumento confirmado no PSA mais baixo durante um tratamento contendo dutasterida, incluindo a dupla de bondade, pode sinalizar a presença de câncer de próstata e deve ser avaliado, mesmo que o nível de PSA esteja em homens que não tomam inibidores da 5-alfa redutase, ainda está na faixa normal. O não cumprimento do Gotely Duo também pode afetar os resultados dos testes do PSA.
Para interpretar um PSA isolado por 3 meses ou mais em um homem tratado com Gotely Duo, o valor do PSA deve ser dobrado para comparação com os valores normais em homens não tratados.
A relação PSA livre / total (PSA livre de porcentagem) permanece constante mesmo sob a influência da dutasterida. Se os médicos optarem por usar o PSA sem porcentagem como uma ferramenta de detecção de câncer de próstata em homens que recebem o Gotely Duo, nenhum ajuste no seu valor parece necessário.
Aumento do risco de câncer de próstata de alto grau
Em homens de 50 a 75 anos com uma biópsia negativa anterior para câncer de próstata e um PSA basal entre 2, 5 ng / mL e 10, 0 ng / mL sob dutasterida no estudo de 4 anos para reduzir os eventos de câncer de próstata pela dutasterida (REDUZIR) houve um aumento da incidência de câncer de próstata na pontuação do Gleason de 8 a 10 em comparação aos homens, a receita do placebo (Dutasterida 1, 0% em comparação com o placebo 0, 5%). Num ensaio clínico de 7 anos controlado por placebo com outro inibidor da 5-alfa redutase (Finasterid 5 mg, PRSCAR®) Resultados semelhantes foram observados para a pontuação de Gleason de 8 a 10 câncer de próstata (finasterida 1,8% versus placebo 1,1%).
Inibidores da 5-alfa redutase podem aumentar o risco de desenvolver câncer de próstata de alta qualidade. Não foi demonstrado se os efeitos dos inibidores da 5-alfa redutase na redução do prostatavolumen ou fatores relacionados ao estudo influenciaram os resultados desses estudos.
Avaliação para outras doenças urológicas
Antes de iniciar o tratamento com Gotely Duo, outras condições urológicas que podem causar sintomas semelhantes devem ser consideradas. O câncer de HBP e próstata também pode coexistir.
Exposição de mulheres - risco de feto masculino
As cápsulas de Gotely Duo não devem ser tratadas por uma mulher grávida ou que possa engravidar. O dutasterida é absorvido pela pele e pode levar à exposição fetal não intencional. Se uma mulher grávida ou que possa engravidar entrar em contato com uma cápsula com vazamento, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão.
Priapismo
O priapismo (ereção peniana dolorosa persistente que nada tem a ver com atividade sexual) foi (provavelmente menos de 1 em 50.000) associado ao uso de antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo a tamsulosina, que faz parte de Gotely Duo. Como essa condição pode levar a impotência permanente se o tratamento for inadequado, os pacientes devem ser informados da natureza grave da doença.
Doação de sangue
Homens tratados com um produto contendo dutasterida, incluindo a dupla de boa qualidade, só devem doar sangue após pelo menos 6 meses após a última dose. O objetivo deste período diferido é impedir a administração de dutasterida a uma mulher grávida que recebe transfusão.
Síndrome da íris do disquete intraoperatório
A síndrome da íris do disquete intraoperatório (IFIS) foi observada durante a cirurgia de catarata e glaucoma em alguns pacientes que receberam ou foram tratados anteriormente com antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo a tamsulosina, que faz parte do Gotely Duo.
A maioria dos relatos ocorreu em pacientes que tinham o antagonista alfa-adrenérgico quando a IFI ocorreu, mas em alguns casos o antagonista alfa-adrenérgico foi interrompido antes da operação. Na maioria desses casos, o antagonista alfa-adrenérgico foi interrompido recentemente (2 a 14 dias), mas em alguns casos Ifi foi relatado após os pacientes terem desligado o antagonista alfa-adrenérgico por um período mais longo (5 semanas a 9 meses). ). O IFIS é uma variante da síndrome da pupila pequena e é caracterizado pela combinação de uma íris flácida, que em resposta às correntes de irrigação intraoperatórias, miose intraoperatória progressiva, apesar da dilatação pré-operatória com medicamentos midriáticos padrão e possíveis prolaps da íris na direção da incisões de facoemulsificação . O oftalmologista do paciente deve estar preparado para possíveis alterações em sua técnica cirúrgica, como o uso de anéis dilatadores de íris, íris ou substâncias viscoelásticas.
O IFIS pode aumentar o risco de complicações oculares durante e após a operação. A vantagem de interromper a terapia antagonista alfa-adrenérgica antes da cirurgia de catarata ou glaucoma não foi demonstrada. O início da terapia com tamsulosina em pacientes que planejam cirurgia de catarata ou glaucoma não é recomendado.
Alergia ao sulfa
Uma reação alérgica à tamsulosina raramente foi relatada em pacientes com alergia ao sulfa. Se um paciente relatar uma alergia grave ou com risco de vida ao sulfa, deve-se ter cautela ao administrar produtos contendo tamsulosina, incluindo a dupla de alaúde.
Efeito nas propriedades do sêmen
Dutasterida
Os efeitos do dutasterida 0,5 mg / dia nas propriedades do sêmen foram examinados em voluntários normais com idades entre 18 e 52 anos (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo) durante o tratamento de 52 semanas e o tratamento de acompanhamento de 24 semanas. Após 52 semanas de fraude, a porcentagem média de diminuição na contagem total de espermatozóides, volume de sêmen e motilidade espermática em comparação com a linha de base no grupo dutasterida foi de 23%, 26% e.. A concentração de espermatozóides e a morfologia da espermia permaneceram inalteradas. Após 24 semanas de acompanhamento, a variação percentual média na contagem total de espermatozóides no grupo dutasterida permaneceu 23% menor que a linha de base. Enquanto os valores médios para todos os parâmetros de sêmen permaneceram dentro dos limites normais o tempo todo e os critérios predefinidos para uma mudança clinicamente significativa (30%) não cumprido, Prados 2 indivíduos no grupo dutasterida após 52 semanas mostraram uma diminuição na contagem de espermatozóides em mais de 90% em comparação com o valor inicial, o acompanhamento de 24 semanas foi parcialmente restaurado. A importância clínica do efeito de Dutasterid nas propriedades do sêmen para a fertilidade de um único paciente é desconhecida.
