Гадовист

Imagem de ressonância magnética (RM) do sistema nervoso central (SNC)

Гадовист é indicado para uso com ressonância magnética (RM) em pacientes adultos e pediátricos (incluindo neonatos a termo) para detectar e visualizar áreas com barreira hematoencefálica (BBB) interrompida e / ou vascularização anormal do sistema nervoso central.

ressonância magnética do peito

Гадовист é indicado para uso com ressonância magnética para avaliar a presença e extensão de doença maligna da mama.

Angiografia de ressonância magnética (MRA)

Гадовист é indicado para uso em angiografia por ressonância magnética (MRA) em pacientes adultos e pediátricos (incluindo neonatos a termo) para avaliar doenças artérias supra-aórticas ou renais conhecidas ou suspeitas.

Dose recomendada

A dose recomendada de Гадовист para pacientes adultos e pediátricos (incluindo neonatos a termo) é de 0,1 mL / kg de peso corporal (0,1 mmol / kg). Consulte a Tabela 1 para determinar o volume a ser administrado.

Tabela 1: Volume de injeção de peso corporal por peso corporal

Diretrizes de administração

• Гадовист é formulado em uma concentração mais alta (1 mmol / mL) em comparação com outros agentes de contraste à base de gadolínio, resultando em um menor volume de administração. Use a Tabela 1 para determinar o volume a ser administrado.
• Use a técnica estéril ao preparar e administrar Гадовист.

RM do sistema nervoso central

• Administre Гадовист como uma injeção intravenosa, manualmente ou por injetor de energia, a uma vazão de aproximadamente 2 mL / segundo.
• Siga a injeção de Гадовист com uma descarga salina normal para garantir a administração completa do contraste.
• A ressonância magnética pós-contraste pode começar imediatamente após a administração do contraste.

ressonância magnética do peito

• Administre Гадовист como um bolus intravenoso por injetor de energia, seguido de um rubor salino normal para garantir a administração completa do contraste.
• Inicie a aquisição da imagem após a administração do contraste e repita sequencialmente para determinar a intensidade e a lavagem do pico.

MR Angiography

A aquisição de imagens deve coincidir com o pico da concentração arterial, que varia entre os pacientes.

Adultos

• Administre Гадовист pelo injetor de energia, a uma vazão de aproximadamente 1,5 mL / segundo, seguido por uma descarga salina normal de 30 mL na mesma taxa para garantir a administração completa do contraste.

Pacientes pediátricos

• Administre Гадовист por injetor de energia ou manualmente, seguido de uma descarga salina normal para garantir a administração completa do contraste.

Tratamento de drogas

• Inspecione visualmente Гадовист quanto a partículas e descoloração antes da administração. Não use a solução se estiver descolorida, se houver material particulado ou se o recipiente parecer danificado.
• Não misture Гадовист com outros medicamentos e não administre Гадовист na mesma linha intravenosa simultaneamente com outros medicamentos, devido ao potencial de incompatibilidade química.
• As instruções do fabricante do dispositivo devem ser seguidas.

Preparação do pacote a granel da farmácia

• Pacotes a granel de farmácia não são para uso em infusões intravenosas diretas.
• Após a abertura do pacote de massa de farmácia, Гадовист permanece estável por 24 horas a 20-25 ° C (68-77 ° F).
• O pacote de massa de farmácia contém muitas doses únicas e é usado com um dispositivo de transferência apropriado para o preenchimento de seringas estéreis vazias.
• A transferência de Гадовист do Pacote de Granel de Farmácia deve ser realizada em uma área de trabalho asséptica, como um capuz de fluxo laminar, usando técnica asséptica.
• Depois que o pacote de massa de farmácia for perfurado, ele não deve ser removido da área de trabalho asséptica durante todo o período de 24 horas de uso.
• Os tubos e seringas IV usados para administrar Гадовист devem ser descartados na conclusão do exame radiológico.

O conteúdo do pacote a granel da farmácia após a punção inicial deve ser usado dentro de 24 horas. Descarte qualquer parte não utilizada de acordo com os regulamentos que tratam do descarte de tais materiais.

Fabricado para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.Whippany, NJ 07981. Fabricado na Alemanha

Гадовист está contra-indicado em pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade a Гадовист.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Fibrose sistêmica nefrogênica

Os agentes de contraste à base de gadolínio (GBCAs) aumentam o risco de fibrose sistêmica nefrogênica (NSF) entre pacientes com eliminação prejudicada dos medicamentos. Evite o uso de GBCAs entre esses pacientes, a menos que as informações diagnósticas sejam essenciais e não estejam disponíveis com ressonância magnética sem contraste ou outras modalidades. O risco de NSF associado ao GBCA parece mais alto para pacientes com doença renal crônica e grave (TFG <30 mL / min / 1,73m²), bem como pacientes com lesão renal aguda. O risco parece menor para pacientes com doença renal crônica e moderada (TFG 30 a 59 mL / min / 1,73m²) e pouco, se houver, para pacientes com doença renal leve e crônica (TFG 60 a 89 mL / min / 1,73m²). A NSF pode resultar em fibrose fatal ou debilitante que afeta a pele, os músculos e os órgãos internos. Relate qualquer diagnóstico de NSF após a administração de Гадовист à Bayer Healthcare (1-888-842-2937) ou FDA (1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch).