Tamsulosina
Os efeitos do cloridrato de tamsulosina na contagem de espermatozóides ou na função espermática não foram estudados.
Informações de aconselhamento do paciente
Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).
Hipotensão ortostática
Informe os pacientes sobre os possíveis sintomas associados à hipotensão ortostática, como tontura e tontura, e o risco potencial de síncope ao tomar Gotely Duo. Cuidado com os pacientes que iniciam o tratamento com Gotely Duo para evitar situações nas quais lesões podem ocorrer quando uma síncope ocorre (por exemplo,. condução, operação de máquinas, execução de tarefas perigosas). Aconselhe os pacientes a se sentarem ou se deitarem aos primeiros sinais de hipotensão ortostática.
Interação com drogas
Diga aos pacientes que o Gotely Duo não deve ser usado em combinação com inibidores fortes do CYP3A4.
Monitoramento PSA
Diga aos pacientes que o Gotely Duo reduz os níveis séricos de PSA em aproximadamente 50% dentro de 3 a 6 meses após a terapia, embora isso possa variar para cada um. Pacientes submetidos à triagem de PSA podem experimentar um aumento nos níveis de PSA durante o tratamento com Gotely Duo para câncer de próstata e devem ser examinados por um médico.
Risco de câncer de próstata de alto grau
Informe os pacientes sobre isso, isso nos homens, tratado com inibidores da 5alfa redutase (indicado para o tratamento com HBP) incluindo dutasterida, isso faz parte de Gotely Duo, um aumento no câncer de próstata de alta qualidade em comparação com aqueles, que foram tratados com placebo, foi registrado em estudos, em que o uso desses medicamentos para reduzir o risco de câncer de próstata foi examinado.
Exposição de mulheres - risco de feto masculino
Diga aos pacientes que as cápsulas de Gotely Duo não devem ser tratadas por uma mulher grávida ou grávida, porque a dutasterida pode ser absorvida e existe um risco potencial para um feto masculino em desenvolvimento. O dutasterida é absorvido pela pele e pode levar à exposição fetal não intencional. Se uma mulher grávida ou com potencial para engravidar entrar em contato com cápsulas com vazamento de Gotely Duo, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão.
Instruções de uso
As cápsulas de Gotely Duo devem ser engolidas inteiras e não mastigadas, esmagadas ou abertas. As cápsulas de Gotely Duo podem se deformar e / ou descolorir em altas temperaturas. Nesse caso, nenhuma cápsula deve ser usada.
Priapismo
Informe os pacientes sobre a possibilidade de priapismo devido ao tratamento com Gotely Duo ou outro medicamento contendo agente antagonista alfa-adrenérgico. Diga aos pacientes que essa reação é extremamente rara, mas pode levar a disfunção erétil permanente se você não for tratado imediatamente por um médico.
Doação de sangue
Diga aos homens tratados com Gotely Duo que você só deve doar sangue após 6 meses após a última dose para impedir que mulheres grávidas recebam dutasterida por transfusão de sangue. Os níveis séricos de dutasterida são detectáveis 4 a 6 meses após o final do tratamento.
Síndrome da íris do disquete intraoperatório (IFIS)
Informe os pacientes que estão considerando uma cirurgia de catarata ou glaucoma para informar ao oftalmologista que você está tomando ou tomando Gotely Duo, um produto antagonista de alfa-adrenerges.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Não foram realizados estudos não clínicos com Gotely Duo. As informações a seguir são baseadas em estudos realizados com dutasterida ou tamsulosina.
Carcinogênese
Dutasterida
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado em camundongos B6C3F1 com doses de 3, 35), 250 e 500 mg / kg / dia para homens e 3, 35 e 250 mg / kg / dia para mulheres; foi encontrada uma incidência aumentada de adenomas hepatocelulares benignos na dose de 250 mg / kg / diária (29. Dois dos três metabólitos humanos mais importantes foram detectados em camundongos. A exposição a esses metabólitos em camundongos é menor do que em humanos ou desconhecida.
Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Han Wistar com doses de 1,5, 7,5 e 53 mg / kg / dia em homens e 0, .8, 6,3 e 15 mg / kg / dia em mulheres, houve um aumento nos adenomas das células de Leydig nos testículos em 135 mg / kg (53. Uma incidência aumentada de hiperplasia celular de Leydig foi de 52 vezes o MRHD (doses masculinas de ratos de 7,5 mg / kg / dia e mais). Uma correlação positiva entre alterações proliferativas nas células de Leydig e um aumento no nível do hormônio luteinizante circulante foi demonstrada com inibidores da 5-alfa redutase e está alinhada com um efeito no eixo testicular hipotalamus pituitário após inibição da 5-alfa redutase. Em doses de tumor, os níveis hormonais luteinizantes em ratos aumentaram 167%. Neste estudo, os metabólitos humanos mais importantes foram testados quanto à carcinogenicidade em aproximadamente 1 a 3 vezes a exposição clínica esperada.
Tamsulosina
Não foi observado aumento na incidência de tumores em ratos em um teste de carcinogenicidade em ratos, até 3 vezes o MRHD de 0, 8 mg / dia foram administrados (com base em uma AUC de doses de animais até 43 mg / kg / dia em homens e até 52 mg / kg / dia em mulheres) com exceção de um aumento modesto na frequência de fibroadenomas mamários em ratos fêmeas, as doses de 5, Recebido 4 mg / kg ou mais.
Em um teste de carcinogenicidade, camundongos até 8 vezes o MRHD da tamsulosina foram administrados (doses orais até 127 mg / kg / dia em homens e 158 mg / kg / dia em mulheres). Não houve achados tumorais significativos em camundongos machos. Camundongos fêmeas tratadas com as 2 doses mais altas de 45 e 158 mg / kg / dia por 2 anos mostraram aumentos estatisticamente significativos na incidência de fibroadenomas mamários (P<0,0001) e adenocarcinomas.
O aumento da incidência de neoplasias mamárias em ratos e camundongos foi considerado secundário à hiperprolactinemia induzida por tamsulosina. Não se sabe se a tamsulosina prolactina aumenta em humanos. A relevância dos achados dos tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores para risco humano é desconhecida.
Mutagênese
Dutasterida
O dutasterida foi testado quanto à genotoxicidade em um ensaio de mutagênese bacteriana (teste de Ames), um teste de aberração cromossômica em células de varas de hamster chinês (CHO) e um ensaio de micronúcleos em ratos. Os resultados não deixaram indicação do potencial genotóxico da substância mãe. Dois metabolitos humanos importantes foram negativos no teste de Ames ou em um teste abreviado de Ames.
Tamsulosina
A tamsulosina não mostrou evidência de potencial mutagênico in vitro no teste de mutação reversa de Ames, no ensaio de linfoma de camundongo timidina quinase, no teste de síntese de reparo de DNA não programado e nos testes de aberração cromossômica em células CHO ou linfócitos humanos. Não houve efeitos mutagênicos no in vivo ensaio de troca cromática irmã e micronúcleo de camundongo.
Compromisso da fertilidade
Dutasterida
Tratamento de ratos machos sexualmente maduros com dutasterida de 0,1 a 110 vezes o MRHD (doses de animais a partir de 0,05, 10), 50 e 500 mg / kg / dia por até 31 semanas) levou a dose e diminuição dependente do tempo na fertilidade; cauda epidídima reduzida (absoluto) Número de esperma, mas não a concentração de espermatozóides (a 50 e 500 mg / kg / dia) peso reduzido do epidídimo, Próstata e vesículas seminais; e alterações microscópicas nos órgãos reprodutivos masculinos. Os efeitos da fertilidade foram revertidos em todas as doses na semana 6 de recuperação, e a contagem de espermatozóides foi normal no final de um período de recuperação de 14 semanas. A 5-alfa redutase. Alterações relacionadas consistiram em uma vacuolação citoplasmática do epitélio tubular no epidídimo e um conteúdo epitelial citoplasmático reduzido, que correspondeu a uma atividade secretorial reduzida na próstata e nas vesículas seminais. As alterações microscópicas não estavam mais presentes no grupo de doses baixas durante a semana 14 e foram parcialmente restauradas nos demais grupos de tratamento. Baixas concentrações de dutasterida (0,6 a 17 ng / mL) foram detectadas no soro de ratos fêmeas não tratadas, que foram emparelhadas com 10, 50 ou 500 mg / kg / dia em homens por 29 a 30 semanas.
Num estudo de fertilidade em ratos fêmeas, a administração oral de dutasterida nas doses de 0,05, 2,5, 12,5 e 30 mg / kg / dia resultou em um tamanho reduzido da ninhada, aumento da absorção embrionária e feminização dos fetos masculinos (distância anogenital reduzida) de 2 a 10 mg de MRHD (animal. O peso corporal do feto também foi reduzido em ratos (0,5 mg / kg / dia) menos de 0,02 vezes o MRHD
Tamsulosina
Estudos em ratos mostraram uma fertilidade significativamente reduzida em homens aproximadamente 50 vezes o MRHD com base na AUC (doses diárias únicas ou múltiplas de 300 mg / kg / dia de cloridrato de tamsulosina). O mecanismo de diminuição da fertilidade em ratos machos é considerado um efeito do composto na formação de tampões vaginais, possivelmente devido a alterações no teor de sêmen ou comprometimento da ejaculação. Os efeitos na fertilidade foram reversíveis e mostraram uma melhora de 3 dias após uma dose única e 4 semanas após doses múltiplas. Os efeitos na fertilidade masculina foram completamente revertidos dentro de nove semanas após a interrupção da administração múltipla. Várias doses de 0. 2 e 16 vezes o MRHD (doses animais de 10 e 100 mg / kg / dia de cloridrato de tamsulosina) não alterou significativamente a fertilidade em ratos machos. Os efeitos da tamsulosina na contagem de espermatozóides ou na função espermática não foram estudados.
Estudos em ratos fêmeas mostraram uma redução significativa na fertilidade após administração única ou múltipla com 300 mg / kg / dia do isômero R ou. a mistura racêmica de cloridrato de tamsulosina. Em ratos fêmeas, a redução na fertilidade após doses únicas foi considerada associada à fertilização. Uma dose múltipla de 10 ou 100 mg / kg / dia da mistura racêmica não alterou significativamente a fertilidade em ratos fêmeas.
As estimativas dos múltiplos de exposição que comparam estudos em animais com o MRHD para dutasterida são baseadas na concentração sérica clínica no estado estacionário.
As estimativas dos múltiplos de exposição que comparam testes em animais com o MRHD para tamsulosina são baseadas na AUC .
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez X. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com um Gotely Duo ou seus componentes individuais.