Examine pacientes quanto a lesão renal aguda e outras condições que podem reduzir a função renal. As características da lesão renal aguda consistem em diminuição rápida (horas a dias) e geralmente reversível da função renal, geralmente no cenário de cirurgia, infecção grave, lesão ou toxicidade renal induzida por drogas. Os níveis séricos de creatinina e a TFG estimada podem não avaliar com segurança a função renal no cenário de lesão renal aguda. Para pacientes em risco de função renal cronicamente reduzida (por exemplo, idade> 60 anos, diabetes mellitus ou hipertensão crônica), estime a TFG através de testes laboratoriais.

Entre os fatores que podem aumentar o risco de NSF estão doses repetidas ou superiores às recomendadas de um GBCA e grau de insuficiência renal no momento da exposição. Registre o GBCA específico e a dose administrada a um paciente. Para pacientes com maior risco de NSF, não exceda a dose recomendada de Гадовист e permita um período de tempo suficiente para a eliminação do medicamento antes da readministração. Para pacientes que recebem hemodiálise, considere o início imediato da hemodiálise após a administração de um GBCA, a fim de melhorar a eliminação do agente de contraste. A utilidade da hemodiálise na prevenção da NSF é desconhecida.

Reações de hipersensibilidade

Reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade com manifestações cardiovasculares, respiratórias ou cutâneas, variando de leve a grave, incluindo a morte, ocorreram incomumente após a administração de Гадовист.

• Antes da administração, avalie todos os pacientes quanto a qualquer histórico de reação aos meios de contraste, asma brônquica e / ou distúrbios alérgicos. Esses pacientes podem ter um risco aumentado de reação de hipersensibilidade a Гадовист.
• Administre Гадовист apenas em situações em que pessoal e terapias treinados estejam prontamente disponíveis para o tratamento de reações de hipersensibilidade, incluindo pessoal treinado em ressuscitação.

A maioria das reações de hipersensibilidade a Гадовист ocorreu dentro de meia hora após a administração. Reações tardias podem ocorrer até vários dias após a administração. Observe os pacientes quanto a sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade durante e após a administração de Гадовист.

Lesão aguda no rim

Em pacientes com insuficiência renal crônica, foi observada lesão renal aguda que às vezes requer diálise com o uso de alguns GBCAs. Não exceda a dose recomendada; o risco de lesão renal aguda pode aumentar com doses mais altas do que as recomendadas.

Reações no local de extração e injeção

Certifique-se de cateter e patência venosa antes da injeção de Гадовист. A extravasação nos tecidos durante a administração de Гадовист pode resultar em irritação moderada.

Estimativa da extensão de doença maligna na ressonância magnética da mama

A ressonância magnética da mama superestimou a extensão histologicamente confirmada de malignidade na mama doente em até 50% dos pacientes.

Baixa sensibilidade para estenose arterial significativa

O desempenho do MRA Гадовист na detecção de segmentos arteriais com estenose significativa (> 50% renal,> 70% supra-áórtica) não demonstrou exceder 55%. Portanto, um estudo negativo de ARM por si só não deve ser usado para descartar estenose significativa.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade do gadobutrol.

Gadobutrol não era mutagênico in vitro testes de mutação reversa em bactérias, no teste HGPRT (hipoxantina-guanina fosforibosil transferase) usando células V79 de hamster chinês cultivadas ou em testes de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano e foi negativo em um in vivo teste de micronúcleo em camundongos após injeção intravenosa de 0,5 mmol / kg.