Dutasterida
O dutasterida é contra-indicado para uso em mulheres com potencial para engravidar e durante a gravidez. O dutasterida é um inibidor da 5-alfa redutase que impede a conversão da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), um hormônio necessário para o desenvolvimento normal da genitália masculina. Nos estudos de reprodução animal e toxicidade no desenvolvimento, a dutasterida inibiu o desenvolvimento normal da genitália externa nos fetos masculinos. Portanto, a dutasterida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Se a dutasterida for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando dutasterida, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Anomalias nos órgãos genitais dos fetos masculinos são uma conseqüência fisiológica esperada da inibição da conversão da testosterona em DHT por inibidores da 5-alfa redutase. Esses resultados são semelhantes às observações em bebês do sexo masculino com deficiência genética de 5-alfa redutase. A dutasterida é absorvida pela pele. Para evitar uma possível exposição do feto, as mulheres que estão grávidas ou podem engravidar não devem tomar cápsulas contendo dutasterida, incluindo cápsulas de Gotely Duo. Se for feito contato com cápsulas com vazamento, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão. A dutasterida é secretada em sementes. A maior concentração medida de sêmen de dutasterida em homens tratados foi de 14 ng / mL. Assumindo a exposição de uma mulher de 50 kg a espermatozóides de 5 mL e absorção de 100%, a concentração de Dutasterid da Frau seria superior a 0,0175 ng / mL. Essa concentração é mais de 100 vezes menor que as concentrações, que causam anormalidades na genitália masculina em experimentos com animais. A dutasterida é fortemente ligada às proteínas no sêmen humano (mais de 96%), o que pode reduzir a quantidade de dutasterida disponível para absorção vaginal.
Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal em ratos fêmeas, administração oral de dutasterida da dose 10 vezes menor que a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 0,5 mg por dia levou a anormalidades na genitália masculina no feto (distância anogenital reduzida a 0,05 mg / kg / dia) desenvolvimento de verrugas mamárias, hipospádia e extensas glândulas prepúcias na prole masculina (em todas as doses de 0,05, 2.5, 12,5 e 30 mg / kg / dia). Um aumento de filhotes natimortos foi observado 111 vezes o MRHD, e um peso corporal reduzido do feto foi observado em doses aproximadamente 15 vezes o MRHD (dose animal de 2). 5 mg / kg / dia). O aumento da incidência de variações esqueléticas, consideradas atrasos na ossificação associados à redução do peso corporal, foi encontrado em doses aproximadamente 56 vezes o MRHD (dose animal de 12,5 mg / kg / dia).
Em um estudo embrionário-fetal de coelho, doses 28 a 93 vezes o MRHD (doses animais de 30, 100 e 200 mg / kg / dia) foram administradas por via oral durante o período principal de organogênese (dias de gravidez 7 a 29) para cobrir o período tardio da genitália externa para incluir o desenvolvimento. A avaliação histológica da papila genital dos fetos mostrou indicações de feminização do feto masculino em todas as doses. Um segundo estudo embrião-fetal em coelhos com exposição clínica de 0,3 a 53 vezes (doses animais de 0,05, 0,4, 3,0 e 30 mg / kg / dia) também mostrou evidências de feminização genital no feto masculino em todas as doses.
Num estudo oral de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, foram administradas doses de dutasterida de 0,05, 2,5, 12,5 ou 30 mg / kg / dia. Evidência clara de feminização da genitália (ou seja,., remoção anogenital reduzida, aumento da incidência de hipospádia, desenvolvimento de verrugas mamárias) de filhotes masculinos ocorreu em 14 a 90 vezes o MRHD (doses animais de 2,5 mg / kg / dia ou mais). Às 0,05 vezes a exposição clínica esperada (dose animal de 0,05 mg / kg / dia), a detecção da feminização foi limitada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da distância anogenital. Doses animais de 2,5 a 30 mg / kg / dia levaram a uma gravidez prolongada nas fêmeas parentais e a uma redução no tempo para a continuidade vaginal na prole feminina e a uma diminuição no peso da próstata e seminal na prole masculina. Efeitos na reação aterradora de recém-nascidos foram encontrados em doses maiores ou iguais a 12,5 mg / kg / dia. O aumento do natimorto foi encontrado em 30 mg / kg / dia.
Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal, os macacos rhesus grávidas foram expostos por via intravenosa a um nível sanguíneo de dutasterida comparável à concentração de dutasterida no sêmen humano. Dutasterida foi administrada nos dias de gravidez de 20 a 100 em doses de 400, 780, 1.325 ou 2.010 ng / dia (12 macacos / grupo)). O desenvolvimento da genitália externa masculina dos jovens não foi afetado. Na dose mais alta testada em macacos, foi observada uma redução no peso das glândulas supra-renais fetais, uma diminuição no peso da próstata fetal e um aumento no peso dos ovários e testículos fetais. Com base na maior concentração de dutasterida medida no sêmen em homens tratados (14 ng / mL), essas doses representam 0,8 a 16 vezes a exposição máxima potencial de uma mulher humana de 50 kg a 5 mL de sêmen diariamente de um homem tratado com dutasterida, assumindo 100% absorção. (Esses cálculos são baseados nos níveis sanguíneos do medicamento, que são alcançados em 32 a 186 vezes as doses diárias administradas a macacos prenhes em uma base de ng / kg). A dutasterida está fortemente ligada às proteínas do sêmen humano (mais de 96%), o que pode reduzir a quantidade de dutasterida disponível para absorção vaginal. Não se sabe se coelhos ou macacos rhesus produzem um dos metabólitos humanos mais importantes.
As estimativas dos múltiplos de exposição que comparam estudos em animais com o MRHD para dutasterida são baseadas na concentração sérica clínica no estado estacionário.
Tamsulosina
A administração de tamsulosina em ratos fêmeas grávidas em níveis de dose até aproximadamente 50 vezes a exposição terapêutica à AUC de seres humanos (dose animal de 300 mg / kg / dia) não mostrou evidência de danos ao feto. A administração de cloridrato de tamsulosina a coelhos prenhes em doses de até 50 mg / kg / dia não mostrou evidência de danos ao feto. No entanto, devido ao efeito da dutasterida no feto, Gotely Duo é contra-indicado para mulheres grávidas. As estimativas dos múltiplos de exposição que comparam testes em animais com o MRHD para tamsulosina são baseadas na AUC .
Mães que amamentam
Gotely Duo é contra-indicado para mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que amamentam. Não se sabe se a dutasterida ou a tamsulosina são excretadas no leite materno.
Uso pediátrico
Gotely Duo está contra-indicado para uso em pacientes pediátricos. A segurança e eficácia de Gotely Duo em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Aplicação geriátrica
Dos 1.610 indivíduos do sexo masculino tratados com dutasterida e tamsulosina co-administrados no estudo de combate, 58% dos indivíduos inscritos tinham 65 anos ou mais e 13% dos indivíduos inscritos com 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, mas uma maior sensibilidade de algumas pessoas mais velhas não pode ser excluída.
Compromisso renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da dutasterida e da tamsulosina não foi estudado com Gotely Duo. Como não é necessário ajuste da dose de dutasterida ou tamsulosina em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (10≤ CLcr <30 mL / min / 1,73 m2) não é necessário ajuste da dose em Gotely Duo em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Pacientes com doença renal em estágio terminal (CLcr<10 mL / min / 1,73 m2) não foram examinados.
Compromisso hepático
O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da dutasterida e tamsulosina não foi estudado com Gotely Duo. O texto a seguir reflete as informações disponíveis para os componentes individuais.
Dutasterida
O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da dutasterida não foi estudado. Como a dutasterida é amplamente metabolizada, a exposição a pacientes com insuficiência hepática pode ser maior. No entanto, não foram observados eventos adversos adicionais em um estudo clínico em que 60 indivíduos receberam 5 mg (dez vezes a dose terapêutica) diariamente por 24 semanas em comparação com os observados na dose terapêutica de 0,5 mg.
Tamsulosina
Pacientes com disfunção hepática moderada não precisam ajustar a dose de tamsulosina. A tamsulosina não foi estudada em doentes com disfunção hepática grave.
Experiência em estudos clínicos
A eficácia clínica e a segurança do dutasterídeo e tamsulosina co-administrados, que são componentes individuais do Gotely Duo, foram examinadas em um estudo de grupo paralelo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e paralelo (a combinação com terapia com bloqueadores alfa ou CombAT, estudo)). Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas no ensaio clínico de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
- Os efeitos colaterais mais comuns relatados em pacientes que receberam dutasterida e tamsulosina co-administrados foram impotência, diminuição da libido, distúrbios da mama (incluindo aumento e sensibilidade da mama), distúrbios da ejaculação e tontura. Os distúrbios da ejaculação foram significativamente mais comuns em pacientes recebendo terapia de administração concomitante (11%) do que em pacientes recebendo dutasterida (2%) ou tamsulosina (4%) em monoterapia.
- A privação de estudos devido a efeitos colaterais ocorreu em 6% dos indivíduos que receberam dutasterida e tamsulosina ao mesmo tempo e em 4% dos indivíduos que receberam dutasterida ou tamsulosina em monoterapia. O efeito colateral mais comum em todos os pacientes com baixo tratamento que levaram a uma retirada do teste foi a disfunção erétil (1% a 1,5%).
No estudo CombAT, mais de 4.800 indivíduos do sexo masculino com HBP receberam aleatoriamente 0,5 mg de dutasterida, 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina ou terapia de administração concomitante (0,5 mg de dutasterida e 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina) uma vez ao dia em um estudo duplo-cego de 4 anos . Um total de 1.623 indivíduos recebeu monoterapia com dutasterida; 1.611 indivíduos receberam tamsulosina em monoterapia; e 1.610 indivíduos receberam terapia de co-administração. A população tinha 49 a 88 anos (idade média: 66 anos) e 88% eram brancos. A Tabela 1 resume os efeitos colaterais relatados em pelo menos 1% dos pacientes que recebem terapia co-administrativa e com uma incidência mais alta do que nos pacientes que recebem dutasterida ou tamsulosina em monoterapia.
Tabela 1.max.8% 1,6% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasterida 1,0% 0,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulosina 2,2% 0,5% 0,5% 0,2% 0,3% Impotênciac, d Co-administração 5,4% 1,1% 1,8% 0,9% 0,4% Dutasterida 4,0% 1,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulosina 2,6% 0,8% 1,0% 0,6% 1,1% Libido reduzidoc e Co-administração 4,5% 0,9% 0,8% 0,2% 0,0% Dutasterida 3,1% 0,7% 1,0% 0,2% 0,0% Tamsulosina 2,0% 0,6% 0,7% 0,2% <0,1% Doenças da mamaf Co-administração 1,1% 1,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasterida 0,9% 0,9% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosina 0,4% 0,4% 0,4% 0,2% 0,0% <Co-administração 1,0% 0 0 0 a Co-administração = AVODART® 0,5 mg uma vez ao dia mais tamsulosina 0,4 mg uma vez ao dia.
b Inclui anorgasmia, ejaculação retrógrada, volume reduzido de sêmen, orgasmo diminuído, orgasmo anormal, ejaculação retardada, falha na ejaculação, falha na ejaculação e ejaculação precoce.
c Esses efeitos colaterais sexuais estão associados ao tratamento com dutasterida (incluindo monoterapia e combinação com tamsulosina). Esses efeitos colaterais podem persistir após a interrupção do tratamento. O papel do dutasterida nessa persistência é desconhecido.
d Inclui disfunção erétil e distúrbio excitante sexual.
e Inclui diminuição da libido, distúrbio da libido, perda de libido, disfunção sexual e sexo masculino
Disfunção.
f inclui aumento dos seios, ginecomastia, inchaço dos seios, dor no peito, tensão no peito, dor na verruga no peito e inchaço no peito.