O gadobutrol não teve efeito na fertilidade e no desempenho reprodutivo geral de ratos machos e fêmeas quando administrado em doses 12,2 vezes a dose equivalente humana (com base na área da superfície corporal).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Não há dados disponíveis de Гадовист em mulheres grávidas para informar o risco associado a medicamentos. Os agentes de contraste baseados em gadolínio (GBCAs) são relatados para atravessar a placenta. Dados humanos limitados sobre a exposição a GBCAs durante a gravidez não mostram efeitos adversos em neonatos expostos. Estudos reprodutivos em animais foram realizados. Embora não tenha sido observada teratogenicidade, foi observada embrioletalidade em macacos, coelhos e ratos que receberam gadobutrol intravenoso durante a organogênese em doses 8 vezes e acima da dose humana recomendada. Retardo do desenvolvimento embrionário foi observado em coelhos e ratos recebendo gadobutrol intravenoso durante a organogênese nas doses 8 e 12 vezes, respectivamente, a dose humana recomendada. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e é de 15 a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

A embrioletalidade foi observada quando o gadobutrol foi administrado por via intravenosa a macacos durante a organogênese em doses 8 vezes a dose única humana recomendada (com base na área da superfície corporal); o gadobutrol não era tóxico ou teratogênico materno nesta dose. A embrioletalidade e o retardo do desenvolvimento embrionário também ocorreram em ratos grávidas que receberam doses tóxicas maternas de gadobutrol ( ≥ 7,5 mmol / kg de peso corporal; equivalente a 12 vezes a dose humana com base na área da superfície corporal) e em coelhos prenhes ( ≥ 2,5 mmol / kg de peso corporal; equivalente a 8 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal). Nos coelhos, esse achado ocorreu sem evidência de toxicidade materna pronunciada e com transferência placentária mínima (0,01% da dose administrada detectada nos fetos).

Como os animais prenhes receberam doses diárias repetidas de Гадовист, sua exposição geral foi significativamente maior do que a alcançada com a dose única padrão administrada ao homem.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de gadobutrol no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. No entanto, dados publicados sobre lactação em outros GBCAs indicam que 0,01 a 0,04% da dose materna de gadolínio está presente no leite materno e há absorção gastrointestinal limitada de GBCA no bebê amamentado. Nos estudos de lactação de ratos, o gadobutrol esteve presente no leite em quantidades inferiores a 0,1% da dose administrada por via intravenosa e a absorção gastrointestinal é baixa (aproximadamente 5% da dose administrada por via oral foi excretada na urina). Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para Гадовист e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de Гадовист ou da condição materna subjacente.

Considerações clínicas

Uma mulher que amamenta pode considerar interromper a amamentação e bombear e descartar o leite materno até 18 horas após a administração de Гадовист, a fim de minimizar a exposição a um bebê amamentado.

Dados

Em ratos lactantes que receberam 0,5 mmol / kg de [153Gd] -gadobutrol intravenoso, 0,01% da radioatividade total administrada foi transferida para o filhote através do leite materno dentro de 3 horas após a administração.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Гадовист foram estabelecidas em pacientes pediátricos nascidos com 37 semanas de gestação ou mais tarde com base em dados de imagem e farmacocinética em 138 pacientes com idades entre 2 e 17 anos e 44 pacientes com idades entre 0 e menos de 2 anos e extrapolação de dados de adultos. A frequência, tipo e gravidade das reações adversas em pacientes pediátricos foram semelhantes às reações adversas em adultos. Nenhum ajuste de dose de acordo com a idade é necessário em pacientes pediátricos. A segurança e eficácia de Гадовист não foram estabelecidas em bebês prematuros.

Risco NSF

Nenhum caso de NSF associado a Гадовист ou qualquer outro GBCA foi identificado em pacientes pediátricos com 6 anos ou menos. Estudos farmacocinéticos sugerem que a depuração de Гадовист é semelhante em pacientes pediátricos e adultos, incluindo pacientes pediátricos com idade menor que 2 anos. Nenhum fator de risco aumentado para NSF foi identificado em estudos com animais juvenis de gadobutrol. A TFG normal estimada (eGFR) é de cerca de 30 mL / min / 1,73m² no nascimento e aumenta para níveis maduros em torno de 1 ano de idade, refletindo o crescimento na função glomerular e na área relativa da superfície corporal. Estudos clínicos em pacientes pediátricos com menos de 1 ano de idade foram realizados em pacientes com o seguinte eGFR mínimo: 31 mL / min / 1,73m² (2 a 7 dias de idade) 38 mL / min / 1,73m² (8 a 28 dias) 62 mL / min / 1,73m² (1 a 6 meses de idade) e 83 mL / min / 1,73m² (6 a 12 meses de idade).

Dados de animais juvenis

Estudos de toxicidade de dose única e repetida em ratos neonatais e juvenis não revelaram achados sugestivos de um risco específico para uso em pacientes pediátricos, incluindo neonatos a termo e bebês.

Uso geriátrico

Em estudos clínicos de Гадовист, 1.377 pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 104 pacientes tinham 80 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens. Em geral, o uso de Гадовист em pacientes idosos deve ser cauteloso, refletindo a maior frequência de função renal comprometida e doença concomitante ou outra terapia medicamentosa. Nenhum ajuste de dose de acordo com a idade é necessário nesta população.