Insuficiência cardíaca
Além disso, após 4 anos de tratamento, a incidência do termo composto insuficiência cardíaca no grupo co-administrativo (12/1, 610; 0,7%) foi maior do que nos dois grupos monoterapia: Dutasterida, 2/1, 623 (0,1%) e tamsulosina, 9 / 1.611) (0,6%. A insuficiência cardíaca composta também foi examinada em um estudo separado, controlado por placebo, de quatro anos, que examinou a dutasterida em homens em risco de desenvolver câncer de próstata. A incidência de insuficiência cardíaca em pacientes que recebem renda de dutasterida, fraude 0,6% (26 / 4.105) versus 0,4% (15 / 4.126) nos indivíduos que receberam placebo. A maioria dos indivíduos com insuficiência cardíaca apresentava comorbidades nos dois estudos, que estavam associadas a um risco aumentado de insuficiência cardíaca. Portanto, o significado clínico dos desequilíbrios numéricos na insuficiência cardíaca é desconhecido. Não foi encontrada relação causal entre dutasterida isoladamente ou com tamsulosina e insuficiência cardíaca. Nenhum desequilíbrio na incidência de eventos cardiovasculares gerais foi observado em nenhum dos estudos.
Saiba mais sobre os efeitos colaterais em estudos controlados por placebo com consequências em monoterapia com dutasterida ou tamsulosina.
Dutasterida
Tratamento a longo prazo (até 4 anos)
câncer de próstata de alto grau: o estudo REDUCE foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, no qual 8.231 homens com idades entre 50 e 75 anos com um PSA sérico de 2,5 ng / mL a 10 ng / mL e uma biópsia negativa da próstata nos últimos 6 meses . Os indivíduos receberam placebo randomizado (n = 4.126) ou 0, 0,5 mg doses diárias de dutasterida (n = 4.105) por até 4 anos. A idade média da fraude 63 anos e 91% era branca. Os sujeitos foram submetidos ou planejaram biópsias da próstata em 2 e 4 anos de tratamento!!“Biopsias por causa” em horários não planejados, quando clinicamente indicado. Houve uma incidência mais alta de câncer de próstata na pontuação do Gleason de 8 a 10 em homens que receberam dutasterida (1,0%) em comparação com homens sob placebo (0,5%). Em um ensaio clínico de 7 anos controlado por placebo com outro inibidor da 5-alfa redutase (finasterida 5 mg, PRSCAR), foram observados resultados semelhantes para o escore de Gleason 8 a 10 no câncer de próstata (finasterida 1,8% versus placebo 1,1%).
O uso clínico não foi demonstrado em pacientes com câncer de próstata tratados com dutasterida.
Distúrbios reprodutivos e mamários
Nos três estudos centrais de HBP controlados por placebo com dutasterida, cada um com duração de 4 anos, não houve evidência de aumento dos efeitos colaterais sexuais (impotência, diminuição da libido e distúrbio da ejaculação) ou distúrbios da mama com maior duração do tratamento. Entre esses três estudos, houve 1 caso de câncer de mama no grupo dutasterida e 1 caso no grupo placebo. Casos de câncer de mama não foram relatados em nenhum grupo de tratamento no estudo de combate de 4 anos ou no estudo REDUCE de 4 anos.
A relação entre o uso prolongado de dutasterida e neoplasia mamária masculina é atualmente desconhecida.
Tamsulosina
De acordo com as informações de prescrição de tamsulosina, ocorreram efeitos colaterais em pelo menos 2% dos pacientes que receberam 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina em duas tentativas de tratamento de 13 semanas com monoterapia com tamsulosina e com maior incidência do que nos pacientes que receberam placebo: infecção, astenia, dor nas costas, dor no peito, sonolência, insônia, rinite.
Sinais e sintomas de ortostase
De acordo com as informações da prescrição de tamsulosina, em estudos clínicos com tamsulosina em monoterapia, foi observado um resultado positivo do teste ortostático em 16% (81/502) dos indivíduos que receberam 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina 11% (54/493) dos indivíduos que receberam placebo. Como a ortostase foi detectada com mais frequência em indivíduos tratados com tamsulosina do que em receptores de placebo, existe um risco potencial de síncope.
Pós-experiência de marketing
Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar os componentes individuais do Gotely Duo após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações foram selecionadas para inclusão devido a uma combinação de sua frequência grave de notificação ou uma potencial relação causal com a exposição ao medicamento.
Dutasterida
Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, prurido, urticária, edema localizado, reações cutâneas graves e angioedema.
Neoplasias: Câncer de mama masculino.
Distúrbios psiquiátricos : Humor depressivo.
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: Dor testicular e inchaço dos testículos.
Tamsulosina
Distúrbios do sistema imunológico: Reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, prurido, angioedema e doenças respiratórias, foram relatadas com ecos positivos em alguns casos.
Doença cardíaca : Palpitações, dispnéia, fibrilação atrial, arritmia e taquicardia.
Doenças da pele : Desclamação da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa.
Distúrbios gastrointestinais: Obstipação, vômito, boca seca.
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: Priapismo. Trato respiratório: hemorragias nasais.
Distúrbios vasculares : Hipotensão.
Distúrbios oftalmológicos: Veja visão turva, deficiência visual. Durante a cirurgia de catarata e glaucoma, uma variante da síndrome da pupila pequena, que é chamada de síndrome da íris de disquete intraoperatória (IFIS), está associada à terapia com antagonistas alfa-adrenérgicos.
Não há dados disponíveis sobre a overdose com Gotely Duo. O texto a seguir reflete as informações disponíveis para os componentes individuais.
Dutasterida
Em estudos voluntários, doses únicas de dutasterida até 40 mg (80 vezes a dose terapêutica) foram administradas durante um período de 7 dias sem preocupações significativas de segurança. Num estudo clínico, 60 indivíduos receberam doses diárias de 5 mg (10 vezes a dose terapêutica) por 6 meses sem efeitos colaterais adicionais nas doses terapêuticas de 0,5 mg.
Não há antídoto específico para a dutasterida. Portanto, se houver suspeita de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático e de suporte, levando em consideração a meia-vida longa da dutasterida.
Tamsulosina
Se uma overdose de tamsulosina levar à hipotensão, o suporte do sistema cardiovascular é de primeira importância. A restauração da pressão arterial e a normalização da freqüência cardíaca podem ser alcançadas pelo paciente na posição supina. Se essa medida for inadequada, a administração de fluidos intravenosos deve ser considerada. Se necessário, os vasopressores devem ser usados e a função renal monitorada e suportada, se necessário. Dados laboratoriais mostram que a tamsulosina está ligada a 94% a 99% de proteínas; portanto, é improvável que a diálise seja usada.
Dutasterida
Efeito em 5 alfa-di-hidrotestosterona e testosterona
O efeito máximo das doses diárias de dutasterida na redução do DHT depende da dose e é observado dentro de 1 a 2 semanas. Após 1 e 2 semanas de administração diária de 0,5 mg de dutasterida, as concentrações médias de DHT no soro aumentaram 85% ou. Em pacientes com HBP tratados com 0,5 mg de dutasterida / dia por 4 anos, a diminuição média no DHT sérico foi de 94% após 1 ano, 93% após 2 anos e 95% após 3 e 4 anos. O aumento médio da fraude com testosterona sérica foi de 19% após 1 e 2 anos, 26% após 3 anos e 22% após 4 anos, mas os níveis médio e médio permaneceram na faixa fisiológica.
Em pacientes com HBP tratados com 5 mg / dia de dutasterida ou placebo até 12 semanas antes da ressecção transuretral da próstata, as concentrações médias de DHT no tecido da próstata no grupo dutasterida foram significativamente menores que no placebo (784 ou 0,001) . As concentrações médias de testosterona no tecido da próstata foram significativamente maiores no grupo dutasterida em comparação ao placebo (2.073 ou. 93 pg / g,P<0,001).
Homens adultos com deficiência de redutase alfa tipo 2-5 herdada geneticamente também têm um nível de DHT reduzido. Esses homens com deficiência de 5-alfa redutase têm uma pequena próstata ao longo da vida e não desenvolvem HBP. Com exceção dos defeitos urogenitais associados ao nascimento, não foram observadas outras anormalidades clínicas relacionadas à deficiência de 5-alfa redutase nessas pessoas.Efeitos em outros hormônios
Em voluntários saudáveis, 52 semanas de tratamento com dutasterida 0,5 mg / dia (n = 26) não levaram a uma alteração clinicamente significativa na globulina de ligação ao hormônio sexual, estradiol, hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante, tiroxina (T4 livre). Aumentos médios ajustados estatisticamente à linha de base em comparação com o placebo foram observados para a testosterona total após 8 semanas (97). 1 ng / dL, P<0,003) e hormônio estimulante da tireóide após 52 semanas (0,4 mcIU / mL, P<0,05). As variações percentuais medianas da linha de base no grupo dutasterida foram de 17,9% para testosterona em 8 semanas e 12,4% para hormônio estimulante da tireóide após 52 semanas. Após a interrupção do dutasterida por 24 semanas, os níveis médios de testosterona e o hormônio estimulante da tireóide no grupo de indivíduos com dados disponíveis retornaram à linha de base ao visitar. Pacientes com bph que foram tratados com dutasterida em um grande estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo tiveram um aumento percentual médio no hormônio luteinizante de 12% após 6 meses e 19% após 12 e 24 meses.
Outros efeitos
O painel lipídico plasmático e a densidade mineral óssea foram avaliados após 52 semanas de dutasterida 0,5 mg uma vez ao dia em voluntários saudáveis. Não houve alteração na densidade mineral óssea, medida pela absorção de raios X de energia dupla em comparação com o placebo ou a linha de base. Além disso, o perfil lipídico plasmático (colesterol total D.H., lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicerídeos) não foi afetado pela dutasterida. Não foram observadas alterações clinicamente significativas nas reações hormonais adrenais à estimulação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) em uma subpopulação (n = 13) do estudo voluntário saudável de 1 ano.
A farmacocinética da dutasterida e tamsulosina de Gotely Duo é comparável à farmacocinética da dutasterida e tamsulosina quando administrada separadamente.
Absorção
Os parâmetros farmacocinéticos da dutasterida e tamsulosina observados após a administração de Gotely Duo em um estudo cruzado parcial de três períodos randomizado em dose única estão resumidos na Tabela 2 abaixo.
Quadro 2. Agentes aritméticos (DP) De dutasterida sérica e tamsulosina em parâmetros farmacocinéticos de dose única em condições de Fed
Componente | N | AUC (0-t) (ng h / mL) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h)a | T½ (h) |
Dutasterida | 92 | 39,6 (23,1) | 2.14 (0,77) | 3.00 (1,00-10,00) | |
Tamsulosina | 92 | 187,2 (95,7) | 11.3 (4,44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13,5 (3,92)b |
a Mediana (intervalo). b N = 91. |
Dutasterida
Após a administração de uma dose única de 0,5 mg de uma cápsula de gelatina mole, o tempo para atingir o pico da biodisponibilidade absoluta em 5 voluntários saudáveis é de aproximadamente 60% (variação: 40% a 94%).
Tamsulosina
A absorção de tamsulosina é essencialmente completa (> 90%) após administração oral de cápsulas de cloridrato de tamsulosina de 0,4 mg em condições de jejum. A tamsulosina mostra cinética linear após dosagem única e múltipla, com concentrações no estado estacionário atingindo o quinto dia de administração uma vez ao dia.