Compromisso renal

Antes da administração de Гадовист, examine todos os pacientes quanto à disfunção renal, obtendo uma história e / ou testes laboratoriais. Nenhum ajuste posológico é recomendado para pacientes com insuficiência renal.

Гадовист pode ser removido do corpo por hemodiálise.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :

• Fibrose sistêmica nefrogênica (NSF).
• Reações de hipersensibilidade.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

As reações adversas descritas nesta seção refletem a exposição a Гадовист em 6.809 indivíduos (incluindo 184 pacientes pediátricos, com idades de 0 a 17 anos), com a maioria recebendo a dose recomendada. Aproximadamente 51% dos indivíduos eram do sexo masculino e a distribuição étnica era de 61% caucasianos, 29% asiáticos, 5% hispânicos, 2% negros e 3% de pacientes de outros grupos étnicos. A idade média foi de 55 anos (variando de 1 semana a 93 anos).

No geral, aproximadamente 4% dos indivíduos relataram uma ou mais reações adversas durante um período de acompanhamento que variou de 24 horas a 7 dias após a administração de Гадовист.

As reações adversas associadas ao uso de Гадовист eram geralmente de gravidade leve a moderada e de natureza transitória.

A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em ≥ 0,1% dos indivíduos que receberam Гадовист.

Tabela 2: Reações adversas

As reações adversas que ocorreram com uma frequência <0,1% em indivíduos que receberam Гадовист incluem: perda de consciência, convulsão, parosmia, taquicardia, palpitações, boca seca, mal-estar e sensação de frio.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas durante o uso pós-comercialização de Гадовист. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Parada cardíaca
• Fibrose sistêmica nefrogênica (NSF)
• Reações de hipersensibilidade (choque anafilático, colapso circulatório, parada respiratória, edema pulmonar, broncoespasmo, cianose, inchaço orofaríngeo, edema laríngeo, aumento da pressão arterial, dor no peito, angioedema, conjuntivite, hiperidrose, tosse, espirros, sensação de queimação e palidez)

A dose máxima de Гадовист testada em voluntários saudáveis, 1,5 mL / kg de peso corporal (1,5 mmol / kg; 15 vezes a dose recomendada), foi tolerada de maneira semelhante a doses mais baixas. Гадовист pode ser removido por hemodiálise.

Гадовист leva a um encurtamento distinto dos tempos de relaxamento, mesmo em baixas concentrações. A pH 7, 37 ° C e 1,5 T, a relaxividade (r1) - determinada a partir da influência nos tempos de relaxamento (T1) dos prótons no plasma - é de 5,2 L / (mmol • s) e a relaxividade (r2) - determinada a partir da influência nos tempos de relaxamento (T2) - é de 6,1 L / (mmol • s). Essas relaxividades exibem apenas uma ligeira dependência da força do campo magnético. O efeito de redução T dos agentes de contraste paramagnéticos depende da concentração e da relaxividade (consulte a Tabela 3). Isso pode melhorar a visualização do tecido.

Tabela 3: Relaxividade (r1) de Gadolinium Chelates a 1,5 T

Comparada a agentes de contraste à base de gadolínio molar de 0,5, a maior concentração de Гадовист resulta em metade do volume de administração e em uma injeção de bolus de contraste mais compacta. No local da imagem, a altura e largura relativas da curva de intensidade de tempo para Гадовист variam em função do local da imagem e de vários fatores específicos do paciente, injeção e dispositivo.

O Гадовист é um composto extremamente hidrofílico e altamente solúvel em água, com um coeficiente de partição entre n-butanol e tampão a pH 7,6 de cerca de 0,006.

Distribuição

Após administração intravenosa, o gadobutrol é rapidamente distribuído no espaço extracelular. Após uma dose de gadobutrol de 0,1 mmol / kg de peso corporal, um nível médio de 0,59 mmol de gadobutrol / L foi medido no plasma 2 minutos após a injeção e 0,3 mmol de gadobutrol / L 60 minutos após a injeção. O gadobutrol não exibe nenhuma ligação proteica específica. Em ratos, o gadobutrol não penetra na barreira hematoencefálica intacta.

Metabolismo

Gadobutrol não é metabolizado.

Eliminação

Os valores para a AUC, a depuração plasmática normalizada do peso corporal e a meia-vida são apresentados na Tabela 4 abaixo.

O gadobutrol é excretado de forma inalterada pelos rins. Em indivíduos saudáveis, a depuração renal do gadobutrol é de 1,1 a 1,7 mL / (min • kg) e, portanto, comparável à depuração renal da inulina, confirmando que o gadobutrol é eliminado pela filtração glomerular.

Duas horas após a administração intravenosa, mais de 50% e dentro de 12 horas mais de 90% da dose administrada é eliminada pela urina. A eliminação extra-renal é insignificante.