Efeito dos alimentos
Os alimentos não afetam a farmacocinética da dutasterida após a administração de Gotely Duo. No entanto, foi observada uma redução média de 30% na Camsulosina Cmax quando Gotely Duo foi administrado com alimentos, semelhante ao quando a monoterapia com tamsulosina foi administrada em condições de jejum alimentadas versus.
Distribuição
Dutasterida
Dados farmacocinéticos após doses orais únicas e repetidas mostram que a dutasterida tem um grande volume de distribuição (300 a 500 L). A dutasterida está fortemente ligada à albumina plasmática (99,0%) e à glicoproteína ácida alfa-1 (AAG, 96,6%).
Em um estudo em voluntários saudáveis (n = 26) que recebeu 0,5 mg de dutasterida / dia por 12 meses, as concentrações de dutasterida no sêmen foram em média de 3,4 ng / mL (intervalo: 0,4 a 14 ng / mL) após 12 meses e atingiu o estado estacionário semelhante ao soro após 6 meses. Em média, 11,5% das concentrações séricas de dutasterida foram divididas em sementes após 12 meses.
Tamsulosina
O volume aparente médio de distribuição de tamsulosina no estado estacionário após administração intravenosa a 10 adultos saudáveis do sexo masculino foi de 16 L, o que indica uma distribuição em fluidos extracelulares no corpo.
A tamsulosina está amplamente ligada às proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente AAG, com ligação linear em uma ampla faixa de concentração (20 a 600 ng / mL). Os resultados de 2 vias in vitro - Estudos mostram que a ligação da tamsulosina às proteínas plasmáticas humanas não é afetada pela amitriptilina, diclofenaco, gliburida, sinvastatina Plus metabolito do ácido hidroxísico da sinvastatina, varfarina, diazepam ou propranolol. Da mesma forma, a tamsulosina não teve efeito na extensão da ligação desses medicamentos.
Metabolismo
Dutasterida
A dutasterida é amplamente metabolizada em humanos. in vitro Estudos demonstraram que a dutasterida é metabolizada pelas isoenzimas do CYP3A4 e CYP3A5. Ambas as isoenzimas produziram os metabólitos 4 'hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida e 6,4' - di-hidroxidutasterida. Além disso, o metabolito 15-hidroxidutasterida foi formado pelo CYP3A4. A dutasterida não é metabolizada in vitro pelo citocromo humano P450 isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. No soro humano após a administração no estado estacionário, dutasterida inalterada, 3 metabolitos principais (4 '- hidroxidutasterida, 1,2-di-hidrodutasterida e 6-hidroxidutasterida) e 2 metabólitos menores (6,4' - di-hidroxidutasterida e 15- hidróxido) ), como. A estereoquímica absoluta dos aditivos hidroxila nas posições 6 e 15 não é conhecida. In vitro, os metabólitos 4 'hidroxidutasterida e 1,2-di-hidrodutasterídeo são muito menos potentes que o dutasterídeo contra ambas as isoformas do 5 e alfa humano; - redutase. A atividade de 6 & beta; - a hidroxidutasterida é comparável à da dutasterida.
Tamsulosina
Não há bioconversão enantiomérica de tamsulosina [isômero R (-)] para isômero S (+) em humanos. A tamsulosina é amplamente metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 no fígado e menos de 10% da dose é excretada inalterada na urina. No entanto, o perfil farmacocinético dos metabolitos em humanos não foi estabelecido. in vitro Estudos mostram que o CYP3A4 e o CYP2D6 estão envolvidos no metabolismo da tamsulosina e no menor envolvimento de outras isoenzimas do CYP. A inibição das enzimas metabolizadoras de medicamentos hepáticos pode levar ao aumento da exposição à tamsulosina. Os metabólitos da tamsulosina estão sujeitos a extensa conjugação com glucuronido ou sulfato antes da excreção renal.
Incubações com microssomas hepáticos humanos não mostraram evidências de interações metabólicas clinicamente significativas entre tamsulosina e amitriptilina, albuterol, gliburida e finasterida. No entanto, resultados de in vitro Testar as interações da tamsulosina com diclofenaco e varfarina foram limítrofes.
Eliminação
Dutasterida
A dutasterida e seus metabólitos foram principalmente excretados nas fezes. Como porcentagem da dose, houve aproximadamente 5% de dutasterida inalterada (aproximadamente 1% a aproximadamente 15%) e 40% como metabólitos relacionados à dutasterida (aproximadamente 2% a aproximadamente 90%). Apenas vestígios de dutasterida inalterada foram encontrados na urina (<1%). Portanto, a dose foi de aproximadamente 55% em média (variação: 5% a 97%). A meia-vida de eliminação terminal da dutasterida é de cerca de 5 semanas em estado estacionário. A concentração média de estado estacionário-soro-dutasterida foi de 40 ng / mL após 0,5 mg / dia durante 1 ano. Após a administração diária, as concentrações séricas de dutasterida atingem 65% da concentração no estado estacionário após 1 mês e cerca de 90% após 3 meses . Devido à meia-vida longa do dutasterida, as concentrações séricas permanecem detectáveis (superior a 0,1 ng / mL) por até 4 a 6 meses após a interrupção do tratamento.
Tamsulosina
Quando a dose radiomarcada de tamsulosina foi administrada a 4 voluntários saudáveis, 97% da radioatividade administrada foi restaurada, sendo a urina (76%) a via de excreção primária em comparação com as fezes (21%) durante 168 horas.
Após administração intravenosa ou oral de uma formulação de liberação imediata, a meia-vida de eliminação da tamsulosina no plasma é de 5 a 7 horas. Devido à farmacocinética controlada pela taxa de reabsorção com cápsulas de cloridrato de tamsulosina, a meia-vida aparente da tamsulosina é de aproximadamente 9 a 13 horas em voluntários saudáveis e 14 a 15 horas na população-alvo.
A tamsulosina está sujeita a depuração restritiva em humanos com uma depuração sistêmica relativamente baixa (2, 88 L / h).